レシチン : コレステロール・アシルトランスフェラーゼについて

在 外 研究報告

レ シ チ ン:コ

レ ス テ ロ ー ル

・

ア シ ル

ト ラ ン ス フ ェ ラ ー ゼ に つ い て

光 永 俊 郎

わ が 国 の 死 亡原 因 は,第 一 位 が 脳 卒 中,次 に ガ ン, 心 臓 病 の順 で,欧 米 先 進 諸 国 で は,心 臓 病 が最 も多 い の に 比 べ て,極 め て 特 徴 的 で あ った 。 しか し,最 近 わ が 国 で も心 臓 病 に よ る死 亡 率 が 増 加 して き た 。 と くに, 心 臓 病 の う ち,冠 状 動 脈 に コ レス テ ロー ル が 沈 着 して "粥 状 硬 化"を お こ し ,血 液 の 通 りが 悪 く な っ て 詰 ま り,心 臓 が 動 か な くな る心 筋 梗 塞症 が 著 し く増 加 して き た 。 こ の心 筋 梗 塞 症 の 主 要 な 危 険 因 子 の 一 つ は,高 脂 血 症 で あ る と い わ れ て い る 。 血 液 中 に は ト リグ リセ リ ド,コ レス テ ロ ー ル.燐 脂 質.脂 肪 酸 な ど の脂 質 が タ ンパ ク質 と結 合 体 を つ く り存 在 して い る 。 こ れ を 一 般 に リポ タ ンパ ク質 と呼 ん で い る。高 脂 血 症 と い う症 状 は,こ の 血 漿 中 に リポ タ ンパ ク質 の 型 で 存 在 す る脂 質 の 含 有 量 が 正 常 域(成 入 の 場 合.血 漿 中 に は,50∼ ユ40mg/100mlの ト リグ リセ リ ドと15Q∼230mg/100m1 の コ レス テ ロ ー ルが 含 ま れ て い る。)を 超 え て 増 加 す る状 態 の こ とで あ る 。 この 原 因 は,従 来 わ れ わ れ 日本 人 の食 事 習 慣 が 米 食 を 中 心 と した塩 分 の 過 剰 摂 取,低 タ ンパ ク食 で あ っ た の に 比 し,最 近 で は,欧 米 な み の 高 カ ロ リー食 お よび 高 コ レス テ ロー ル 食 に 移 行 しつ つ あ る た め と考 え られ る。 こ の心 筋 梗 塞 症 の発 生 率 の 極 め て高 い 欧 米 諸 国 で は 永 年 この 原 因 を 究 明 す るべ く,多 くの 学 者 の 手 に よ り 探 究 さ れ て き た 。 と くに,こ こ数 年 この 分 野 の 研 究 は, ア メ リカを 中心 に した 数 研 究 グ ル ー プ に よ る活 発 な研 究 活 動 の 結 果,著 しい 進 歩 が 示 され て い る 。 筆 者 も昨 年 一 年 間,イ リノ イ 大 学 の バ ンサ イ ド研 究 所 で こ れ ら の 研 究 グル ー プ の 一 つ に 加 わ り,リ ポ タ ンパ ク質 の 代 謝 に 関連 す る酵 素,レ シチ ン:コ レス テ ロ ー ル ・ア シ ル トラ ンス フ ェ ラ ーゼ』(以 下LCATと す る 。 E C 2. 3.1.43)の 研 究 に 従 事 して き た 。 そ こ で 留 学 報 告 を か ね て,リ ポ タ ンパ ク 質 とLCATに つ いて 簡 単 に 解 説 を す る 。 た だ,現 在 研 究 結 果 に つ いて は 投 稿 準 備 中 な の で,オ リ ジ ナ ル ・デ ー タ ー は 示 さ ず 要 約 に と ど め る 。 1.血 漿 リポ タ ン パ ク 質* 食品学 研究室 わ れ わ れ に と って 脂 質(ト リグ リセ リ ド,コ レス テ ロ ール,燐 脂 質)は エ ネ ル ギ ー 源 と して,膜 成 分 の 構 成 員 と して,ま た生 理 活 性 物 質 と して,極 め て重 要 な 働 き を す る物 質 で あ る。 これ らの 脂 質 は食 餌 と して摂 取 さ れ た もの が腸 内 にお い て 膵 臓 リパ ーゼ.コ レス テ ロー ル,エ ス テ ラー ゼ な ど の 作 用 で 加 水 分 解 さ れ,吸 収 さ れ る。 次 に 小腸 粘 膜 中 で 再 び エ ス テ ル化 反 応 を う け て,ト リグ リセ リ ドな ど の 脂 質 に 再 構 成 さ れ て 血 液 中 に 出 る。 ま た脂 肪 組 織 に貯 え られ た り.肝 臓 な ど の 組 織 中 で 合 成 さ れ た 脂 質 も,体 の 必 要 に応 じて 動 員 さ れ て,各 種 の 組 織 細 胞 に 運 ば れ る。 こ の よ うに 水 に溶 け な い 脂 質 が 一 つ の組 織 か ら他 の 組 織 に運 ば れ る際 に は リポ タ ンパ ク質 の 型 で 血 液 中 を流 れ る。 こ れ らの 血 漿 中 の リポ タ ンパ ク質 は,中 心 部 は 疎 水 性 の ト リグ リセ リ ド及 び コ レス テ ロ ー ル エ ス テル よ り な り,そ の 周 囲 を タ ンパ ク質(ア ポ タ ンパ ク質),燐 脂 質(主 と して レ シチ ン)及 び コ レス テ ロ ー ル と い っ た 親 水 性 基 を もつ 化 合 物 が と りか こ み,こ れ らの 化 合 物 が お互 い に 疎 水 性 結 合 。 水 素 結 合,イ オ ン性 結 合 な ど 0 で 弱 く結 合 し た 集 合 体 の 型 を し た 直 径50∼10,㎜Aの 水 溶 性 の 球 状 粒 子 を 形 成 して い る 。 (図 ユ参 照) 現 在 リポ タ ン/¥°ク 質 は,超 遠 心 分 離 法 で 分 画 さ れ, 比 重 の 小 さ い リ ポ タ ンパ ク 質 群(d=0.93∼1.09)と 比 重 の 大 き い リ ポ タ ンパ ク 質 群(d=1.09∼1.25)に 大 別 さ れ て い る 。 さ ら に 表 一13)で 示 す ご と く 比 重 の 小 さ い も の か ら 大 き い も の の 順 に カ イ ロ マ イ ク ロ ン. 超 低 比 重 リ ポ タ ンパ ク 質(VLDL),低 比 重 リポ タ ン パ ク 質(LDL),高 比 重 リ ポ タ ンパ ク 質(HDL2) _,高 比 重 リ ポ タ ンパ ク 質(HDL3)及 び 超 高 比 重 リ ポ タ ン *以 下_{,リ ポ タ ン パ ク質 と す る 。}

- 34-アホB

VLDL

の モ デ ル アボタンノずク1t

HDL3

の モ デ ル 図1 リポタ γパク質のモデル1，2) 食物学会誌・第35号 コレステロール エ ス テ ル ア ボC

表1 血奨リポタγパタ質の分類と組成3)

---~分類

カ イ ロ ~下下一一 マイクロγ 一一一一一-色、ー一一一与一ー一ーー一一明

VLDL

LDL

H

D

L

z

HDL3

VHDL

直 径 (A) 700 _........10

_，

₀₀₀ 0.93 比 重 (gjml) 性 性 男 女 量 量 ﹀ 有 凶 子 合 削 ' 臼 づ

6

4 J m 分 平 ( 3x 1011 --12X 106 12土2 13土3 組 成 タシパク質(%) 2 98 質(%) 脂 質 組 成 コレステロールエステル 3 1 コ レ ス テ ロ ー ノ レ ト リ グ リ セ リ ド nR U Q U 噌_i o o 燐 旨日 質 遊 離 脂 肪 酸 300--700 0.97 (0.94 --1. 01) 12x 106 --5x 106 129土59 122土63 8 92 Qd 良 U P 3 A U 噌 i F H U

っ

“

つ “ 200--3

∞

1.03 (1. 01 --1. 05) 3x106 -lX106 439土99 389土79 21 79 ヴ ' A υ A

官

。

。

守

i 4 1 1 2 70--100 1.094 (1.063 -1.125) 3. 6x 105 45 55 3 9 3 5 0 n ノ ﹄ 円 h u 40--70 1.145 (1.125 -1. 21) 1. 75x 105 55 45 39 6 4 1 0 F O 1.25 1. 51X 105 表 2 血奨リボタンパク質中のアポタγパク質の含有量4)(%) ---~- リポタγパク質 カ イ ロ

VLDL

アボタンパク質---____マイクロン

LDL

HDL

2

H

D

L

3

VHDL

A-I A-II A-lli(D) B C-I C-lI 2-3 1.

0

-

1.

5

1 20-22 11-12 15-16

C

-

.DIl C-lliz 20-22 21-22 E 6-8 2-3 0.2-0.4 0.1-0.3 55-60 8-10 9-11 11-12 10-11 8-12 パク質

(

V

H

D

L

)

に分けられている。 これらの各リポタンパク質の脂質組成とともに構成 タンパク質であるアポタンパク質の種類.含有量も詳 細に調べられている4)0(表-2参照)これらのアボタ

ンパク質のうちA-I. A-II. C-I， C-II，及び

C-直の5種の一次構造は決められている5)。これらの アボタンパ質は脂質との結合性をもつが，そのアミノ 0 0 0-1 95 0.2-0.4 0 0.1-0.2 0.2-0.3 0 87-91 4-7 0 2-3 1.

0

-

1.

6

0.3 1.

2

-

1.

5

1.2-1.7

。

68-77 15-25 1. 5-2.1 0 1.2-1.6 0.3-0.8 1.4-2.

0

1. 4-2.0 3-5 95 0.2 0 0 0 0 0-0.5

0

-0

.

5

0 酸配列は膜タンパク質に特徴的に見られる疎水性アミ ノ酸のクラスター的配列を持たない。また

A

-

I

I

ζ

特 徴的に見られるように，これらのタンパク質は燐脂質 との互作用を通じて

α

ーヘリックス型の円二色性を強 める。それで燐脂質の膜とイオン性及び疎水性の二種 類の相互作用をして.両親媒性ヘリックスを形成する と予想されている

ω

。 乙れに対してカイロマイクロン，

- 36- 食物学会誌・第35

号

表

S

アポタYパク質の性質 ---パ¥ク三 質---三¥下 ー 分 子 量 アポタγ アミノ数酸

、残基

A-I

28，3∞ 243

A-

l[ 17，000 154

A-][(D)

22，100 B ?

C-I

6，331 57

C-

l[ 8，837 78

C-][

8，764 79 E 33，000

VLDL

，

LDL

などの低比重のリボタンパク質の主要ア ボタンパク質である

B

は水に不溶性のタンパク質で. 分子量数万のポリペプチドを単量体として会合した巨 大分子とも，分子量25-36万の巨大ペプチドが2本で 二量体をつくっているともいわれているが，その性質 については，まだ解明されていない。

2

.

リポタンパク質の代謝

これらのリボタンパク質の代謝に関する研究はこの 数年著しい進歩が認められている。これはリボタンパ ク質研究の分野への新しい技術や方法の導入とともに 先天性脂質代謝異常の臨床例の発見によるところも大 きい。これらの代表的な疾患にはリボタンパク・リパ ーゼ欠損症や

LDL

の受容体の欠損している家族性高 コレステロール血症.また

LCAT

の欠損していか家 族 性

LCAT

欠損症などが挙げられる。 小腸で合成されたばかりのトリグリセリドを多量に 含んでいるカイロマイクロンは直径7∞-10，0∞Aの 巨大粒子である。このリポタンパク質の主成分のトリ グリセりドは血液中でリパーゼによって加水分解され て，脂肪酸とグリセリンになる。生じた脂肪酸はアル ブミンと結合して，グリセリンはそのまま.それぞれ カイロマイクロンから離れて血液中に出る。しだいに トリグりセリドが少なくなったカイロマイクロンはコ レステロール，燐脂質などの脂質やアポB以外のアポ タγパク質を放出し.粒子径が小さくなる。そして一 部は

LDL

や

HDL

を 生 じ . 一 部 は 肝 臓 で 異 化 さ れ る3，8)

。

また肝臓から血液中に出された

VLDL

もリバーゼ 糖 作 用 生合成部位

+

LCAT

活 性 小腸，肝臓 土 小腸，肝臓 ? ? 5 % トリグリセリド移送 小腸，肝臓

。

_{{~リCパAーT活ゼ性活性?}

_?

肝臓

。

リパーゼ活性 肝臓 十 リパーゼ阻害 肝臓 ? 肝 臓 小 腸 の作用によりトリグリセリドを失い.粒子径が小さく なる。そして中間物質(I

DL)

を 経 て

LDL

に転換さ れる。その際にコレステローノレ，燐脂質およびアポC は

HDL

!c移行すると考えられている。 生じた

LDL

はアポ

B.

コレステロールエステル， 燐 脂 質 を 主 成 分 と す る リ ボ タ ン バ ク 質 で あ る 。 直 径 300-1，∞OAの

VLDL

一分子から直径200Aの

LDL

一 分子が生じる。この転換で全体の大きさに変化がある にもかかわらず.アポBの絶対量に変化がないことが 知られている。

LDL

は

r

[

n

楽中で最も量の多いリボタン /{:ク質でコレステロールエステルを主成分とするとこ ろから，心筋梗塞症の発生原因と目されてきた。しかし 今のところ，まだはっきりとした

LDL

の役割は示さ れていない。次にこの

LDL

は肝臓の非実質細胞の膜 にある

LDL

受容体によって捕獲されて.肝臓で異化 される。また周辺組織細胞には

LDL

受容体を細胞膜 にもつものが多く.このような受容体にとられた

LDL

は細胞内にとりこまれて異化をうけると同時に，細胞 が必要とするコレステロールエステルを供給する。コ レステローノレエステルは加水分解されて，コレステロ ールを遊離し，このコレステロールは細胞膜の構成成 分やその他細胞の必要とする物質に作りかえられる9)。

HDL

はカイロマイクロンや

VLDL

の 代 謝 過 程 で 生成するとともに肝臓や小腸ーで、合成されて，血液中に 出てくる。生成初期の

HDL

は球状粒子でなく.円盤 状の構造をしている。それが

LCAT

により表面にあ ったコレステロールがコレステロールエステルにな ると.

HDL

の中心部に移行し.

HDL

は球状になる。 ;最近行なわれた疫学調査において心臓疾患の催患半と

VLDL Ifl附

H

本

リ

ノ

プ

J

Bア リ バ ー ゼ 斗

1) ハ-{!.~

肝 実 質 細 胞

ι

丘二

Z E

_{-ーーー圃圃圃，} 円盤状 HDL HDL D C !LCAT反 応 ￨

九

c

〆 グ タ

L

0

2

D

l

l

L

-

l

C .コレステロール

日

!

i

L

J

e

勺 イ ア

r

世

i

CE :コレステロール エステル TG トリグリセリド PL :燐脂1'[

FA

脂肪酸 L1.ライソレシチン VLD1. カイロマイクuン 図 2 リポタ γパク質の代謝

- 38ー 血楽中の

HDL

濃度との聞には高い負の相関関係があ ることが報告10)されて以来，

HDL

に対する関心は著 しく高まっている。心筋梗塞症の予防に

HDL

がどの ように関与するか.まだ明らかではないが，

VLDL

，

LDL

などのリボタンパク質による血管壁へのコレス テロールの沈着が

HDLIC

より取り除かれるのではな いかと考えられている。 乙れらのリポタンパク質の代謝について要約すると 図一2のごとくになる。しかしこの図も推測の領域にあ る個所もあり，現在もなおこれらの代謝経過には不明 な点が多々ある。

3

.

LCAT

最近注目されているリポタンパク質

HDL

を超遠心 分画により血梁中より取り出すと.この両分に

LCAT

の存在が認められる。乙の

LCAT

は肝臓で合成され. 血液中に分泌される。そして次の反応を触媒すること がわかっている。

LCAT

コレステロール+レシチン一一一一一一→ コレステロ-)レエステノレ十リゾレシチン すなわちレシチンの2位の脂肪酸をコレステロールの 3βー水酸基に直接トランスエステjレ化し， コレステロ ールヱステルとリゾレシチンを生成する10)。この酵素 反応で生成したコレステロールエステルの生理的役割 の一つは血梁リポタンパク質の構造を保つ上に必要で あり11)，また別の機能としてコレステローノレを末梢細 胞より肝臓へ運ぶ坦送形である。 コレステロールを中心にリポタンパク質の代謝にお いて

LCAT

の生理的重要性から，多くの研究者によ り乙の酵素の分離.精製が試みられていた。最近数研 究ク勺レーフ。がその精製に成功した1 3 4 % これらの結 果，乙の酵素は表

-4

に示すごときアミノ酸組成の分 子量65，∞0"-'69，∞0の糖タンパク質であることが明ら かにされた。炭水化物部分は重量の24%を占め，酵素 1モJレあたり， 31モJレのマンノース， 30モルのガラク 卜ース， 17モルのグルコサミン， 13モルのシアノレ酸が 含まれている18)。 しかし

LCAT

は粗製の状態では安 定であるが.精製されて均一な状態になると極めて不 安定で，数時間で完全に酵素としての性質を失う。こ の点が

LCAT

の研究の大きな障害であり，酵素とし ての性質，作用機構がほとんど明らかにされていない 原因であった。ところが筆者の都わった研究グルーフ。 が精製

LCAT

の安定性が溶媒のイオン強度に影響さ れることを発見した19)。すなわち精製された

LCAT

食物学会誌・第35号 表4

LCAT

のアミノ酸組成 Molesj10Sg protein ア ミ ノ 酸 一 一 一 一 一

文献

14

文献

15

文献

16

文献

17 リ ジ シ 28 31 26 31 ヒ ス チ ジ シ 27 26 22 26 ア ノ レ ギ ニ γ

4

0

38 34 41 ア ス パ ラ ギ ン 酸 80 74 75 82 ス レ オ ニ γ 48 44 46 55 セ リ γ ₄₉ 50 48 56 グ ル タ ミ γ 酸 83 92 80 93 ブ ロ リ γ お4 76 64 78 グ リ ン、 てノ 74 88 77 85 ア ブ ーー γ 48 51 49 60 半 ー シ ス チ γ 8

N.D.

6 8 / 、守 リ ノユ 61 46 51 61 メ チ オ ニ γ 18 16 15 16 イ ソ ロ イ シ ン 37 28 32 39 ロ イ ン、 ノて 106 92 89 102 チ ロ シ γ ₄₀ 38 32 29 フェニルアラニγ 39 37 35 32 トリプトファ γ 22

N.D.

N.D.

15 は3TCで0.01のイオン強度の燐酸緩衝液中で 6時間 以上放置しでも，酵素活性には何ら変化が認められな い。けれども

LCAT

の安定性は緩衝液濃度の増加と ともに，しだいに減少する。 0.1のイオン強度の燐酸 緩衝液中では酵素活性の約90%は30分後に失なわれる。 しかしアポ

A-I

を加えると，その失活は防がれる。 酵素活性を測定する際の基質であるレシチンーコレス テロールベジクノレや血奨アルブミンもまた

LCAT

を 安定化することがわかった。 そこで筆者は

LCAT

の作用機構を明らかにするた めに

LCAT

と基質のリボタンパク質との相互作用に ついて検討した。得られた結果を要約すると次のごと くである。

LCAT

は

HDL(HDL

t画分 ，

HDL3

画分)を基質と してコレステロールエステlレを生成する。イオン強度 0.16の燐酸緩衝液中で

LCAT

は

HDL

，

HDL2' HDL3

それぞれと結合するけれども

LDL

および

VLDL

と は親和性を示さない。しかし溶媒のイオン強度を増す

とLDLおよびVLDLとも結合する。この親和性の 増加はイオン強度を増すことにより， LCATの表面に 結合部位が多く露出してくることと. リボタンパク質 のタンバク質部分の負の荷電と LCATの負の荷電と の反発が除去されることによると考えられる。 モデノレ系としてマルチパイレイヤーのレシチンーコ レステロールもまた溶媒のイオン強度を増していくと LCATに対する親和性が認められた。 HDL2および HDL3に対する LCATの親和性も溶媒のイオン強度 に依存した。 0.16以下のイオン強度では各HDL岡分 に対してしだいに LCATの親和性は減少した。完全 な解離がイオン強度0.025でHDL2'HDL3に対して 認められた。 次にLCATとHDLとの相互作用においてjアポタ ンパク質 (A-I，A-TI， C-I， C-IT， C-N)の 役割を明らかにするために HDLとくにHDL3画分中 のアボタンパク質の含有量をかえて検討した。 HDL3 をゲソレ漉過，限外靖、過，超遠心分両法で処理すると. HDL3よりアポタンパク質の脱離が認められる。とく にアポA-Iの減少が著しい。このアポタンパク質含 有量の少なくなった HDL3は未処理の HDL3に比較 してLCATに対する親和性が強められた。逆にHDL3 中のアポタンパク質含有量を多くしていくと， HDL3 はLCATに対する親和性を示さなくなる。そしてこ の親和性低下の効果はアポ A-IとA-ITを比較する と，アポ A-ITが著しく大きい。 さらにレシチンーコレステロールベジクルのモデル 系で，この基質に結合しているアポタンパク質・量を かえて， LCATの基質に対する親和'i'

t

とアポタンパ ク質の酵素反応に対する効果を調べた結果， HDL3を ) 13いた実験と同じ傾向が認められた。そしてアポ

A-IはLCATの賦活剤として， A-ITは阻害剤として作 用した。とくにA-TIの阻害作用機構は一般の酵素の 阻害機構とことなり，基質と LCATの結合にA-ITが 関与して，基質より LCATをdisplacementすること が明らかになった。このベジクノレでのアポ A-ITの阻 害効果はA-Iを添加しでも可逆的で、はなかった。こ のことはベジクノレに対しでもA-ITがA-Iより強い親 和性をもつことを示している。これらのアポ A-ITに よる LCATのdisplacementも溶媒のイオン強度に影 響され.イオン強度を増すことにより減少した。さら にこの反応にはアポA-I，A-ITだけでなく，カイロ マイクロン， VLDLに含まれているアポC-I，C-IT，

C-][

も重要な働きをしていること. またレシチン， コレステロールなどの脂質組成も影響を与えた。その 上HDL画分以外のリポタンパク質LDL，VLDLの 存在についても無視して.血液中での LCATの作用 機構を討議することができないことも明らかになった。 また LCATとリポタンパク質との相互作用にはリ ボタンパク質の粒子の大きさ.粒子表面のギャップの 有捷.溶媒の pHも影響を与えることが明らかになっ た。さらに新鮮な血奨を3TCでインキュベートすると. 時間経過lとともないHDL3岡分が減少し， HDL2画分 が増加した。またイオン強度0.16でHDL3とLCAT の混合物はモル比 2の複合体をつくるようである。 乙れらの結果より次のような事項が示唆される。 1. 血液中でリボタンパク質の代謝(トリグリセリ ド.コレステロール)がおこる際に LCAT反応 によって，まずそのきっかけがつくられるようで ある。 2. アポBを除く，すべての他のアボタンパク質は リポタンパク質の代謝において再宿環される。そ して血液中での LCATおよびリパーゼ反応が調 節されているようである口 3. LCAT反応は主として HDL3上でおこり，生 成物としてHDL2画分が考えられる。この際2分 子の HDL3より 1分子の HDL2が生成するよう である。 4. LCAT反応は血液中のトリグリセリドのtrans -portおよびLDL-経路を調節しているようであ る。 これからのこ，三年間でリポタンパク質の代謝につ いてはさらに許しい進歩が予測される。 最後に昨年一年アメリカにおいて第一線の研究者が いかに厳しい条件

-

f

で仕事をやっているかを眼のあた りにしながら，研究活動ができたことを感謝している。

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