社内資料
ムルキナ点眼液 0.1%
－先発医薬品との生物学的同等性に関する資料－日東メディック株式会社
2007 年 12 月作成
社内資料
ムルキナ点眼液 0.1%の生物学的同等性について
Ⅰ．要旨 プラノプロフェン0.1％含有点眼液ムルキナ点眼液 0.1%について他社市販品（ニフラン点眼液 千寿 製薬株式会社）を対照製剤とし、薬理効果比較試験により両製剤の生物学的同等性の検討を行った。 薬力学的試験の実施は、急性結膜浮腫、持続性結膜浮腫及び実験的アレルギー性結膜炎の実験的結 膜炎モデル（ラット）を作成し行った。急性結膜浮腫モデルは両薬剤投与後に起炎物質を眼瞼結膜下 に注射して浮腫を発生させ、一定時間後に眼瞼浮腫部位重量を測定し、抗炎症効果を比較した。持続 性結膜浮腫モデルも同様に、起炎物質及び両薬剤投与一定時間後の浮腫部位の重量を測定し、抗炎症 効果を比較した。実験的アレルギー性結膜炎モデルは、予め受動感作させた後、両薬剤を点眼してア レルゲン物質及びエバンスブルーを静脈内に注射し、結膜の受身アナフィラキシーを惹起させ、30 分 後に結膜への色素漏出量を測定し比較した。 試験の結果、カラジーナン、アラキドン酸、ホルマリン及びカオリンを起炎物質とする急性結膜浮 腫において、いずれにおいても両製剤は明らかな炎症の抑制作用の薬効を示し、同等の効力であった。 また、ナイスタチン及びマスタードを起炎物質とする持続性結膜浮腫においても、両製剤は明らかな 薬効を示し、同等の効力も認めた。特にマスタード浮腫において、臨床適用と同様の起炎後の点眼で、 両製剤の経日的な炎症作用も同等であった。更に受身アナフィラキシーを応用した実験的アレルギー 性結膜炎においても、両薬剤は同等な炎症による色素漏出の抑制を示した。かつ無感作・無点眼のも のとも比較し、試験の妥当性をも確認した。 以上より、臨床に近い急性結膜炎、慢性結膜炎及びアレルギー性結膜炎の実験的結膜炎モデルにお いて、更に各種起炎剤による炎症モデルにおいて、試験薬（ムルキナ点眼液0.1%）と対照薬（ニフラ ン点眼液）は同等の薬効を示したことから、眼科の臨床においても両製剤は同等の有効性で、互換的 に使用できるものと考えられた。 Ⅱ．薬理学的試験 １．急性結膜浮腫に対する作用 試験薬及び対照薬をそれぞれの群に，Control としての生理食塩水液及び Placebo としての主薬を 除いた製剤原料の溶液をそれぞれの群に5mL を両眼へ点眼し、その 15 分後に起炎物質としてカラ ジーナン，アラキドン酸，ホルマリン，カオリンをそれぞれ 0.05mL ずつ上眼瞼結膜下に注射して 浮腫を発生させた。一定時間後に頚椎脱臼により屠殺し、浮腫部位を切り離し、眼瞼結膜浮腫部域 重量を測定した。
（１）カラジーナン浮腫に対する作用 各群のControl 群に対する平均抑制率は、試験薬投与群が 29.7%、対照薬投与群が 35.3%であっ た。分散分析の結果，製剤投与群とControl 群及び Placebo 投与群との間に有意差が認められ、さ らに製剤投与群間では有意差は認められなかった。 fig.カラジーナン浮腫における眼瞼結膜重量 ムルキナ群 ニフラン群 control（生食）群 placebo（基剤）群 平均値±標準偏差（mg） 53.12±6.55 48.84±6.18 75.53±14.26 72.10±2.47 control に対する平均抑制率（％） 29.7 35.3 ー ー （２）アラキドン酸浮腫に対する作用 各群のControl 群に対する平均抑制率は試験薬投与群が 34.6%、対照薬投与群が 30.6%であった。 分散分析の結果、製剤投与群とControl 群及び Placebo 投与群との間に有意差が認められ、さらに 製剤投与群間では有意差は認められなかった。 fig.アラキドンサン浮腫における眼瞼結膜量 ムルキナ群 ニフラン群 control（生食）群 placebo（基剤）群 平均値±標準偏差（mg） 81.58±15.16 86.63±21.61 124.8±12.38 119.8±20.28 control に対する平均抑制率（％） 34.6 30.6 ー ー （３）ホルマリン浮腫に対する作用 各群のControl 群に対する平均抑制率は、試験薬投与群が 25.6%、対照薬投与群が 32.0%であっ た。分散分析の結果，製剤投与群とControl 群及び Placebo 投与群との間に有意差が認められ、さ らに製剤投与群間では有意差は認められなかった。 fig.ホルマリン浮腫における眼瞼結膜重量 ムルキナ群 ニフラン群 control（生食）群 placebo（基剤）群 平均値±標準偏差（mg） 48.44±7.84 44.26±6.3 65.12±13.65 71.38±10.13 control に対する平均抑制率（％） 25.6 32 ー ー （４）カオリン浮腫に対する作用 各群のControl 群に対する平均抑制率は、試験薬投与群が 19.8%、対照薬投与群が 23.5%であっ た。分散分析の結果、製剤投与群とControl 群及び Placebo 投与群との間に有意差が認められ、さ らに製剤投与群間では有意差は認められなかった。 fig.カオリン浮腫における眼瞼結膜重量 ムルキナ群 ニフラン群 control（生食）群 placebo（基剤）群 平均値±標準偏差（mg） 86.43±12.20 82.47±14.88 107.75±11.95 108.73±15.44 control に対する平均抑制率（％） 19.8 23.5 ー ー
２．持続性結膜浮腫に対する作用 （１）ナイスタチン浮腫に対する作用 試験薬及び対照薬をそれぞれの群に、Control としての生理食塩水液及び Placebo としての主薬 を除いた製剤原料の溶液をそれぞれの群に5mL を両眼へ点眼し、その 15 分後に起炎物質として ナイスタチン懸濁液を 0.05mL ずつ上眼瞼結膜下に注射して浮腫を発生させた。一定時間後に頚 椎脱臼により屠殺し、浮腫部位を切り離し、眼瞼結膜浮腫部域重量を測定し，各群間の有意差検 定は分散分析により行った。 各群のControl 群に対する平均抑制率は、試験薬投与群が 37.0%、対照薬投与群が 33.1%であっ た。分散分析の結果、製剤投与群とControl 群及び Placebo 投与群との間に有意差が認められ、さ らに製剤投与群間では有意差は認められなかった。 fig.ナイスタチン浮腫における眼瞼結膜重量 ムルキナ群 ニフラン群 control（生食）群 placebo（基剤）群 平均値±標準偏差（mg） 75.91±13.18 80.55±17.31 120.4±27.17 125.0±11.35 control に対する平均抑制率（％） 37 33.1 ー ー （２）マスタード浮腫に対する作用 試験薬及び対照薬をそれぞれの群に、Control としての生理食塩水液及び Placebo としての主薬 を除いた製剤原料の溶液をそれぞれの群に起炎物質としてマスタード懸濁液 0.05mL を眼瞼結膜 下に注射し、約15 時間後より 1.5 時間毎に 1 日 5 回それぞれ 5mL ずつ両眼へ点眼し，臨床適用 と類似の炎症後に点眼を行った。眼瞼結膜浮腫重量の測定は，起炎1 日後，3 日後及び 6 日後の 3 回行い、比較検定は分散分析により行った。 各群の起炎1 日後の Control 群に対する平均抑制率は、試験薬投与群が 27.6%、対照薬投与群が 32.5%、3 日後の平均抑制率はそれぞれ 41.7%、48.0%、6 日後の平均抑制率はそれぞれ 63.7％、 57.3%であった．分散分析の結果、いずれの起炎後日数でもの製剤投与群と Control 群及び Placebo 投与群との間に有意差が認められ、さらに製剤投与群間では有意差は認められなかった。また、 Control 群と Placebo 投与群の間には、いずれの起炎後日数おいても差は認められず、主薬を除い た製剤原料に薬効がないことを認めた。以上のことから、点眼日数が多くなれば浮腫炎症はいず れの製剤でも強く抑制されるものの、経時的な製剤間の薬効の差は認められなかった。 Fig.マスタード浮腫に対する作用 0 20 40 60 80 100 0 1 2 3 4 5 6 7 起炎後日数（day） 平 均 抑 制 率 （ % ） 試験薬 対照薬
３．実験的アレルギー性結膜炎に対する作用 受身アナフィラキシーを眼瞼結膜に応用し実験的アレルギー性結膜炎モデルを作成し、抗炎症作 用を比較した。まず、卵白アルブミンと不活性化百日咳菌懸濁液を用いレアギン様抗血清を作成し、 血清を生理食塩水で希釈して両眼瞼結膜下に0.05mL ずつを注射して受動感作した。72 時間後に試 験薬、対象薬、生理食塩水及びPlacebo として主薬を除いた製剤原料の溶液を 5mL を両眼へ点眼し た。その15 分後にエバンスブルーと卵白アルブミンの混合溶液 1mL を尾静脈内に注射し、結膜の 受身アナフィラキシーを惹起させ、30 分後に結膜への色素漏出部位を切り出し、色素を抽出して色 素量を算出した。なお、参考として無感作・無点眼の無処置についてもエバンスブルーと卵白アル ブミンの混合溶液を静注し以下同様に操作し、各群との比較を行い，受身アナフィラキシー惹起の 確認をも試みた。 各群のControl 群に対する平均抑制率は、試験薬が 32.1%、対照薬が 28.5%であった。分散分析の 結果、製剤投与群とControl 群及び Placebo 投与群との間に有意差が認められ、さらに製剤投与群間 では有意差は認められなかった。また，Control 群と Placebo 投与群の間には有意差は認められず、 主薬を除いた製剤原料に薬効がないことを認めた。無処置群のエバンスブルーの漏出量は他の群よ り低値を示し、分散分析の結果からもControl 群及び Placebo 投与群とは大きな有意差が認められ、 今回の試験における受身アナフィラキシーの惹起が確認された。 fig.実験的アレルギー性結膜炎におけるエバンスルーの漏出量 ムルキナ群 ニフラン群 control（生食）群 placebo（基剤）群 平均値±標準偏差（μg） 57.64±15.78 60.67±17.96 84.86±23.20 86.41±9.5 control に対する平均抑制率（％） 32.1 28.5 ー ー 以上、薬理学的試験の試験結果から、ムルキナ点眼液0.1%はニフラン点眼液 0.1%と生物学的に同等 であると判断する。
