学位論文の要旨
Atypical Protein Kinase C λ/ι Expression is Associated with Malignancy of
Oral Squamous Cell Carcinoma
(aPKC λ/ι の過剰発現は口腔扁平上皮癌の悪性度に関与する)
Junichi Baba
馬場 隼一
Oral and Maxillofacial Surgery
Yokohama City University Graduate School of Medicine
横浜市立大学 大学院医学研究科 医科学専攻 顎顔面口腔機能制御学
Doctoral Supervisor: Kenji Mistudo, Professor
（指導教員：光藤 健司 教授）
学位論文の要旨
Atypical Protein Kinase C λ/ι Expression is Associated with Malignancy of
Oral Squamous Cell Carcinoma
(aPKC λ/ι の過剰発現は口腔扁平上皮癌の悪性度に関与する) http://doi.org/10.21873/anticanres.12985
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【序論】 口腔癌はその90％が粘膜上皮を発生母地とする扁平上皮癌であり，残りの 10％は唾液腺 由来の腺系癌や肉腫が占める．わが国では口腔癌は悪性腫瘍の１～２％とされており比較 的数は少ないが，羅患率は年々増加傾向にある。口腔癌の治療には、外科療法，化学療法， 放射線療法が用いられるが，進行口腔がんにおいては外科療法が標準治療とされている．し かしその部位的特徴から，手術後の構音障害，咀嚼・嚥下障害，顔面の変形による審美障害 など，患者の術後QOL（Quality of Life）の低下は他部位のがんと比較して顕著である． 治療後の局所再発、リンパ節転移、遠隔転移などは予後を決定する因子となるが，治療前に これらの因子を予測することは困難である．特に口腔癌においては効果的な診断マーカー が存在しておらず，現状では臨床において用いられているCT（Computed Tomography），MRI（Magnetic Resonance Imaging），PET（Positron Emission Tomography）などの画 像診断や臨床医の主観的診断に依存している．そのため，新たな診断方法やマーカーの開発
が望まれている．そこで癌の進行，再発に関与しているaPKC-Par システムに着目した．
aPKC-Par システムは aPKC, Par3, Par6 等多細胞生物間で保存される複数の分子からな
り、種を問わず上皮細胞極性の制御に深く関与する．正常な上皮細胞は aPKC-Par システ
ムによって高度に極性化された構造を持ち，その形態を維持している．しかし，がん細胞に おいては細胞の形態異常と同時に上皮細胞極性の破綻が生ずることが知られている．これ までの報告では乳癌（Kojima et al., 2008），胃癌（Takagawa et al., 2010），前立腺癌 （Ishiguro et al., 2011）などにおいて aPKC-Par システムを構成するタンパクの一つであ
るaPKCλ/ι の過剰発現が腫瘍の増殖や転移，再発ならびに予後と相関することが報告され
ている．しかしながら，頭頸部癌や口腔癌におけるaPKCλ/ι の発現やその役割は分かって
いない．そこで，口腔扁平上皮癌におけるaPKCλ/ι の発現を解析し，臨床的な悪性度診断
【対象・方法】 2007 年 4 月から 2010 年 3 月までに横浜市立大学附属病院歯科・口腔外科・矯正歯科に おいて加療した口腔扁平上皮癌患者76 名を対象とした．組織検体は生検標本，あるいは術 前療法のない症例の手術標本を使用し，化学療法や放射線療法による組織検体への影響を 排除した．これらの症例における臨床病理学的因子（年齢，性別， T 分類，リンパ節転移 の有無，病期分類，病理組織学的分類，喫煙歴）と予後因子についてaPKCλ/ι の発現と局 在との関連性を解析した．治療前のTNM 分類は造影 CT，MRI，PET-CT，および超音波
検査（ultrasonography：US）を用いて判定した．病理組織学的分類は WHO の Grade 分
類に従った．観察期間は治療開始日から最終生存確認日とした．病理組織標本に aPKCλ/ι 免疫組織学的染色を行い，aPKCλ/ι の発現を半定量的に 4 段階に分類した．また，aPKCλ/ι の発現を認めた症例は，その細胞局在を核タイプ，細胞質タイプに分類した．統計解析は Pearson の χ2 検定を行い，n<5 のものに関しては Fisher の直接法を加味した．また，予 後因子との比較検討のため，Kaplan-Meier 法によって 5 年累積生存期間，5 年累積無増悪 生存期間，5 年累積局所制御率期間，5 年累積無再発生存期間を算出した．また，これらを aPKCλ/ι の判定と PKCλ/ι の細胞局在について log-rank 検定を行い，有意差を検討した． いずれの統計解析も有意水準（ｐ値）0.05 未満で有意差ありと判定した． 【結果】 全76 症例中，aPKCλ/ι の過剰発現を示したものは 28 症例（36.8%）であった．病理組 織学的分化度が低分化型の症例（p<0.01），60 歳未満の症例（p<0.05），男性の症例（p<0.05） において有意にaPKCλ/ι の過剰発現を認めた．aPKCλ/ι の細胞局在と臨床病理学的因子の 間には相関関係を認めなかった．治療成績とaPKCλ/ι 過剰発現の間には有意な相関関係を 認めなかったが，aPKCλ/ι 細胞局在と 5 年累積無増悪生存率の間に有意な相関関係を認め， 細胞質タイプと比較して核タイプで予後が悪かった（p<0.05）． 【考察】 胃癌や乳癌などの報告と比較すると，口腔扁平上皮癌のaPKCλ/ι 発現は低かった．これ は重層扁平上皮と腺上皮の細胞特性の違いによるものと考える．口腔扁平上皮癌では低分 化型ほど予後が悪いとされている．今回の研究では，低分化型においてaPKCλ/ι の過剰発 現を認めたことから，aPKCλ/ι の過剰発現が予後予測因子となり得る可能性が示唆された． 60 歳以下の症例，男性の症例においても有意に aPKCλ/ι の過剰発現を認めたが，年齢や性 別と予後の相関については諸説あり，意見の分かれるところである．また，aPKCλ/ι の細
胞局在が核優位になると5 年累積無増悪生存率が低下した．Mizushima ら（2016）は細胞 局在が核優位になると予後が悪いと報告しており，aPKCλ/ι の細胞局在は重要な予後予測
因子になることが示唆された．他の癌腫ではinterleukin-6 (IL-6)や E-cadherin，EGFR な
ど，他のがん関連遺伝子とaPKCλ/ι の相関も報告されていることから，今後は他の発がん
関連遺伝子とaPKCλ/ι の相関を検討する必要がある．また，口腔扁平上皮癌の増殖・転移
とaPKCλ/ι の関与を細胞分子レベルで解明することで，aPKC をターゲットとした新たな
引用文献
Ishiguro H., Akimoto K., Nagashima Y., Kagawa E., Sasaki T., Sano J., Takagawa R., Fujinami K., Sasaki K., Aoki I., Ohno S., Kubota Y. and Uemura H. (2011), Coexpression of aPKCλ/ι and IL-6 in prostate cancer tissue correlates with biochemical recurrence,
Cancer Sci, 102, 1576-1581.
Kojima Y., Akimoto K., Nagashima Y., Ishiguro H., Shirai S., Chishima T., Ichikawa Y., Ishikawa T., Sasaki T., Kubota Y., Inayama Y., Aoki I., Ohno S. and Shimada H. (2008), The overexpression and altered localization of the atypical protein kinase C λ/ι in breast cancer correlates with the pathologic type of these tumors, Hum Pathol, 39, 824-831.
Mizushima T., Asai-Sato M., Akimoto K., Nagashima Y., Taguri M., Sasaki K., Nakaya M., Asano R., Tokinaga A., Kiyono T., Hirahara F., Ohno S. and Miyagi E. (2016), Aberrant Expression of the Cell Polarity Regulator aPKCλ/ι is Associated With Disease Progression in Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN): A Possible Marker for Predicting CIN Prognosis, Int J Gynecol Pathol, 35, 106-17.
Takagawa R., Akimoto K., Ichikawa Y., Akiyama H., Kojima Y., Ishiguro H., Inayama Y., Aoki I., Kunisaki C., Endo I., Nagashima Y. and Ohno S. (2010), High expression of atypical protein kinase C λ/ι in gastric cancer as a prognostic factor for recurrence, Ann Surg Oncol, 17, 81-88.
論文目録
I. 主論文
Atypical Protein Kinase C λ/ι Expression is Associated with Malignancy of
Oral Squamous Cell Carcinoma.
Baba J., Kioi M., Akimoto K., Nagashima Y., Taguri M., Inayama Y., Aoki I.,
Ohno S., Mitsudo K., Tohnai I.:
雑誌名：Anticancer Research Vol.38, No.11, 6291-6297, 2018.
II. 副論文
なし
III. 参考論文
1. Multidisciplinary approach for treatment of a dentigerous cyst - marsupialization, orthodontic treatment, and implant placement: a case report.
Aoki N, Ise K, Inoue A, Kosugi Y, Koyama C, Iida M, Baba J, Iwai T, Mitsudo K : Journal of Medical Case Reports 12(1), 305, 2018.
2. Lateral Bone Window Approach with Micross Mini Bone Scraper for Sinus Floor Elevation.
Aoki N, Baba J, Iwai T, Tohnai I: Journal of Maxillofacial and Oral Surgery 17(3), 291-295, 2018.
3. Peripheral osteoma arising from the lateral surface of the mandibular ramus.
Osawa K, Iwai T, Sugiyama S, Kitajima H, Baba J, Oguri S, Hirota M, Tohnai I : Journal of Oral and Maxillofacial Surgery Medicine and Pathology 30(3), 278-280, 2018.月 4. Application of 4-Meta Adhesive Resin to the Occlusal Surface During Surgery Facilitates Postoperative Occlusal Management.
Aoki N, Baba J, Iwai T, Tohnai I : Journal of Maxillofacial and Oral Surgery 16(1), 131-132, 2017.
5. Maxillary tuberosity fracture and ophthalmologic complications following removal of maxillary third molar.
Baba J, Iwai T, Endo H, Aoki N, Tohnai I : Oral Surgery 10(1), 43-47, 2017.
6. Increase of peripheral blood CD57+ T-cells in patients with oral squamous cell carcinoma.
Iida M, Takayama E, Naganawa K, Mitsudo K, Adachi M, Baba J, Fujimoto-Muto M, Motohashi M, Mizuno-Kamiya M, Kawaki H, Kioi M, Ichinose M, Sumitomo S, Muramatsu Y, Shikimori M, Tohnai I, Kondoh N : Anticancer research 34(10), 5729-5734, 2014.
7. Peripheral osteoma of the mandibular notch: report of a case.
Iwai T, Izumi T, Baba J, Maegawa J, Mitsudo K, Tohnai I : Iranian Journal of Radiology 10(2), 74-76, 2013.
8. 18F-Fluorodeoxyglucose-Positive Warthin Tumor in a Contralateral Cervical Lymph Node Mimicking Metastasis in Tongue Cancer Staging With PET/CT.
Iwai T, Baba J, Shibasaki M, Omura S, Hirota M, Mitsudo K, Tohnai I : The Journal of Craniofacial Surgery 23, e507-509, 2012.
9. Warthin tumor arising from the minor salivary gland.
Iwai T, Baba J, Murata S, Mitsudo K, Maegawa J, Nagahama K, Tohnai I : The Journal of Craniofacial Surgery 23, e374-376, 2012.
10. 浅側頭動脈よりの超選択的動注法による術前連日同時放射線化学療法が著効した口底
粘表皮癌の1 例．
馬場隼一, 光藤健司, 岩井俊憲, 福井敬文, 光永幸代, 渡貫 圭, 廣田 誠, 松井義郎, 藤内
