Epithelial overexpression of interleukin-32α
in inflammatory bowel disease.
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トル
炎症性腸疾患病変粘膜上皮においてIL-32αの発現
が増強する
エンショウセイ チョウシッカン ビョウヘン ネン
マク ジョウヒ ニオイテ IL-32α ノ ハツゲン ガ
ゾウキョウスル
著者
塩谷 淳
発行年
2009-03-25
URL
http://hdl.handle.net/10422/287
学 位 の 種 類 学 位 記 番 号 学位授与の要件 学位授与年月 日 学位論文題 目 審 査 委 員 博 士 （医 学） 博 士 第592号 学位規則第4条第1項該当 平成21年 3月25日 Epithelialoverexpressionofinterleukin−32αininflammatorybowel disease （炎症性腸疾患病変粘膜上皮においてIL−32αの発現が増強する） 主査 教授 谷 徹 副査 教授 大久保 岩 男 副査 教授 岡 部 英 俊
別紙様式3 論 文 内 容 要 旨 ※整理番号 、て ふ り が な） 車 名 しおや まこと 塩谷 淳 学位論文題目
Epithelial overexpression ofinterleukin−32αininOammatory bowel disease （炎症性腸疾患病変粘膜上皮においてIL32αの発現が増強する） 【目的】 Interleukln−32（IL−32）は2005年に報告されたサイトカインで、TNF−αやIL−6、MIP−2な どの炎症性サイトカイン、ケモカインを誘導することが報告されている。また、細菌などの ペプチドグリカンを認識する細胞内レセプターであるNOD2を介した自然免疫反応を増強す るという報告もされている。IL−32はヒト組織において白血球、牌臓、前立腺の他、腸管に 分布している。また、臨床においては慢性関節リウマチの関節滑膜におけるIL−32の発現元 進が報告され、炎症性疾患の病態にIL−32の関与が考えられる。今回我々は、炎症性腸疾患 におけるIL−3αの発現を検討し、IL−32αの誘導されるメカニズムをin vltrOで検訂した。 【方法】 潰瘍性大腸炎、クローン病の症例（それぞれ10例）より内視鏡下生検および手術標本から 凍結切片を作成し、IL−32α抗体にて免疫染色法を行った。尚、大腸癌手術例の正常粘膜部分 をコントロールとして染色した。また、大腸癌細胞株（HT−29、T84、Cac0−2細胞）をIL−1 β、IL−4、IL−6、IL−10、IL−17、IFN−γ、TNF−α、TGF−β、LPSでそれぞれ刺激し、誘導さ れるIL−32をNortern blot法およびWestern blot法で検討した。IL−1β、IFNqγ、TNF−α については、共刺激下でのIL−32αの誘導についてもNorthernblot法で検討した。IL−32が 誘導されるシグナル伝達経路を検討するため、NFICBの活性化を阻害する adenovlruS−I／CB △Nと、APrlの活性化を阻害するadenovirus−DNcJUNをそれぞれHT−29細胞に導入し、IL−1 β、TNトαの刺激後のIL−32α誘導をNorlhern bl0t法で比較検討した。 【結果】 正常粘膜においてIL−32αが上皮細胞に弱く発現していた。潰瘍性大腸炎、クローン病の 病変粘膜では、上皮細胞でのIL−32α発現が増強していた。In vitroでの検討においても、 上皮細胞に弱くIL−32発現は認められ、IL−1β、IFNMγ、TNF−αの刺激によってIL−32αが 強く誘導された。また、IFN−γとTNF−αで共刺激することで相乗的にIL−32が誘導された。 adenovlruS−IICB△N を導入した細胞では、IL−1β、TNF−αの刺激にてIL−32α誘導が抑制さ れたものの、adenovirus−DNcJUNを導入した細胞ではIL−32α誘導は抑制されなかった。 （備考）1．論文内容要旨は、研究の目的・方法・結果・考察・結論の川酎こ記載し、2千字 程度でタイプ等で印字すること。 2．※印の欄には記入しないこと。 （続 紙）
飢紺
【考察】 炎症性腸疾患の病変粘膜において、IL−32αの発現元進が認められた。IL−32αはNF一KBや P38MAPKの活性化を誘導し炎症性サイトカインを誘導することが報告されており、炎症性腸 疾患の炎症粘膜上皮においてIL−32（文は炎症細胞浸潤や炎症性サイトカインを介して炎症性 腸疾患の悪化に関与していると考えられる。 In v】Lroでは、IL−1β、IFN−γ、TNF−αの刺激にて腸上皮細胞株からIL−32α発現が誘導 された。TNトαがIL32αの誘導園子であるとの報告は他の細胞などでは報告がなく、我々 の報告が初めてになる。Iレ32αは当初、マクロファージにおいてTNF−αを誘導する炎症性 サイトカインとして報告されていることから、炎症性腸疾患の病変粘膜において，上皮−マク ロファージ間でIL−32αとTNF−αのループを形成している可能性がある。さらにそのループ はTt11サイトカインであるIFN−γによって相乗的に増強されることが明らかとなった。 【結論】 炎症性腸疾患粘膜上皮においてIL−32α発現が増強していることを見出した。IL−32α誘導 の機構からも、炎症性腸疾患の病態形成におけるIL−32αの関与が示唆される。一別紙様式8（課程・論文博士共用）
