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原著
(
平 成12年8月1日 受 付 平 成12年8月21日 受 理)
網 内系 とアミロイドー シス
-研 究 の 過 去 と 現
在-内 野
文 彌1),石 原
得 博2),高 橋
睦 夫3)
横 田
忠 明4)
1)町 立大和総合病 院 2)山 口大学 医学部病理学第一講座 3)山 口大学 医学部 付属病院病理部 4)社 会保険 小倉記念病院 は じ め に ア ミ ロ イ ド(amyloid)お よ び ア ミ ロ イ ドー シ ス (amyloidosis)の 研 究 は,最 近 急 速 な 進 歩 を 遂 げ た.こ の 進 歩 の 緒 に な っ た の は,1959年,Cohen とCalkins1)に よ り ア ミ ロ イ ドの 主 体 で あ る 幅 約10 nmの 細 線 維(amyloid fibril)が 発 見 さ れ た 事 に よ る と考 え る.そ し て 間 も な く抽 出 法2)が 開 発 さ れ, こ の 線 維 を対 象 に電 子 顕 微 鏡 的 観 察 お よ び 生 化 学 的 分 析 が 行 わ れ た.そ の 結 果,Glennerら3)が,ア ミ ロ イ ドは 免 疫 グ ロ ブ リ ン のL鎖 由 来 で あ る事 を 証 明 し た.ま たBendittら4)は,家 族 性 地 中 海 熱 や 続 発 性 ア ミロ イ ドー シ ス の ア ミ ロ イ ド は,L鎖 とは 由 来 を異 に す る蛋 白 で あ る こ と を 明 らか に し た.そ れ 以 降 研 究 の 進 歩 に つ れ て,病 因 の 違 い に よ っ て 沈 着 し た ア ミロ イ ド線 維 蛋 白 は そ れ ぞ れ 異 な る こ とが 明 ら か に さ れ た.さ ら に,こ れ らの ア ミ ロ イ ド線 維 を可 溶 化 し た も の を抗 原 に し て 抗 体 が 作 製 さ れ,免 疫 酵 素 抗 体 法 に よ り沈 着 した ア ミロ イ ドの病 理 組 織 学 的 同 定5)も 容 易 に な る と と も に,こ の 方 法 を 用 い て ア ミ ロ イ ド前 駆 蛋 白 の 産 生 細 胞 の 証 明 か ら ア ミロ イ ド 線 維 形 成 に 至 る ま で の 過 程 が 明 ら か に さ れ つ つ あ る6). 網 内 系 細 胞 が ア ミロ イ ドー シ ス の 発 症 に 重 要 な 役 割 を 果 た し て い る 事 は,1900年 代 前 半 に す で に 報 告 さ れ て い る.こ の た び 執 筆 の 機 会 を 与 え られ た の で,網 内 系 細 胞 とア ミ ロ イ ドお よ び ア ミ ロ イ ドー シ ス の 関 連 に 就 い て 今 日 ま で の 研 究 の 進 歩 に就 い て 述 べ る. ア ミ ロ イ ド 線 維 発 見 以 前 1924年Domagk7)は,マ ウ ス の 実 験 的 ア ミ ロ イ ドー シ ス に お い て,網 内 系 細 胞 に著 し い 変 化 が 起 こ り,ア ミロ イ ドは最 初 に 食 細 胞 に隣 接 して 出 現 す る と 報 告 し た.ま たSmetana8)は,Domagkと 同 じ 実 験 方 法 で 観 察 を行 っ た 結 論 と し て,網 内 系 細 胞 は ア ミ ロ イ ドの 形 成 に 積 極 的 に 関 与 す る.そ の 根 拠 に,1)ア ミロ イ ド は網 内 系 細 胞 が 正 常 で 存 在 す る 所 に 出 現 す る.2)初 期 の ア ミ ロ イ ド は,局 所 の 形 成 を 示 唆 す る よ う に 小 さ い 孤 立 性 の 斑 点(patch) を 形 成 す る.3)ア ミ ロ イ ドの 孤 立 性 の 斑 点 の 発 生 は,明 ら か に 肝 臓 の 毛 細 血 管 の 内 側 に あ る.4)貪 食 したIndia ink顆 粒 で 明 瞭 に な っ た 網 内 系 細 胞 と ア ミロ イ ドの 間 に 多 くの 関 連 が あ る.5)形 成 さ れ た ア ミロ イ ドの 領 域 に は,India inkの 静 脈 内 注 射 に よ り,網 内 系 細 胞 存 在 を示 す の は 不 可 能 で あ る. 6)India inkの 反 復 静 脈 内 注 射 に よ る網 内 系 細 胞 の 封 鎖 後 は,ア ミ ロ イ ドの 出 現 が 遅 れ る 事 を 挙 げ た. ま たGrayzelら9)は,マ ウ ス の 実 験 的 ア ミ ロ イ ドー シ ス で,ア ミロ イ ドが 最 初 に 出 現 す る の は網 内 系 細 胞 の 胞 体 内 で,こ れ は循 環 血 中 の 血 漿 に含 ま れ る 毒 性 蛋 白 の貪 食 に よ る ら し く,ア ミ ロ イ ドー シ ス は 内 因 性 蛋 白 代 謝 障 害 で,食 細 胞 の 処 理 能 力 を超 え た 時 に形 成 さ れ る ら し い と の 考 え を述 べ た. 1964年Teilum10)は,実 験 的 ア ミ ロ イ ドー シ ス の 発 症 過 程 で,網 内 系 細 胞 の 胞 体 が ピ ロ ニ ン好 性 とな り,引 き続 い てPAS陽 性 に な る と,こ の 細 胞 に接 し て ア ミ ロ イ ドが 沈 着 す る とい う網 内 系 細 胞 に よ る 局 所 産 生 説(the two phase cellular theory of localsecretion)を 発 表 し た. ア ミ ロ イ ド線 維 の 発 見 以 降 冒 頭 に 述 べ た よ う に,1959年,CohenとCal-kins1)は,電 子 顕 微 鏡 的 観 察 に よ り ア ミ ロ イ ドに 幅 約10nmの 直 線 状 の 線 維 が 存 在 す る こ と を 明 ら か に し,ア ミ ロ イ ド線 維(amyloid fibril)と 名 付 け た. そ の 後,ア ミ ロ イ ドの90∼95%は ア ミロ イ ド線 維11) で,そ の 他 にP-component12)な どが あ る 事 が 明 ら か に され た.ア ミロ イ ド線 維 の 発 見 に よ り,こ の 線 維 構 造 が ア ミ ロ イ ドに 特 異 な構 造 で あ り,ア ミ ロ イ ドお よび ア ミ ロ イ ドー シ ス 研 究 の 多 くは,ア ミ ロ イ ド線 維 を対 象 に 展 開 さ れ た. 1.超 微 構 造 か ら見 た 網 内 系 細 胞 と ア ミ ロイ ド す で に記 し た よ う に 光 学 顕 微 鏡 的 観 察 レ ベ ル に お い て も,ア ミロ イ ドー シ ス の 発 症 に 際 して 網 内 系 細 胞 が 深 く関 わ っ て い る こ と は示 唆 さ れ て い た が,電 子 顕 微 鏡 的 観 察 に よ り両 者 の 関 係 が よ り密 接 に な っ た.GueftとGhidoni13),Sorensonら14),お よ び Uchino15)な ど に よ り,実 験 的 ア ミ ロ イ ドー シ ス の 発 症 初 期 に,ア ミ ロ イ ド線 維 が 網 内 系 細 胞 の 細 胞 質 突 起 間 の 陥 凹 部 か ら,束 に な り"イ ガ 栗"状 に Disse腔 に 向 か っ て 放 射 状 に 伸 び て い る 像(図1) を 発 表 し,網 内 系 細 胞 に よ る ア ミロ イ ド産 生 の 可 能 性 を示 唆 した.当 時 内 野 は,カ ゼ イ ン連 続 注 射 に よ りKupffer細 胞 の 形 態 学 的 変 化 を 経 時 的 に 電 子 顕 微 鏡 で 観 察 を行 い,カ ゼ イ ン注 射 の反 復 刺 激 に よ り 網 内 系 細 胞 で は 粗 面 小 胞 体 が 増 加 し,ア ミ ロ イ ド原 性 蛋 白 の 産 生 が 高 ま る こ と を 見 出 した.こ の 蛋 白 は ゴ ル ヂ 装 置 を経 て ラ イ ソ ソ ー ム に 転 送 さ れ て 酵 素 作 用 を受 けて ア ミ ロ イ ド線 維 と な り,細 胞 外 に沈 着 す る と考 え た.し か し,網 内 系 細 胞 は旺 盛 な貪 食 能 を 持 つ 細 胞 故 に,細 胞 膜 陥 凹 部 に束 状 と な っ て 観 察 さ れ るア ミロ イ ド線 維 は,網 内 系 細 胞 に よ る貪 食 像 と 考 え る研 究 者16,17)も少 な くな か っ た.そ こ で,実 験 的 ア ミ ロ イ ドー シ ス の マ ウ ス 脾 臓 を 部 分 切 除 し て, ア ミ ロ イ ドの 沈 着 を確 認 し,惹 起 刺 激 を 中 止 して 暫 く飼 育 した 後 屠 殺 し,部 分 切 除 時 の 脾 臓 組 織 標 本 と ア ミ ロ イ ドの 沈 着 量 を比 較 した.す る とア ミ ロイ ド は,屠 殺 時 に は 明 らか に 減 少 し,消 失 し た 動 物 も い た.こ の 時 点 の電 子 顕 微 鏡 像 で は,ア ミロ イ ド は網 内 系 細 胞 の 偽 足 突 起 に 取 り囲 ま れ た もの や,す で に 胞 体 内 に 取 り込 まれ た 状 態 で 観 察 され た が,ア ミロ イ ド線 維 の 走 行 は 錯 綜 して お り,東 状 配 列 を示 す 所 見 は 見 ら れ な か っ た(図2)18,19).ま た 石 原20)は, 硝 酸 銀 の 反 復 皮 下 注 射 で ア ミ ロ イ ドー シ ス を起 こ し た.そ の 組 織 化 学 的 お よ び 電 顕 的 観 察 に よ り,ア ミ ロ イ ド結 節 の 中 心 領 域 の 錯 綜 した 線 維 に は銀 粒 子 を
2001年 第40巻4号 19 図2 脾網 内系細 胞 に貪 食 され た ア ミロ イ ド線 維.束 状 構 造 が不 明 瞭.大 小 の空胞 もみ られ る.細 胞 に接 し て錯 綜 した ア ミロ イ ド線 維(Am)も 見 られ る.い ず れ もdenseな 金 粒 子 が ラベ ル さ れ て い る(免 疫 電 顕).(×15,000) 認 め る.一 方,網 内 系 細 胞 に 接 し て 束 状 に配 列 した 線 維 に は銀 粒 子 が 認 め られ な い事 と,多 くの ア ミ ロ イ ド結 節 の 中 に は銀 粒 子 を認 め る もの と認 め な い も の が あ る.こ れ は結 節 形 成 時 期 の 新 旧 の 差 と見 な し た.こ れ らの 事 か ら,実 験 的 ア ミロ イ ドー シ ス の 初 期 に網 内 系 細 胞 の 細 胞 膜 陥 凹 部 に認 め られ る 束 状 に 配 列 した ア ミ ロイ ド線 維 は,線 維 形 成 の 初 期 像 で あ り,網 内 系 細 胞 に よ る貪 食 像 で は な い.ま た ア ミ ロ イ ド線 維 束 は 次 第 に ほ ぐれ 錯 綜 し た 状 態 で 細 胞 間 に 沈 着 す る と考 えた. 2.ア ミ ロ イ ド蛋 白 の 多 様 性 「は じ め に 」 述 べ た よ う に,病 型 の 異 な る ア ミ ロ イ ドー シ ス で,各 国 の 研 究 者 が ア ミ ロ イ ド線 維 を抽 出 して 化 学 的 分 析 を行 っ た.ア ミ ロ イ ド線 維 の 抽 出 は,こ の 線 維 が 生 理 的 食 塩 水 な どの 塩 類 溶 液 に は溶 出 しな い が,水 に は懸 濁 液 とな っ て 溶 出 す る性 質 を 活 か し て 行 わ れ た.そ し て 得 ら れ た ア ミロ イ ド線 維 を化 学 的 に検 索 し た 結 果,ア ミロ イ ド は 単 一 の 蛋 白 で は な く,病 型 の 違 い に よ り そ れ ぞ れ 異 な っ た 蛋 白 が 沈 着 し て い る事 が 判 明 し,更 に そ れ ら 前 駆 蛋 白 (precursor protein)は,い ず れ も生 体 に 生 理 的 に 存 在 す る蛋 白 で あ る 事 が 明 らか に な っ た.従 っ て ア ミ ロ イ ドー シ ス は,単 一 の 疾 患 で は な くdisease complexと 言 え る.さ ら に,そ れ ぞ れ の ア ミ ロ イ ド は,そ の 前 駆 蛋 白 がdegradateさ れ た も の で, 前 駆 蛋 白 よ り分 子 量 の 小 さ い もの が 多 い こ とが 明 ら か に な っ た.ま た 精 製 さ れ た 種 々 の ア ミ ロ イ ド線 維 を可 溶 化 し て 抗 原 と し,抗 ア ミ ロ イ ド抗 体 が 作 成 さ れ,組 織 標 本 で 免 疫 酵 素 抗 体 法 に よ り沈 着 した ア ミ ロ イ ド蛋 白 の 同 定 が 可 能 に な っ た.そ こで 本 症 の 病 型 分 類 は,沈 着 した 蛋 白 を基 準 に 行 う こ とが 世 界 の 趨 勢 に な っ た.な お 現 時 点 で 明 らか に さ れ た ア ミロ イ ド蛋 白,お よ び 沈 着 蛋 白 に 基 づ く病 型 分 類 は,表 1(次 頁)の 通 りで あ る. 3.網 内 系 細 胞 の 機 能 とア ミ ロ イ ドー シ ス Smetana8)はIndia inkの 反 復 注 射 で 網 内 系 を 封 鎖 す る と ア ミ ロ イ ドの 出 現 は 遅 延 す る と報 告 し た が,こ れ に 反 しKirikpathorick21)は,網 内 系 封 鎖 に よ りア ミ ロ イ ドの 出 現 は促 進 さ れ る と相 反 す る 報 告 が あ る.わ れ わ れ は,ラ イ ソ ソー ム に含 まれ る ほ と ん ど の 水 解 酵 素 の 阻 害 剤 で あ る ト リ パ ン ・ブ ル ー22)の連 続 注 射 で ア ミロ イ ドー シ ス が 起 こ る 事 を 認 め た23).ま た 実 験 的 ア ミ ロ イ ドー シ ス で,墨 汁 に よ る網 内 系 封 鎖 群 と非 封 鎖 群 の 脾 濾 胞 周 辺 帯 に お け る ア ミ ロ イ ド沈 着 が 占 め る 面 積 を,画 像 解 析 に よ り 測 定 した と こ ろ,封 鎖 群 に 有 意 の 差 を も っ て,よ り 多 く の ア ミ ロ イ ドが 沈 着 す る 結 果 を 得 た6).ま た 生 化 学 的 に は,実 験 的 ア ミ ロ イ ドー シ ス で 網 内 系 細 胞 の 酸 性 ホ ス フ ァ タ ー ゼ お よ び ベ ー タ ・グ ル ク ロ ニ ダ ー セ 活 性 値 が 低 下 し て い る24).こ れ ら の 事 か ら 我 々 は網 内 系 細 胞,特 に ラ イ ソ ソー ム の 機 能 低 下 が ア ミ ロ イ ドー シ ス の 発 症,進 展 を 助 長 す る と考 え る. 4.網 内 系 細 胞 と ア ミ ロイ ド沈 着 過 程 ア ミロ イ ドー シ ス の 病 型 の 内,慢 性 化 膿 性 疾 患 な ど に 引 き 続 い て 発 症 す るAAア ミ ロ イ ドー シ ス (続 発 性)や,そ の 実 験 モ デ ル で あ る マ ウ ス に カ ゼ イ ン等 を反 復 投 与 して 起 こ る ア ミ ロ イ ドー シ ス の ア ミロ イ ドは,AA蛋 白 で あ り,そ の 前 駆 蛋 白 は,急 性 期 蛋 白 の 一 種 で あ るSAA(serum AA)で あ る25,26).先 に 紹 介 し た 免 疫 酵 素 抗 体 法 に よ る 観 察 で,ア ミロ イ ドの前 駆 蛋 白 産 生 細 胞 か らア ミ ロ イ ド の 沈 着 に至 る ま で の 過 程 の 追 跡 が,検 討 可 能 に な っ た.そ の 結 果,内 野 が 始 め に報 告 した,網 内 系 細 胞
2001年 第40巻4号 21 が ア ミ ロ イ ド前 駆 蛋 白 を粗 面 小 胞 体 で合 成 し分 泌 す る との 仮 説 は,網 内 系 細 胞 がSAAを 合 成 し な い 事 や,わ れ わ れ の そ の 後 の 実 験 結 果 な どか ら,ア ミロ イ ドの 沈 着 に 至 る過 程 は次 の よ う に 改 め る の が 適 切 で あ る と考 え る. 動 物 に カ ゼ イ ン 等 の 反 復 投 与 な ど の ア ミ ロ イ ド惹 起 注 射 を行 う と,網 内 系 細 胞(大 食 細 胞)か ら イ ン タ ー ロ イ キ ン1な ど の サ イ トカ イ ンが 産 生 さ れ,そ の 刺 激 に よ り早 い 時 期 か らSAAは 肝 細 胞 の 粗 面 小 胞 体 で 合 成 さ れ る27,28).電 顕 的 酵 素 抗 体 法 で 観 察 す る と,小 胞 体 腔 や ゴ ル ジ 装 置 が 抗AA抗 体 に 対 し て 反 応 陽 性(図3,4)と な る.こ の 現 象 は,適 当 な 時 期 に コ ル ヒ チ ン を投 与 し,肝 細 胞 の 分 泌 活 動 を 一 時 的 に 停 滞 さ せ て 観 察 す る と明 瞭 に な り,肝 細 胞 がSAAを 産 生 し,Disse腔 に 分 泌 す る ま で の 過 程 を追 跡 出 来 る.肝 細 胞 のSAA産 生 ・分 泌 に 少 し遅 れ て,網 内 系 細 胞 の 表 面 お よ び フ ァ ゴ ゾ ー ム が,陽 性 物 質 で 満 た さ れ る よ う に な る(図5).引 き 続 い て 網 内 系 細 胞 の 陥 凹 部 お よ び 一 部 は胞 体 内 に ア ミロ イ ド線 維 が 出 現 す る.こ の 一 連 の観 察 所 見 か ら考 察 す る と,前 駆 蛋 白SAAは,肝 細 胞 の 粗 面 小 胞 体 で 図3 肝 細 胞 に抗AA抗 体 反 応 陽 性 でdenseと な った 空胞 と,粗 面 小胞 体 に微 弱 な が ら反 応(↑)が み られ る(SAAが 存在).(×22,000) 合 成 さ れ,各 細 胞 小 器 官 が 関 与 し,分 泌 さ れ て Disse腔 を介 し て 血 流 に入 る と,網 内 系 細 胞 に 取 り 込 ま れ て(pinocytosis),ラ イ ソ ソー ム 酵 素 に よ り degradationを 受 け る(図6).SAAは,正 常 状 態 で も微 量 産 生 さ れ て い るが,こ れ は網 内 系 細 胞 で 完 全 に 処 理 さ れ る.し か し カ ゼ イ ン 注 射 な ど の 刺 激 で,肝 細 胞 に よ るSAAの 産 生 ・分 泌 が 昂 進 し て 血 中 に お け るSAAの 高 値 が 持 続 し始 め る.こ の 状 態 が 続 く と,最 初 は適 応 して い た 網 内 系 細 胞,特 に ラ イ ソ ソー ム に は 負 担 が 掛 か り,機 能 は次 第 に 低 下 し て,酵 素 に よ るdegradationが 不 完 全 に な る.す る とSAAは,ア ミ ロ イ ド線 維 の 分 子 レ ベ ル に 止 ど ま り,重 合 し て ア ミ ロ イ ド線 維 と な っ て(図7), 最 初 に 網 内 系 細 胞 に 接 し て 沈 着 す る と 考 え る(図 8). Lavieら29)は,ア ミ ロ イ ドー シ ス の 患 者 の 単 球 を 培 養 して,そ の 培 養 液 にSAAを 加 え て もAA蛋 白 と分 子 量 の 等 し い 蛋 白 まで しか 分 解 さ れ な い が,健 康 人 単 球 の 培 養 液 で は,さ ら に 小 さ い 分 子 量 の 蛋 白 に ま で 分 解 さ れ た と報 告 し,ア ミロ イ ドー シ ス 患 者 の 単 球 機 能 異 常 を 指 摘 し た.ま た 実 験 的 ア ミ ロ イ 図4 抗AA抗 体 で 反 応 陽 性 とな った 肝 細 胞 ゴ ル ジ装 置(↑).肝 細 胞 微 絨 毛 も反 応 陽 性 とな っ て い る (SAAが 存在).(×8,000)
図5 Kupffer細 胞(K)の 細 胞 膜 陥 凹部 とフ ァゴ ゾー ム が,抗AA抗 体 で 反 応 陽性(SAAが 存 在)と なっ て い る.左 上肝 細 胞(H)微 絨 毛 も反 応 陽 性 で あ る.(×11,000) ドー シ ス で は,ア ミ ロ イ ド沈 着 以 前 にKupffer細 胞 の 機 能 異 常 が あ る 事 を 明 ら か に し た 報 告 も あ る30).こ れ ら の 報 告 も併 せ 考 え る と,実 験 的 ア ミ ロ イ ドー シ ス(AAア ミロ イ ドー シ ス)は,前 駆 蛋 白 SAAの 増 加 と網 内 系 細 胞 の 密 接 な 関 与(恐 ら く機 能 低 下)の 下 に 発 症 し,進 展 す る.ま た 実 験 で,惹 起 刺 激 を 中 止 した り,ヒ トで は 原 因 に な っ て い る 疾 患 が 完 全 に 治 癒 す る か,切 除 さ れ て 原 因 が 除 か れ る と,沈 着 した ア ミロ イ ド は,徐 々 に 吸 収 さ れ る.こ の事 は 実 験 例 で は明 ら か で19,31),臨 床 例 で も以 前 か ら僅 か な が ら報 告32,33)があ る.こ の 際 も,網 内 系 細 胞 は,ア ミ ロ イ ドの 処 理(貪 食 ・消 化)に 大 き い 役 割 を演 じ て い る と考 え る. 以 上 述 べ た よ う に,AAア ミ ロ イ ドー シ ス に 関 す る 限 り,網 内 系 細 胞 は,ア ミ ロ イ ドー シ ス の 発 症 に 関 与 す る と と も に ア ミロ イ ド線 維 の 吸 収 に も密 接 に 関 与 して い る事 は 間 違 い な い. な おGlenner34)は,in vitroで,Bence-Jones蛋 白 をペ プ シ ン で 処 理 し て ア ミ ロ イ ド と同 じ細 線 維 を 創 り出 す 事 に 成 功 した.こ の 結 果 か ら彼 は,ALア 図6 Kupffer細 胞 内 の ア ミ ロ イ ド と ラ イ ソ ソ ー ム の 融 合(↑)が 見 ら れ る.(×14,000) ミ ロ イ ドー シ ス は,免 疫 グ ロ ブ リ ンL鎖 が 食 細 胞 の ラ イ ソ ソー ム 酵 素 で 分 解 さ れ,フ ラ グ メ ン トに な り 凝 集 し て細 い 線 維 と な っ て 細 胞 外 に 沈 着 し た も の と 考 え た.し か し他 の 病 型 の ア ミ ロ イ ドー シ ス の す べ て で,AL,AAア ミロ イ ドー シ ス の よ う に 網 内 系 が,深 く関 与 し て い る か 否 か 詳 ら か で な く,今 後 の 研 究 に 期 待 した い.
5.網 内 系 細 胞 とamyloid enhancing factor (AEF) 1)AEFと は:実 験 的 ア ミ ロ イ ドー シ ス を 発 症 さ せ る た め に は少 な く と も2週 間 の カ ゼ イ ン連 続 皮 下 注 射 が 必 要 で あ る が,AEFを1回 腹 腔 内 に 注 射 し て,僅 か2∼3回 の カ ゼ イ ン皮 下 注 射 を加 え る と,脾 臓 の 濾 胞 周 辺 帯 に ア ミ ロ イ ドが 沈 着 す る35).AEFに つ い て さ ま ざ ま な 物 質 が 推 定 さ れ た が,現 在 も明 確 で は な い.最 初 は核 酸 関 連 物 質 との 説 が 有 力 で あ っ た が,最 近 で は 蛋 白 と考 え ら れ て い る.AEFは,実 験 的 ア ミ ロ イ ドー シ ス お よ び ヒ トの ア ミ ロ イ ドー シ ス で は,ア ミ ロ イ ドの 中 や 臓 器 に 含 まれ て い る.ア ル ツハ イ マ ー 患 者 の 脳 組 織 や ア ミ ロ イ ドマ ウ ス の 脾 臓 か ら抽 出 さ れ た ユ ビ キ チ ン がAEFと 報 告36)され た が,そ の 後 こ
2001年 第40巻4号 23 図7 ア ミ ロ イ ド産 生 期 のKupffer細 胞 内 の 抗AA抗 体 反 応 陽 性 のdense body.金 粒 子 が ラ ベ ル さ れ て お り,不 明 瞭 な が ら ア ミ ロ イ ド線 維 と見 ら れ る 構 造 が 認 め られ る.(×33,000) れ を 支 持 す る 報 告 は な い.横 田 ら37)は,ア ミ ロ イ ドー シ ス ・マ ウ ス の 好 中 球 の サ イ トゾ ル にAEF が 存 在 す る事 を明 ら か に し,そ の 本 体 に 就 い て追 究 し て い る.AEFは,種 特 異 性 は な く,ヒ トの ア ミ ロ イ ド か ら 取 り出 し たAEFの 投 与 に よ り, マ ウ ス の 実 験 的 ア ミロ イ ドー シ ス の 発 症 期 間 が 著 し く短 縮 さ れ る.し か し,AEF単 独 投 与 で は ア ミ ロ イ ドー シ ス は 発 症 し な い し,AAア ミ ロ イ ドー シ ス の 前 駆 蛋 白 のSAAを 増 加 さ せ る働 き も な い.発 症 に は必 ず カ ゼ イ ン注 射 な ど の 炎 症 性 刺 激 を併 用 す る 必 要 が あ る. 2) AEFと 網 内 系 細 胞:AEF活 性 は,腹 腔 マ ク ロ フ ァ ー ジ に もあ り,こ の 細 胞 を マ ウ ス静 脈 に 注 入 す る と,肺 毛 細 血 管 内 で マ ク ロ フ ァー ジ の細 胞 膜 面 に ア ミ ロ イ ド線 維 の 形 成 を 認 め た 報 告38)が あ る. AEFを 加 え た 培 養 液 でKupffer細 胞 を培 養 す る と,24時 間 後 に は 細 胞 は腫 大 し,透 過 電 顕 で は,滑 面 小 胞 体 の 著 しい 拡 張 が 観 察 さ れ る37).こ れ はAEFが,網 内 系 細 胞 に 傷 害 を 与 え た 変 性 像 と 思 わ れ る.AEFを 脾 臓 マ ク ロ フ ァ ー ジ に 加 え て も,貪 食 能 に変 化 は な く,酸 性 ホ ス フ ァ タ ー ゼ 活 性 に も 変 化 は 起 こ ら な い.し か し,マ ク ロ フ ァー ジ の 表 面Ia抗 原 の 発 現 を低 下 さ せ た と の 報 告39)が あ る.AEFは,実 験 的 ア ミ ロ イ ドー シ ス の発 症 ま で の 期 間 を 著 し く短 縮 さ せ る働 き の あ 図8 AAア ミロ イ ド線 維 形 成 過 程 図
る特 異 的 な生 理活 性 物 質 で あ るが,そ の本 態 は,
まだ確定 されて い ない.
お わ り に
網 内 系 細 胞 と ア ミ ロ イ ドー シ ス の 関 連 に つ い て, 1900年 代 の 始 め か ら最 近 ま で の研 究 の 進 歩 に つ い て 述 べ た. ア ミ ロ イ ド線 維 の 発 見 に端 を発 し,こ の 線 維 を 精 製 し生 化 学 的 に 検 討 さ れ た 結 果,ア ミロ イ ドー シ ス は,病 型 の 違 い に よ り沈 着 す る ア ミ ロ イ ド蛋 白 は, 異 な っ て い る こ とが 明 らか に な っ た.ま た 生 化 学 的 お よ び 電 子 顕 微 鏡 に よ る形 態 学 的 研 究 に よ り,細 胞 か ら産 生 さ れ た 前 駆 蛋 白 が 血 中 に入 り,網 内 系 細 胞 が 関 与 し て,ア ミロ イ ド線 維 とな っ て 沈 着 す る まで の 過 程 は,AAア ミ ロ イ ドー シ ス で 明 ら か に さ れ た.そ の 他 の ア ミロ イ ドー シ ス に お け る ア ミ ロ イ ド 蛋 白 の 沈 着 機 序 に つ い て は 未 解 決 の部 分 が あ り,今 後 の研 究 成 果 が 期 待 され る. 今 後 に 残 さ れ た 最 大 の 問 題 は,ア ミ ロ イ ドー シ ス の 治 療 で あ る.家 族 性 ア ミ ロ イ ドポ リニ ュ ー ロ パ チ イ(FAP)患 者 へ の 肝 移 植 で 治 療 へ 希 望 の 光 が 見 え て き た.だ が 薬 剤 に よ る 治 療 に 期 待 す べ き も の は,現 時 点 で は な い.非 常 に 安 定 し た 構 造 で あ る 「ベ ー タ襞 折 れ 構 造 」 の ア ミ ロ イ ド線 維 を 生 体 か ら 除 くの は 極 め て 困 難 で あ ろ う.し か し,前 駆 蛋 白 で あ るSAAを 上 昇 さ せ る 原 因 を 除 け ば,実 験 的 ア ミ ロ イ ドー シ ス や ヒ トのAAア ミ ロ イ ドー シ ス で は, 沈 着 し た ア ミ ロ イ ド を,網 内 系 細 胞 が,徐 々 に 消 化 ・吸 収 す る 役 を果 た し て い る.他 の 病 型 の ア ミロ イ ドー シ ス に お い て も,原 因 を除 くか,あ る い は前 駆 蛋 白 の 過 剰 産 生 を 阻 止 す る 薬 剤 が 開 発 さ れ れ ば, 沈 着 し た ア ミ ロ イ ド は,網 内 系 細 胞 に よ り貪 食 ・吸 収 さ れ る で あ ろ う.そ の 日が 早 く訪 れ る こ と を 期 待 す る.文献
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7) Domagk,
G:
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Systems
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