Recent Advances in the Field of the Lactam Ring Formation Reaction from the Aspect of the Synthetic Chemistry. Koichi HIRAI * Recent advances in the f
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(2) 98. 有 機合 成化 学. 第 38 巻 第 2 号 (1980) 宙Bu2AIHを. ( 2 ). 用 い て β一1actam環. の 合 成 に 成 功 して い る79も. 最 近 に 至 りシ リル 基 を 保 護 基 と し て 用 い グ リ ニ ヤ 試 薬 (MeMgIま. た はEtMgBr)と. 1actam体12を. 酸 ク ロ リ ド経 由 の 方 法 と し てhomoproline. 4. らSOCI2で Fig. 1.1 .. 1‑2. Bonding. の反 応 に よ り収 率 良 く β‑. 得 る 方 法 が 報 告 さ れ た8) [図 4]。. 2. NEt3処. β‑lactam環. が 本 来 β‑ア ミ ノ. 酸 の 分 子 内 ア ミ ド結 合 に よ りな っ て い る こ と か ら β‑ア ミ. 酸 ク ロ リ ド体14と. し,こ. HCI. 理 す る こ と で 光 学 活 性 な5(S)‑1‑. 2,0]heptan‑7‑one15を. 13か. れ を ジ オキ サ ン中 azabicyclo. [3,. 簡 便 に 合 成 す る 方 法 が Busson. ら に よ り報 告 され て い る9)(14→15:12%). [図 5]。. ノ酸 か ら これ を形 成 し よ うとす る考 え 方 は古 くか らあ っ た が,β‑ア. ミ ノ 酸 そ の も の を 熱 的 に 脱 水 さ せ よ う とす る. と β 位 ア ミ ノ 基 の β‑eliminatiOnが. 起 り目的 は 達 せ られ. な か っ た4a)。 し か し α 位 を 置 換 し た β‑ア ミ ノ 酸 の ア シ ル 誘 導 体5を tone中. 加 熱 す る こ と に よ り6の. 間 体 経 由 で50〜60%収. を 与 え た4a,6)[図. 14. 13. よ う な hydroxylac‑. 率 で β‑lactam誘. Fig.. 導 体7. 5. ア ジ リ ジ ン カ ル ボ ン 酸 ク ロ リ ド16は. 3]。. azetidinone17を. 5. 15. 瞬 時 転 位 しCl‑. 与 え る10d)。 同 様 な 反 応 はN‑Ts‑ア. リ ド体18に. っ い て も報 告 され て お り塩 基 処 理 で19を. え る10b) [図. 6]。. ニ 与. 6 16. 17. 7 Fig.. そ の 後Breckpotに. 3. よ り β一ア ミ ノ酸 エ ス テ ル 類 を塩 基. と し て グ リ ニ ヤ 試 薬 を 利 用 し収 率 よ くmonocyclicβ lactam誘. 導 体 に 導 く方 法 が 見 出 さ れ た7a)。. こ の よ う に グ リ ニ ヤ 試 薬 に よ っ て β一ア ミ ノ酸 エ ス テ ル 類 か ら β一lactam環 Woodwardら. 18. 一. を 合 成 し た 例 は 多 く あ る が7b解f),. Fig. Hoppeら. に よ る20を. 環 形 成 反 応 はRS一. 19. 6. 出 発 物 質 と す る 新 し い β‑1actam. と イ ミ ダ ゾ ー ル の 反 応 性 を う ま く利 用. し た も の と い え よ う11) [図7]. (20→22:. 88%)。. は セ フ ァ ロ ス ポ リ ン の 全 合 成 に トル エ ン 中. 20 8. 9. 10. 11 Fig.. 4. 12. 21. 22 Fig.. 7.
(3) ( 3 ). 合 成 化学 的 見 地 か ら見 た 最 近 の β‑1actam環 形 成 反 応 の 進 歩. Sheehanら. は1‑2bond形. を 用 いDCCに. 成 を β‑ア ミ ノ 酸 で あ る 23. よ り緩 和 に 達 成 し ペ ニ シ リ ン類24の. 全 合 成[図8]に. 成 功 し た が,こ. さ ら に 同 じ考 え 方 は ノ カ ル ジ シ ンA3の. deに. 初 め数 多. よ る β‑1actam環. manら. し て2〜5時. 24. Bondingこ. nionと. の結 合 様 式 を利 用 す る. れ をnucleophileと. 逆 にN‑OTs体. 収 率 を80%に. 高 め る こ と が で き た17. 8. 形 成 反 応 は ア ミ ドの 一NHを. 成 後,こ. 用 い な るよ うに. 25 Fig.. 1actam環. 近 に な りWasser‑. 間 か か っ て 反 応 を 進 め る こ と に よ り30の. 副 生 を ふ せ ぎ29の 〜19)[図 10] 。. 1‑4. 形 成 反 応 で は,最. に よ り条 件 検 討 さ れ た 結 果,X=Br28を. DMF:CH2Cl2(1:4)中NaHを0.05Mと. く利 用 さ れ て い る13b),*。. 1.2.. 合 成 に も応 用 さ. れ て い る16)。 こ の 反 応 の 基 本 と な る β‑halopropionami‑. の 有 名 な 方 法12)は25. の よ う な セ フ ァ ロ ス ポ リ ン誘 導 体 合 成4e,13)を. 99. β‑. 利 用 し一N胸. を形. し て 働 か せ る 方 法 と,そ. に 対 し て4位. Fi9.. の. に 相 当 す る炭 素 を carba‑. 29. 10. 30. ペ ニ シ リ ン類 の 生 合 成 を 考 慮 し て,カ 用 し た 方 法 はA.1.Scottに 32を. 収 率50%で. ル バ ニオ ン を利. よ り報 告 さ れ て お り31よ. 得 て い る20)[図11]. り. * *。. して 働 か せ る 方 法 が あ る 。 前 者 は β‑holopropio‑. namide誘. 導 体 の 反 応 と し て知 ら れ て い た が4a),最. 至 り岸,Baldwinら. に よ りペ ニ シ リ ン,セ. 近 に. フ ァ ロス ポ リ. ン類 の 合 成 に 巧 に 利 用 さ れ て い る14,15)[図9]。. Fig. **. Fig. 26→27の HC1)が. 変 換 が 高 収 率(81%)で. *. 進 み,β. の カ ッ プ リ ン グ がJ=0で 互 にcOPlanarに. 最 近 着 のJ.. Am.Chem Socに. ctamsynthesisと. 起 ら な い こ と は チ ア ゾ リ ジ ン環 の2お. のHのNMR上 2位Hが. 9 一脱 離(. ‑. よ び3位. あ り3位C1. 間NaH処 198に EAD. と. は な っ て い な い た め で あ る。. 11. よ れ ばa. し て197型. biogenetic. 理 す る こ とに よ り実 に94%と. 時. 変 換 さ れ て い る 。 さ ら にL一 セ リ ン の誘 導 体 で あ る199は (diethyl. azodicarboxylate)とP. 0.06〜0.1M,50℃,6時 で β‑lactam環. (C6H5)3に. 間 ま た は20℃,20時. 上 の 不 斉 は199の. い る104)。(R=tBOCま. よ りTHF. 間 で80〜90%の. そ れ を保 持 し な が ら200を. た は CBZ)。. て いる。. 67. β‑1a‑. い う高 収 率 で β‑1actam. ペ ニ シ リ ン の合 成 に 関 し てUgiら は 近 着 のJ. Chem. Researcg で tBuNCを 用 い195〜196の 変 換 を82%の 収 率 で達 成 した と報 告 し. pig.. type. の 出 発 物 質 がDMF中,20℃,1. Fig.. 68. 体 D‑ 中. 収 率 与 えて.
(4) 有機合成化学. 100. 一 般 的 に α,β一不 飽 和 ア ミ ド 類 は 分 子 内 で 二 重 結 合 に ア ミ ドの 一NHが. 付 加 し て β‑1actam環. い が(4‑endο‑trigona1),光 で34を. をま くこ とは な. を 用 い て33か. ら収 率37. 得 て い る 。 し か し対 応 す る 一NH2体. 合 成 は3%と. で は35. ( 4 ). 第 38 巻 第 2 号 (1980) エ トキ シ 化 さ れ る 。 3‑4 Bonding. の他 の一 般的 な方 法 は熱 や光 を用 い カル. ベ ン や ラ ジ カ ル を発 生 さ せ,7位. % の. 収 率 は 悪 い21) [図 12 ]。. 加 さ せ て β一lactam環. にinsertionま. たは付. を 形 成 させ よ う とす る も の で あ る. が,具. 体 的 に は 熱 的 な 方 法 と し て タ リ ウ ム 塩(40,. T1)を. プ ロ モ ベ ン ゼ ン 中 加 熱 す る とCO2が. Brが. 沈 殿 し て,極. R=. 発 生 し, Tl‑. め て 微 量 な が ら所 望 の β一1actam体. 42. が 生 成 し て い る と 報 告 さ れ て い る26)[図15]。. 35. 34 Fig.. Fig. 一 方maskedcarbeneで. 12. 同 様 光 反 応 に よ り ア シ ル ナ イ ト レ ン を発 生 さ せ,こ を γ位 のC‑Hにinsertionさ. せ て β‑1actam体37を. れ. チ ル 体)も. 得. (お よ び ジ メ チ ル 体)を. 15 あ る44(お. よ び5位. 加 熱 に よ り微 量 な が らpenicillin. の ジ メ analog. 45. 与 え る と 報 告 さ れ て い る27)。. る こ と が で き る と報 告 さ れ て い る22)[ 図 13]。. Fig. 1.3.. 3‑4. Bonding. 13. 当 該 結 合 様 式 を 用 い る方 法 は. 多 岐 に わ た り ま た 興 味 あ る反 応 が 数 多 く報 告 さ れ て い る 。 ま ず 初 期 の 研 究 で はSheehanら N‑α‑haloacylated β一lactam環. に よ り一 般 反 応 と し て. aminomalonate誘. 導 体38を. 用いた Fig.. 合 成 が 報 告 さ れ て い る23〜25)[ 図 14]。. 16. 光 化 学 を用 い る方 法 の一 つ は ジ ァ ゾ化合 物 の光 分 解 に よ っ て カ ル ベ ン を 発 生 さ せ る 方 法 で あ る が,1965年 Coreyら. Fig.. ンジ. ル コ ー ル 性 ア ン モ ニ ア ま た はKOHで. 47. も反. 48. 応 は う ま く進 行 す る4a)。 生 成 し た β一lactam体39のcar‑ boethoxy基. の1つ. に. ア ル カ リ処 理 に よ り. 14. こ の 環 化 反 応 に は 塩 基 と し て ジ エ チ ル ア ミ ン,ベ ル ア ミ ン,ア. に よ りtosylhydrazoneの. は 選 択 的 に 加 水 分 解 さ れ,脱. カル ボ. 4+0→4. (3‑4. B). Fig.. 17.
(5) 合 成 化 学 的 見 地 か ら見 た 最近 の β‑1actam環 形 成 反 応 の進 歩. ( 5 ). 生 成 し た ジ ァ ゾ体 を 光 分 解 して6つhenyl 導 体 が 合 成 さ れ て 以 来38),い さ れ,主. penicillin誘. にLoweやGoldingら. 等 が 条 件 検 討 さ れ て,メ 1actam体47が. に よ り精 力 的 に 研 究 さ っ いて 溶 媒 効 果. タ ノ ー ル 中 光 照 射 に よ っ て β一. 収 率43%で. 得 ら れ た29)[ 図 17]、. 一 方 当 該 反 応 の ペ ニ シ リ ン ,セ. 4つ. 導 体49の. の 異 性 体 が 得 ら れ,β. フ ァ ロ ス ポ リ ン類 似 体. Pling. constant. Hz)と. 推 定 され た 生 成 物50はX‑線. J=2Hzか. 上 の2つ. らtrans体(cis体. 飽 和 ア ミ ドに 対 し て 一. 光 付 加 に よ りβ一1acta拠 環 を 形 成 さ せ る こ と は で. き る が,酔. ベ ン ジ ル 体 で あ る54を. とimineに. 分 解 一 再 結 合 し て56型. を84%(R=‑CH2C6H5)の. 光 照 射 す る とketene の β‑1actam誘. 収 率 で 得 て い る39)。. 導体 中間. て そ の 存 在 が 証 明 さ れ て い る39c>[図20コ. 。. よれ ば. 光 分 解(300nm)に. 一1actam環. NHの. の ケ テ ン は ア ル コ ー ル や ア ミ ン を 共 存 さ せ て トラ ッ プ し. 合 成 へ の 応 用 も 多 数 報 告 され て い る が,Loweに α一diazomalony1誘. 図 り2に 示 し た よ う に α,β不. ろ い ろ な ジ ァ ゾ化合 物 が試. れ て い る 。 単 純 な 系 で あ る 化 合 物46に. 101. より のHの. cou‑. は J=. 5.2. 構 造 解 析 に も供 さ. れ 構 造 は 確 認 さ れ て い る30)[ 図 18]。. Fig.. 20. 分 子 内 のphoto‑induced. cyclizationに. 環 が 形 成 さ れ た 例 と し て 図21に. よ りβ‑1actam. 示 す よ うな反 応 が 報 告. さ れ て い る40)。. 50 Fig. 49のthiazine環. 18. の 代 り にthiazo1idinei環31), oxazo‑. 1idine環31),piperidine環33)等 られ て お り,50に. へ の 同様 な反 応 が試 み. 対 応 す る β‑1actam体. さ ら に 最 近 で はoxazolidine環. が 得 られ て い る。. を も つ ク ラ ブ ラ ン酸 誘 導 4+0⇒4. 体 の 合 成 に も 応 用 さ れ た33)。 光 化 学 反 応 を 用 い る別 の 方 法 は α‑ケ ト ア ミ ド類 の 光 照 射 に よ る も の で あ り,51か [図19]。51に. ら53が. 対 応 す るpiperidine誘. 得 ら れ て い る34) 導 体 で も同様 な. (3‑4. 56→57の. 収 率 は6%と. こ の 場 合 は 水 中,中. ***. (3‑4. る β‑lactam環. Fig.. Fig.. 時 に52型. 22. 1‑4. の 合 成 は 次 の よ う な反 応 に も見 出 せ る105)[ 図 69 ] B)。. 19. も 対 応 す る β‑1actaln. 体 を. の 生 成 物 も得 られ て い る 。. かな. * * *。. ノ 置 換 α一ケ トア ミ ド36,37)や 配 N‑ di‑. isopropy1‑α‑thioxoamideで 与 え る が38),同. 圧 水 銀 灯 を 用 い て26〜31%と. 53. 52. 直 鎖 型 のNモ. B). の タイ プ の反 応 は. っ い て 知 ら れ て お り,. 光 反 応 を用 い た もの で は な い が この よ うな 分 子 内 で の環 化 反 応 によ. (4+0→4,. B). 低 い が,こ. す で に2‑pyridone58(R=H)に. 4+0⇒4. (3‑4. 21. り収 率 は 向 上 し て い る41)[ 図 22]. 結 果 が 報 告 さ れ て い る35)。. 4+0⇒4. Fig.. B). 4+0→4 (1‑4B). Fig.. 69.
(6) 102. 有機合成化学. 1.4.. 4+0⇒4そ. の他. β‑lactam環. 第 38 巻 第 2 号 (1980). ( 6 ). と同 様 に. 四 員 環 で あ る ア ゼ チ ジ ン 環 を利 用 して所 望 の ア ゼ チ ジ ノ ン 環 に 導 び こ う とす る 方 法 が あ り,Wassermanら 1976年. に よ り. 以 来 精 力 的 に 行 な わ れ て い る 。butyrolactone. ら 容 易 に 合 成 で き るazetidinecarboxylic 量 のLDA処. 理 に よ っ てdianionと. を 作 用 さ せ て63型 60%の. か. を2. な し,‑78℃. と な し た の ち,酸. 全 収 率 で β‑1actam環. acid類. 当. で 30,. 処 理 に よ っ て50. を合 成 し て い る42). 。. 〜. 期 の ア ゼ チ ジ ン カル ボ ン酸 類 の酸 化 的 脱 カ ル ボ キ シ ル 化 に よ る β一1actam環. 合 成 法 は 以 後 改 良 が 加 え ら れ ,最. で は60をoxalylchloride処 し,こ 43). 近. 理 で イ ミ ニ ウ ム 塩61と. の 塩 の 過 酸 酸 化 で β一1actam誘. 導 体62を. Fig.. この 初. な. 得て いる. 。. るstereospecificな. 25. 反 応 が あ る45)[ 図 25]。. 1単 位 と し て 硫 黄 原 子 を 利 用 し た 反 応 も 報 告 さ れ て い る 。 い ず れ もmesoionicな. 構 造 を 有 す る70お. に 対 す る 反 応 で あ る 。Bartonら ア ル キ ル 化 に よ っ て 得 ら れ る70を し(中. 間 に72を. 経 由 し),さ. よ っ て71を12%で. ま た,こ. ら にnickelboride処. 合 成 に 成 功 し て い る43b)。. 得 られ て い る46)[ 図 26]。. 導 き1重. 71. 環 Fig.. さら. に別 法 と して は ア ゼ チ ジ ンカ ル ボ ン酸 エ ス テ ル類 をエ ノ ー ル シ リル エ ー テ ル 類65に. RaneyNiの. 72. 26. 脱 硫 反 応 も73に. 対 し う ま く適 応 さ れ,脱. 合 酸 素(光 化 学 的) 硫 後 中 間 にdipolarなintermediateを. に よ りoxygenationし. て 所 望 の β‑lactam体66と. して い. る44)[図24]。. た と 考 え ら れ る72を C6H5の. Fig.. 2.. 5‑1. ⇒4. 時85%収. 率)[. 24. 1975年. こ の タ イ プ の 反 応 は い わ ゆ るring して 分 類 さ れ る も の で あ るが,興. す るcis体. か ら はtrans. 応 と. 味 あ る反 応 が 多 々 あ る。SO2. 脱 離 に よ る も の と して はtBuOH中 らはcis体. contraction反. 以 来 P. Y, Johnsonと. の β‑1actam β‑1actam体. の光 照射 に よ って 68が がmainに. ,ま. た対 応 得 られ. 誘 導 体(75お. よ び77)の. β一1actam体(76お. た76お N‑NH型)と. よ び78のN‑NH2体. 27. そ の 共 同 研 究 者 に よ り精 Acylpyrazolidin‑3‑. one. 光 照 射 に よ っ て50%前. 後で. よ び78)を. 76,78のacylamino部. R2, R3=. 図 27]。. Fig.. Cyclization. 経 由 して 生 成 し. 高 収 率 で 与 え て い る(R1,. 力 的 に 行 な わ れ て い る 方 法 は2‑. trans体67か. 理に. 23. の 方 法 に よ っ て ノ カ ル ジ シ ン の β‑1actam. 部 分 で あ る(±)ANAの. の. メ タ ノー ル 中光 照 射. 63. 62 Fig.. よ び 73. に よ れ ばrhodanine. 与 え る 方 法 で あ り48),. 分 の 除 去 も検 討 され て い る 。 ま は 酸 に よ り 原 料(75. の. の 平 衡 が あ る と 報 告 さ れ て い る48e)[ 図 28] 。.
(7) ( 7 ). 103. 合 成 化学 的 見 地 か ら見 た 最近 の β‑lactam環 形 成反 応 の 進歩 Piperidinedione(6員)を. 弱 ア ル カ リ条 件 下,過. 素 酸 酸 化 す る と3‑carboxy‑2‑pyrrolidinone. ヨウ. (5員)を. 与. え る51)こ と か ら研 究 が 発 展 し て き た と 考 え ら れ る過 ヨ ウ 素 酸 酸 化 に よ るcyclic. 76. 75. 体86の. 合 成 法 はH.. α ketoamide Rapoport. 84か. ら の β‑1actam. ら に よ り 開 発 され た52)。. 種 々 の 化 合 物 の 当 該 反 応 は 適 用 さ れ て い る が,カ フ ァ ム 骨 格 の 合 成 に も成 功 し て い る[. 78. 77 Fig.. 28 Fig.. 3‑oxo‑1‑pyrroline ziridine81を. 79を 光 照 射 す る と5時. 誘 導 体80を. 31. 間 で は oxa‑. 与 え る が さ ら に 長 時 間 の 照 射 で は81の. ジ カ ル 開 裂 一 再 結 合 に よ っ て50%前 tam. ルバセ. 図 31]。. ラ. 後 の 収 率 で β‑1ac‑. 与 え る49)[ 図 29]。. 五 員 ラ ク トン 化 合 物 で あ る121を が 得 ら れ る が,そ な り,つ (図45の. 加 熱 す る と β‑1actam. の機 構 と し て,121が. い で122自. 開 裂 し て122と. 身 が 閉 裂 す る ル ー トが 考 え ら れ る 533. 項 参 照)。 3.. 2+2. ⇒4. Cychzation. 四 員 環 で あ る β‑lactam環4を2+2の. 79. 合 成 し よ う と し た 場 合 は,大 お よ び1‑course)が. 環 化反 応 に よ り. 別 し て 次 の2つ. あ る 。K‑courseは. の 方 法(. K. 塩 基 に 対 す る付 加 で あ り,1‑courseは. ケ テ ン の Schiff 二重結合に対す る. イ ソ シ ァ ネ ー トの 付 加 反 応 で あ る 。 前 者 は Staudinger. 80. 81. に 始 ま る 膨 大 な 研 究 が あ り,現. 在 なお 精 力 的 な 研 究 が 行. なわ れ て い る。 Fig.. 分 子 内Wolff転 はG.. Loweら. pyrrolidine誘. 位 を 利 用 す る β‑1actam誘. 導 体 の合 成. に よ っ て 広 く研 究 さ れ て い る 。 す な わ ち 導 体82をcarbazateの. る こ と に よ っ て 脱N2し し た β‑1actam環. 29. てring. 存 在 下光 照射す contractionを. 上 の ケ テ ン にcarbazateが. を与 え る も の で あ る50)[図30]。. 起 し生 成 反 応 し て83. こ の 方 法 は 広範 囲 に種. 々 な 系 に 用 い られ て い る が 詳 し くは 文 献 を 参 照 さ れ た い 50) 。. Fig.. 32. ま た 後 者 の そ れ もす ぐ れ た イ ソ シ ア ネ ー ト試 薬 の 開 発 と平行 して 同様 に 多 くの研 究 が報 告 され て い る。 こ こで は こ 乳 ら の 研 究 の 最 近 の 成 果 を 概 観 し て み よ う。. 82. 3.1.. ケ テ ン と C=N二. Staudingerに. Fig.. 30. 83. 重 結 合 に よ る 2+2⇒. 4 反 応. よ り ジ フ ェ ニ ル ケ テ ン と ベ ン ジ リデ ン. ア ニ リ ン と の 反 応 に よ っ て 収 率72%で. 得 られ た 結 晶 性. の1,3,3,4‑tetraphenyl‑2. が始 めて確認 さ. れ た β1actamと. ‑azetidinone. い わ れ て い る4a)。. 初期 の研 究 で種 々 の.
(8) 有 機 合 成 化学. 104. ケ テ ン のbenzophenoneanil alcoho1と. に 対 す る 反 応 性 は benzyl. そ れ ら ケ テ ン と の 反 応 性 に パ ラ レル で あ る こ. と が 判 明 し て い る 。 ケ テ ン そ れ 自体 は2+2の. 反応は極. め て に ぶ い 。 こ う し た 初 期 の 研 究 を 土 台 に して,ケ. テン. の 発 生 法 や よ り活 性 な ケ テ ン の 合 成 法 の 開 発 に よ っ て, よ り変 化 に 富 む β一1actam誘. ( 8 ). 第 38 巻 第 2 号 (1980). 法 で あ ろ う 。 反 応 例 に っ い て は 枚 挙 に い と ま が な い が, A.K.. Boseら. Et3Nを. は90に. 対 し てmethoxyacetyl. 反 応 さ せ て β‑lactam誘. 構 造 はX一. chloride‑. 導 体 を 得 て い る が,そ. 線 構 造 解 析 に 付 さ れ91の. の. 如 く立 体 化 学 を含 め. 決 定 され て い る55)[ 図 35]。. 導 体 が 合 成 され るよ うに な. った 。 ま ずReformatsky反 thyl. 応 を利 用 す る 方 法 で は 亜 鉛 とme‑. α‑bromoisovalerate. お よ びN ‑Lbenzylidene. loanilineをTHF中2時 性 の87を. p‑ ha‑. 間環 流 す る とケ テ ン経 由 で結 晶. 高 収 率 で 得 る こ と が で き る54)[ 図 33]。. Fig.. 35. こ う し た 系 に っ い て はBoseら. の研 究 を は じ め と して. 数 多 く報 告 さ れ て い る の で 文 献 を 参 照 さ れ た い56)。 二 重 結 合 の 異 性 化 可 能 な93の. よ う な 場 合 は diphenyl. ke‑. teneを 石 油 工 一 テ ル 中 反 応 させ る と94と95を. 与 え るが. (R=C6H5),. 体94の. dichloro. keteneで. は β‑lactam. み を 与 え る57)[ 図 36]。. 87 cis Fig. cis‑体 で あ る88に. trans. mixture. 33. っ い てX一. 線構造解析 が行 な われ. て お り,そ. の 結 果 で あ る 結 合 距 離 を 図34に. 1actam89の. 結 果 と対 比 して み る とC=O問. Aが. 示 し た 。 δ‑ の 距 離1.210. 特 に 短 い こ と が わ か る以 外 は あ ま り大 き な 差 は な い. (こ の こ と は β一1actam誘. と で あ る)。Nのvalencebondsは da1で. あ りN‑ary1基. Fig.. 36. 導 体 にっ い て一 般 的 に い え る こ 非 常 に flatpyrami‑. は β‑1actam環. とほぼ平 面上 にあ. る。. 一 方 反 応 後 の β一1actam環 す る た め にazidoacetyl tnns‑penicillin. V. 上 の 置 換 基 の 変 換 を容 易 に. chloride‑Et3N. た 最 近 で は 図37に. methylester. 系 が 選 ば れ5,6‑. 58,59)が. 示 す 如 くcarbacephem化. に 応 用 さ れ て い る60)。. 89 88 Fig.. 34. 現 在最 も精 力 的 に研 究 され,ま. た種 々方 法 も改 良 され. て い るの は α‑置換acetylchlorideの テ ン を発 生 させ,種 々 のC=N二. 98. 97. 塩 基 処 理 に よ りケ. 重 結 合 に付 加 させ る方. Fig.. 37. 合 成 さ れ,ま 合 物 合成.
(9) (9 ) さ ら に7‑methoxycephem化. 合 物 合 成 の た め に α‑azi‑. do,α‑methoxyacetyl ‑Et3N系. 105. 合 成 化学 的 見 地 か ら見 た 最 近 の β‑1actami環 形 成 反 応 の進歩. chloride. (N3(CH30). が 使 わ れ て い る61)。Azidoacetyl. CHCOC1). が 爆 発 な ど の 危 険 性 が あ る た め にazidoacetic. chloride acid. を(CF3CO)20に. よ っ て 混 合 酸 無 水 物62)と な し,100と. 反 応 さ せ て101を. 得 て い る 例 が あ る63)。. 一 方CrN二. 重 結 合 部 分 に っ い て も ,N‑benzyliden‑. aluminium. amide. (C6H5‑CH=N‑AIEt2)58)や. thia‑. 96. zolinei類 の ア ル カ リ分 解 一 還 元 等 に よ りRS‑CH=. 99. Rノ 型 の 化 合 物 の 新 合 成 法 等 も 報 告 さ れ て い る69)。 紙 谷 ら は ノ カ ル ジ シ ン 類 の 合 成 を報 告 し て い る が70), ア ゼ チ ジ ノ ン 環 の4位 β‑1actam110の. に 置 換 基 を有 し な いmonocyclic. 新 し い 合 成 をhexahydro‑s‑. が ル イ ス 酸 に よ っ てformaldimine109に 目 し,こ. triazine 108 な る こ とに注. の 二 重 結 合 へ の 環 化 付 加 で 遂 行 し,所. lactam誘. Fig.. N‑. 導 体110を. 望 の β一. 得 て い る71)[図41]。. 38. こ の よ う に カ ル ボ ン酸 部 分 を 酸 ク ロ リ ド以 外 の 方 法 に よ り活 性 化 す る 方 法 と して リ ン 酸 化 剤(CIPO(OEt)2) を 使 用 し た り64)[図39],CBr4‑P り65),saccharyl 最 近 で はpyridinium. (C6H5)3系. chloride105を 塩107を. を用 い た. 利 用 し た り66)[図40], Fig.. 用 い る方 法 も報 告 され て. い る67)。. Schiff塩 anhydrideを. 41. 基 に 対 し て 酸 無 水 物 で あ るdichloroacetic 反 応 さ せ る と)θ一1actam誘. る こ と は 報 告 さ れ て い る が72)[ 図42],. Fig.. chloride‑P aniline113を て い る114を. 42. (C6H5)3/CH2Cl2な. る系 で. 処 理 す る とNMR等 経 由 して β一lactam誘. [図 43]。. 107 106 40. 与え. trichloroacetyl. 39. Fig.. Fig.. 導 体112を. Fig.. 43. benzylidene‑. で 中 間 体 と推 定 さ れ 導 体115を. 与 え る73).
(10) 106. 有機合成化学. 第 38 巻 第 2 号 (1980). ( 10 ). ジ ク ロ ロ ケ テ ン が 容 易 に 合 成 で き る よ う に な り74), 116,117,118型. の β一1actam誘. 導 体 も合 成 さ れ て い る57). [ 図44]。. Fig.. 117 Fig.. 46. 118. 44. 一 般 的 に ケテ ン類 の二 重 結 合 へ の付 加 は ケ テ ン側 に電 子 求 引 基 が 存 在 し,二 重 結合 側 に電 子供 与 基 が存 在 す る 場 合 に反 応 は ス ム ー ズ に進 行 す る。 それ は ケ テ ン の L‑ UMOの. エ ネル ギー 準位 を下 げ,二 重 結 合 側 の HOMO. のエ ネル ギー一準位 を上 げLUMO/HOMO. interaction を. 容 易 に す るか らで あ る。 こ う した考 察 か らジ ク ロ ロ ケテ ン と同 様 に ク ロル シ ア ノケ テ ン119も 容 易 に 環 化付 加 反 応 を起 し所 望 の β一1actam誘 導 体120を. 与 え る75)[図45]。. 127 Fig.. Huisgenら. 47. は メ ソイ オ ン で あ るoxazolone. と の 平 行 を 巧 に 利 用 し て β一1actam誘. 128の. 導 体130の. 129. 合成 を. 報 告 し て い る79)[ 図 48]。. Fig.. 45. ク ロ ル シ ア ノ ケ テ ン は 化 合 物121か 体122を. ら 熱 分 解 し,中. 間. 経 由 し合 成 さ れ る 。. シ リ ル 基 を分 子 内 に 有 す る ケ テ ン 類 を 用 い る 合 成 法 も Fig.. 報 告 さ れ て い る 。Trimethylsilyl. bromo. ff塩 基 に よ り収 率 よ く β一1actam誘 き る76)。Ketene. silylaceta1. 基 と のTiCl4を. 1.Hoppeら. 導 体 を 得 る こ とが で. とL一 ア ミ ノ酸 のSchiff塩. 用 い た 環 化 反 応 は 光 学 活 性 な β‑1actam. 体125を71〜93%の. 不 斉 誘 導 を 伴 い 与 え る77)[図46]。 に よ りイ ソ シ ア ノ ケ テ ン の 環 化 付 加 反 応 に. よ る β‑1actam環. 48. keteneとSchi‑. の 合 成 法 も 報 告 さ れ て い る78)[図47]。. 光 ま た は 熱 反 応 に よ り ケ テ ン を 発 生 さ せC=N二. 重結. 合 に環 化付 加 させ た 例 もあ る 。す なわ ちマ ロ ン酸 の ジァ ゾ誘 導 体 で あ る131を なSR'基. 分 解 し,生. と のinteractionに. 成 し た カ ル ベ ン とsoft. よ り一SR'基. の転 位 を容 易. に し て α‑チ オ 置 換 ケ テ ン 誘 導 体 と な し,β 一1actam体132 を得 て い る80)[ 図 49]。.
(11) ( 11 ). 107. 合 成 化 学 的 見地 か ら見 た最 近 の)8‑lactam環 形 成 反 応 の 進 歩 3.2. 2⇒4反. イ ソ シ ア ネ ー ト類 とC=C二 応electronrichな. 重 結 合 に よ る 2+. 二 重 結 合(エ. ナ ミ ン). に 対 し て フ ェ ニ ル イ ソ シ ァ ネ ー トが 環 化 付 加 し て β‑1ac‑ tam環. を与 え る こ と は 知 ら れ て い る が83),他. の特に活性. 化 され て い な い二 重 結 合 に 対 して は 同様 な反 応 性 は示 さ な い 。 そ こ で よ り求 電 子 性 の 強 い イ ソ シ ァ ネ ー ト類 の 合 成 一 イ ソ シ ァ ネ ー ト基 に 電 子 求 引 基 の 導 入 一 の 結 果 い く っ か の 優 れ た 試 薬 が 開 発 さ れ て き た 。 ま ずtrichloroace‑ tylisocyanate Fig.. 49. 142を masked. keteneで. あ るethoxyheptyneの. りC5Hl1CH=C=0を. 140は141に. 対 しCC14ま. 中 環 化 付 加 し て1:1adductで. 熱 分解 に よ. 発 生 さ せbenzylideneaniline. 環 化 付 加 さ せ β一1actam体134を47%の. に. 与 え る が(IRお. た は CH3CN. あ る β一1actam誘. よ びNMRでcheck),こ. は 不 安 定 で さ ら に 反 応 し てlinearな. 導 体 の もの. 生 成 物 を与 え る に. と ど ま っ た84)[図52]。. 収率 で得 て い. る報 告 が あ る81)[図50]。. Fig. Ghosezら mine135の. は1‑. Chloro‑N,. N‑2‑trimethylpropenyla‑. 反 応 性 を 研 究 し て い る が135の. ne‑ammonium6hloride型135aが ff塩 基136と と な り,加. Fig.. 50. alkenylide‑. 52. し か し,tosylisocyanate 体144を. 143は. 安 定 な β一1actam誘. 導. 与 え る85)。. 塩 化 メ チ レン 中 Schi‑. 容 易 に 環 化 付 加 反 応 を 起 し137経 水 分 解 後 β一1actam誘. 導 体139を. 由 で 138 与 え る と報. 告 して い る82)[ 図 51]。. Fi9.. 53. こ の 方 法 に よ る β一lactam環 法 に 問 題 が あ り(β 一1actam環 応 用 が な か っ た 。1963年. 合 成 法 は トシ ル 基 の 除 去 が 開 裂 を 起 す),そ. ヘ キ ス ト社 のR.Grafに. の後の よ って. ク ロ ル シ ア ン と無 水 硫 酸 を 反 応 さ せ る こ と に よ り収 率 よ く合 成 で き るCSI(145,Chloro. sulfonyl. は 現 在 最 も広 く利 用 され て い る β一lactam環 あ ろ う86)。CSIは Fig.. 51. isocyanate) 合成 試 薬 で. 市 販 も さ れ て お り入 手 し 易 い が,こ. 試 薬 の も っ 特 長 はcis二. 重 結 合 か ら は3,4‑cisの,ま. の た.
(12) 108. tans二. 有 機 合 成 化学 重 結 合 か ら は3,4‑transの. reospecificに ‑SO2Cl部. β‑1actam環. が ste‑. 得 ら れ る こ と と 環 化 付 加 体 で あ る146 分 が ア ル カ リ加 水 分 解 やthiopheno1. 酸 ソ ー ダ(Na2SO3)の. (12). 第 38 巻 第 2 号 ( 1980 ). の. ,亜. 硫. よ うな緩 和 な 還 元 剤 に よ って極 め. て 簡 単 に 除 去 で き,freeの. β一1actam体147を. 得 ること. が で き る 点 で あ る87)。 こ う し た 操 作 に よ っ て 得 られ た β‑ 1actam誘. 導 体 を 図54に. 列 挙 し た(%は. 亜 硫 酸 ソー ダ 法 に よ っ てfreeの. N‑SO2C1体. β‑1actam体. を. と した時 の. 収 率 で あ る)87)。. Fig.. 56. こ う して 得 られ た154の‑OCOR3部. 分 は い ろい ろな. 求 核 試 薬 に よ り置 換 を 受 け る こ と が 知 ら れ て お り91), ま た156はChristensenら. に よ リチ エ ナ マ イ シ ン2の. 合. 成 に 利 用 さ れ て い る92)。 著 者 ら は157お テ ル 類 のCSIと. よ び160で. 示 され る ビ ニル チオ エ ー. の 反 応 を 研 究 し,置. 換 基Xの. 種類 によっ. て 反 応 の パ タ ー ン が 大 き く変 化 す る こ と を 見 出 し た93) [図57]。. Fig.. 54. CSIはbicyclo[1,1,0]butane 15089),さ. 14888) や cyclobutene. ら に は ア レ ン151go)等. 対 応 す るβ‑1actam誘. に も反 応 して そ れ ぞ れ. 導 体149や152を. Fiq.. 与 え る[図 55]。. イ ソ シ ア ネ ー ト基 は 求 電 子 性 で あ り,そ よ り電 子 密 度 の 高 い 部 分 にC=0部 は 図54の. 例 か ら も わ か る が,ビ. で は154を91),ま. の反 応様 式 は. が反 応 して い る こ と ニ ル ァ セ テ ー ト類 153. た ビ ニ ロ ガ ス な155で. ぞ れ 予 想 通 り与 え て い る92)[図. Fig.. 55. 56]。. は156を. それ. 57. す な わ ち チ オ フ ェ ニ ル 体 で あ る157の CSIの1:2付. 場 合 は,157. 加 体 で あ る ウ ラ シ ン 誘 導 体158お. 159を. 与 え る の み で あ っ た が 力位 置 換 基 がX=C1ま. CH3の. 場 合 に は 所 望 の 結 晶 性 の β‑lactam誘. そ れ ぞ れ63お. よ び66.4%収. と よび たは. 導 体161. 率 で 与 え た 。161. を. は thio‑.
(13) (13). 109. 合 成 化 学的 見地 か ら見 た最 近 の β‑lactam環 形 成反 応 の 進歩. phenol‑pyridineに. よ り緩 和 に‑SO2C1部. て 結 晶 性 の162を. 分 が 除 去 され. 与 えた 。. ニ トロ ン を 利 用 す る 方 法 も 報 告 さ れ て お り興 味 深 い 。 ニ ト ロ ン は ア ル ケ ン 類 に 対 し て1,3‑dipolarと し 五 員 環 を 与 え る の が 普 通 で あ る が,C, nitrone. 163は. hexafluoropropene. の 反 応 で22%収. N‑diphenyl. 164と. 率 に て β‑lactam誘. して 作 用. の ピ リジ ン 中. 導 体165を. 与 えてい. る94)[図58]。. Fig.. 60. 類 似 反 応 はCyclopropanone誘 と のadduct174を て β‑lactam体175を. Fig.. し か し反 応pathと. 導 体 とtosylhydrazine. 二 酸 化 マ ン ガ ン酸 化 す る こ と に よ っ 与 え る反 応 に 見 出 せ る97)[図61]。. 58. し て は 最 初 は1,3‑dipolar付. 加 に Fig.. よ っ て 五 員 のisoxazolidineが F電. 形 成 さ れ,こ. 子 を 放 ち β‑lactam体165を. れ が2コ. 与 えた と考 え られ る。. (こ の 意 味 で 当 該 反 応 は5‑1⇒4と. も記 述 で き よ う)。. ニ ト ロ ン 利 用 の 他 の 方 法 は 銅 ア セ チ リ ド167と で あ る 。 中 間 に は や は り1,3‑dipolar付. の反 応. こ れ ら と は 機 構 的 に 異 な る が,diphenylcycloprope‑ none176に. ア ン モ ニ ァ を 付 加 さ せ る こ と で 一 気 に β‑la‑. ctam体177を. 得 た と 報 告 が あ る98)[図62]。. 加 体 を形 成 し,. さ ら に 分 子 内 で の 異 性 化 が 起 り169型 に 示 し た 如 く β‑1actam体168を. と な り,図. 59. 与 え る で あ ろ う95)。. Fig.. 178の. 59. 3+1⇒4. 付 加 させ. 通 りchloroazetineと. 水 分 解 後 β一lactam体 こ れ ら の4つ. 4.. 62. よ う なazirineにdichlorocarbeneを. てazabicyclobutaneを Fig.. 61. の. し て,加. を 得 て い る 報 告 も あ る99)。. の 反 応 例 は い ず れ もstrainの. か か った 反. Cyclization. 応 性 に富 む出 発 物 質 を巧 み に利 用 して い る点 で合 成 化 学 3単 位 と し てcyclopropanone171を ア ミ ノ 酸 誘 導 体170を はtBuOC1に い でAg+処. 用 い,種. 付 加 さ せ る と172を. よ りカ チ オ ン 交 換 さ れN‑C1に 理(‑C1)に. て β‑lactam体173を. 々 の α‑. 与 え る 。172 な り,次. よ っ て 転 位 を起 し環 拡 大 され 与 え る96)[図60]。. 者 に と っ て 示 唆 に 富 む 。 さ ら にphenylisocyanateに azomethaneを lactam体181を 体180を 2+1+1⇒4と. 反 応 さ せ179→180経. di‑. 由 で 最 終 的 に β‑. 得 て い る の は前 出 法 と同様 活 性 な 中 間. 経 由 す る 点 で 興 味 が あ る100)[図63]。(こ も 分 類 で き よ う 。). れ は.
(14) 110. 有 機 合 成化 学. 第 38 巻 第 2 号 (1980). ( 14 ). を 与 え る と い う優 れ た 方 法 で あ る102)[図65]。 189タ. イ プ で あ る α一methylene一. ‑2‑bromomethylpropionamide類. β一lactam. は3‑ bromo. をphase. transfer. の. 条 件 下 塩 基 と 反 応 さ せ る こ と に よ り別 途 に 得 られ て い る18)(4+0⇒4,1‑4. Bonding. 項)。. 次 に 著 者 の 開 発 し た1,3‑dianionを 4反. 利 用 し た 3+1. ⇒. 応 に っ い て 述 べ て み よ う5)。 そ れ は 同 時 に 硫 黄 原 子. の 特 性 を利 用 し た も の で も あ る 。 ク ロ ル 酢 酸 ク ロ リ ド, Fig.. チ オ フ ェ ノ ー ル,ア. 63. ミ ン 類 か ら容 易 に 合 成 で き る α‑チ. オ 酢 酸 ア ミ ド誘 導 体190をDMFま 次 に 示 すFp‑complexを. 用 いた 合 成 法 は極 めて興 味 が. あ る 。benzylamineをpropene‑Fpcomplexに せ る と183と. な る が,さ. ら にC12(酸. 処 理 に て β一lactam体184を82%で piperidine‑Fp. 付加 さ. complex. 化),次. い で Et3N. 化 に よ って. 187を. 与 え る101)[図64]。. を1単. 位 と して巧 み に利 用 した合 成 法 で あ る。. メ タ ル カ ル ボ ニ ル のCO. 量 のNaH処. 種. た はDMF‑THF混. 理 す る と 簡 単 に安 定 な dianion. を 形 成 す る 。 次 い で 過 剰 のCH212を 熱 を伴 い 反 応 が進 行 し4〜5時 monocyclicβ‑1actam. 与 え て い る。 185もAg20酸. 液 中2当. 10%(W/V)程 H212が. 間 に 単 離 収 率20〜55%. 度 で は2分. 子 のdianionと1分. 反 応 し た ダ イ マ ー 体194が. 子 の. 同 時 に 副 生 して く る 。. Fi9.. 媒 を用 い. 入反 応 に よ る 砕 アル キ リ. ドに 対 して2〜0.05mo1%のPd(OAc)2ま. よ うな ビニ ル ハ ライ た はPd(. 用 い る だ け で 収 率 よ く所 望 の β一lactam誘. ac‑. 導 体189. 66 に 限 らず 一 般. 的 なRS一 基 で も 同 様 に 反 応 は 進 行 して 所 望 の β‑1actam 誘 導 体 を与 え る がEtO2C一. 基 と し た場 合 に は 収 率 が 悪 い. こ と な ど か ら 中 間 に はsoftなSと1の. 間 体192aか. ら の193生. 5. β‑lactam環. 組 合 せ に よ るエ ピ. 寄 与 を 考 え て い る が,directな. H5S一 部 分 はRaney‑Niに. 65. 60 み を. 194. 得 る こ と が で き た 。 当 該 反 応 はC6H5S‑基. ス ル ポ ニ ウ ム192bの. Fig.. 導 体193の. 193. デ ンーβ一ラ ク タ ム類 の 合 成 は188の. ac)を. 度 に し て 所 望 の β‑lactam誘. 64. 最 近 に 至 り伴 教 授 ら に よ り 開 発 さ れ たPd触. C‑. この 副 反 応 生成 物 は 分子 間 の反 応 に基 因 して い るか ら分. (9/m1)程. た ビ ニ ル ハ ラ イ ド類 へ のCO挿. で. 193を 与 え る 。 こ の 際 反 応 濃 度 が. 子 間 反 応 を 抑 え る た め に 反 応 濃 度 を 下 げ て1/30〜1/. Fig.. 191. 摘 下 す る と 多少 の発. 成 も 否 定 で き な い 。193の. 中 C6‑. よ り簡 単 に 除 去 で き る 。 imagination. 合 成 反 応 を こ の m±n⇒4. の分 類 に よ っ.
(15) 合成 化学 的 見 地 か ら見 た最 近 の β‑1actam環 形 成 反 応 の進 歩. ( 15 ). て整 理 してみ る とす ぐ気 付 くこ とは 同 じm±nの. 組合せ. 3). M. Hashimoto, T. Komori, T. Kamiya, J. Am. Chem. Soc., 98, 3023 (1976) ; M. Hashimoto, T. Komori, T. Kamiya, J. Antibiotics, 29, 890, (1976) ; H. Aoki, H. Sakai, M. Kohsaki, T. Komori, J. Hosoda, Y. Kubochi, E. Iguchi, H. Imanaka, J. Antibiotics, 29, 492 (1976). 4). β‑1actam. の 中 で も反 応 例 が少 な い も のが あ る とい うこ とで あ る。 た とえ ば3+1⇒4な. ど は これ か ら も金 属 等 を利 用 し発. 展 の 余 地 が あ る と考 え られ る。 また4+0⇒4で 3 Bondingの. も 2‑. 項 が欠 け て い る こ とな どは た と え反 応 が. 現 時 点 で は 論理 的 で な い に して も将 来 開 発 で き る可 能性 を残 して い る。6‑2⇒4や7‑3⇒4も. ま た然 りで あ. る。本 文 中 に も分 類 上2+2+1⇒4と. した い反 応 な ど. が散 見 で き た が こ うした3コ 以 上 のfragmentの. の 総 説 と し て:a). Corey, b). 組合 せ. に よ り β‑1actam環 を合 成 す る反 応 も可 能 で あ ろ う。 以 上 で最 近 ま で の β‑lactam環 合 成 反 応 を鳥 緻 して み た 。 これ らの反 応 が どれ も複 雑 な β‑1actam環. " Organic. A.K.. ; Idem,. c). P.G.. Sammes,. d). N.S.. Isaacs,. e). M.S.. Manhas,. を有 す る. New. ズ ム を研究 す るた め の もの で あ っ た り,化 合物 の反 応性. 5). げ られ て い くか に よ って合 成 化学 的 な意 味 で の評 価 が 決. 6). 1 (1976) 181. (1976). "Penicillin. (1969). Marcel. and. Cep-. Dekker,. : Natural. and. Wiley-interscience,. Hirai,. Ann. 7a) b). Inc.,. Y.. Synthetic",. New. Iwano,. York. Tetrahedron. Lett.,. 1979,. Klever,. Kober,. 374,. 1 (1910). Chem.,. Breckpot,. Bull.. E. Testa,. Soc.. Justus. Justus. Chim.. Liebigs. Liebigs. Belg., Ann.. 32,. 412(1923). Chem.,. 639,. 157. (1961) c). 項. E. Testa, Ann.. 分 類 で補 充 され て い な い d). 部 分 や,よ. 76,. York. Staudinger,. 見地 か ら見 た」 は全 く読者 諸 賢 の 考 え 方一 っ に よ る も の で も述 べ た如 く,m±n⇒4の. ",. (1978). Review,5,. Bose,. J. 388. 2031. ま っ て ゆ こ う。 こ うした 意 味 で タ イ トル の 「合 成 化 学 的. で あ る。著 者 は た だ この拙 文 に よ ってimaginationの. A.K.. E. 1957, 1975,. 1731. Reviews, Soc.. 9. Synthesis, 34,. Chem.. Idem.,"ƒÀ-Lactams. K.. ど の反 応 も先 人 の 英知 の集 積 で あ る こ とに は変 りは な く,. Singh,. Chem.. C. (1969). それ らが各 研 究者 の一 つ一 つ の研 究 に ど の よ うに取 り上. A.K.. Sheehan,. Vol.. Tetrahedron,. halosporin. f). J. C.. Reactions",. Mukerjee,. 547. 天 然 物 の合 成 に応 用 で き る もの で は な い。 そ れ は メ カ ニ. を研 究 す るた め の もの で あ っ た りす る か らで あ る。 た だ. 111. り簡 単 なす ば ら しい 反 応 に よ って,こ の分 野. F.F.. e). 167. W.A.. Justus. Liebigs. (1958). Gould,. J.. Org.. Chem.,. 23,. (1958). E. Testa,. L. Fontanella,. Fava,. (昭 和54 年 8 月 8 日受理). L. Fontanella,. 614,. Blicke,. 1102. が一 層 の発 展 を とげれ ば 望 外 の喜 び で あ る。. F. Fava, Chem.,. Justus. G.F.. Liebigs. Christiani,. Ann.. F.. Chem.,. 614,. 158. (1958). 文. f). 献. R.W. 71,. 1a) T.T. Howarth, A.G. Brown, T. J. King, Chem. Commun., 1976, 266 : A.G. Brown, D. Butter worth, M. Cole, G. Hanscomb, J.D. Hood, C. Reading, J. Antibiotics, 29, 668 (1976) b). 新 し い ク ラ ブ ラ ン酸 誘 導 体 と して:D.. Brown,. J.R. Evans, R.A. Fletton, Chem. Commun., 1979, 282 2a) D.B.R. Johnston, S.M. Schmitt, F.A. Bonffard, B.G. Christensen, J. Am. Chem. Soc., 100, 313 (1978) ; G.A. SchOnberg, B.H. Arison, O.D. Hensens, J. Hirshfield, K. Hoogsteen, E. A. Kaczka, R.E. Rhodes, J.S. Kahan, F.M. Kahan, R.W. Ratcliffe, E. Walton, L. J. Ruswinkle, R.B. Morin, B.G. Christensen, J. Am. Chem. Soc., 100, 6491 (1978) ; J.S. Kahan, F.M. Kahan, R. Goegelman, S.A. Currie, M. Jackson, E.O. Stapley, T.W. Miller, A.K. Miller, D. Hendlin, S. Mochales, S. Hernandez, H.B. Woodruff, J. Birnbaum, J. Antibiotics, 32, 1 (1979) b) A.G. Brown, D.F. Corbett, A. J. Elington, T. ' T. Howarth, Chem. Commun., 1977, 523. g). Holly, 2124. R.B.. J.. Chem.,. Chem.. 10a). b). Soc.,. H. 852. Justus. 1975,. Vorbrii(1966). Liebigs. Ann.. 2195 J.. Org.. Chem.,. (1978). 4590. S.C.. Clough,. J.. Am.. Chem.. Soc.,. (1969). F. Frappier, Pais,. 11). 12,. Deyrup,. 91,. Chem.. 88,. H.Vanderhaeghe,. 4438. J.A.. Am.. Soc.,. J. Schramm, No.. R. Busson, 43,. J.. R. Ranganathan,. Am.. L. Birkofer,. 9). Holly,. Woodwark,. ggen, 8). A.D. (1949). F. Rocchiccioli,. Tetrahedron,. E. Raude,. D.. F. Jarrean,. 34, Hoppe,. 2911. M.. (1978). Angew.. Chem.,. 89,. 553. (1977) 12). 13a). J.C.. Sheehan,. Soc.,. 73,. R.. Heymes,. Rend b). G.D. 4376, G.. (C),. J. Leclercq,. 14). 15). J.E.. Amiard,. G.. 1970. (1966). 263,. Chem.. Soc., Baldwin,. A.. Compt.. R.. Boydens, de. Commun.,. 1978,. Tanino, 5008, Au,. Chem.. Nomine,. F. H. 97,. Am.. Brouwers,. L.. S. Nakatsuka, Chem.. J.. (1951). E. Cossement,. Rodringnez, Libert,. Lanback,. 4752. Y. 5010 M.. Kishi,. LAM. Lareleye,. W.. 46 J.. Am.. (1975). Christie,. S.B.. Haber,.
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