抗レトロウイルス療法施行前の CD4陽性 T 細胞数は
治療後の免疫再構築を予測する
内 海 英 貴， 小 川 孔 幸， 柳 沢 邦 雄
合 田
， 小 倉 秀 充， 馬 渡 桃 子
澤 村 守 夫， 野 島 美 久
要 旨【背景・目的】 抗レトロウイルス療法を継続中の HIV (human immunodeficiency virus) 感染者の一部では
血液中のウイルス量が十 抑制されているにもかかわらず, CD4陽性 T 細胞の回復が十 でない症例が認 められるため, この要因について検討をした. 【対象と方法】 群馬大学医学部附属病院及び関連施設におい て,抗 HIV療法下で 5年以上の長期間にわたってウイルス血症が検出限界以下と良好にコントロールされて いる HIV感染者 46名における CD4陽性 T 細胞数の回復と, 治療開始時の年齢,CD4陽性 T 細胞数,治療レ ジメン,性別との関係について相関をみた. 【結 果】 CD4陽性 T 細胞数の回復が不十 なグループ (CD4 数＜350/μl) は良好なグループ (CD4数≧350/μl) と比較して, 治療開始時の CD4陽性 T 細胞数が統計学的 有意に少ない傾向にあった (28.1 vs 124.9/μl p＝0.006) が,治療開始時の年齢には差を認めなかった (50.7歳 vs 44.2歳 p＝0.120).また,性別や治療薬による差も CD4陽性 T 細胞回復に影響しなかった. 【結 語】 高 度に免疫低下が進行した HIV感染者においては有効な抗レトロウイルス療法がなされたとしても治療開始 前の CD4陽性 T 細胞数の低い症例ではその後の免疫再構築が不十 なことがあり, 早期発見, 早期治療の重 要性が示唆された.（Kitakanto Med J 2011；61：281∼286） キーワード： HIV, CD4陽性 T 細胞, 免疫再構築 は じ め に
抗レトロウイルス療法 (Antiretroviral therapy: ART) は, 1997年にプロテアーゼ阻害薬を含む 3剤併用療法が 導入されて以降, HIV (human immunodeficiency virus) 感染者に対して劇的な治療効果をもたらし, その生命予 後を著しく 長させた. ART で治療された多くの HIV 感染者においては, ウイルスによって破壊された免疫シ ステムが再構築されることで, ニューモシスチス肺炎や サイトメガロウイルス網膜炎などに代表される日和見感 染症の発症が予防可能となった. しかし免疫再構築の程 度には個人差があり, ウイルス抑制が不完全でも CD4 陽性 T 細胞が大きく上昇する症例や, 検出限界以下にウ イルス抑制がなされていても CD4陽性 T 細胞の上昇が わずかしかみられない症例も存在する. CD4陽性 T 細 胞数の上昇がみられない症例では日和見感染や悪性腫瘍 の発症リスクを常に背負っているため, 予防内服の継 続や定期検診が不可欠である. 今回我々は ART 施行中 の HIV感染者において, CD4陽性 T 細胞数の上昇がみ られない要因についての解析を行うこととした. 目 的 ART を継続中で 5年以上の長期間にわたって血中ウ イルス量が検出限界以下と良好なコントロールが得られ ている HIV感染者を対象とし, CD4陽性 T 細胞数で評 価する免疫再構築が不十 であることのリスク要因を同 １ 群馬県前橋市昭和町3-39-22 群馬大学大学院医学系研究科生体統御内科学 ２ 群馬県高崎市高 町36 高崎 合医療セン ター ３ 群馬県前橋市朝日町3-21-36 前橋赤十字病院 ４ 群馬県渋川市金井2854 西群馬病院 平成23年３月25日 受付 平成23年６月９日 採択 論文別刷請求先 〒371-8511 群馬県前橋市昭和町3-39-22 群馬大学大学院医学系研究科生体統御内科学 内海英貴
定する. 方 法 群馬大学医学部附属病院及び関連施設 (高崎 合医療 センター, 西群馬病院, 前橋赤十字病院) に通院中で, 服 薬アドヒアランスが良好な ART を施行中で, 5年以上 の長期間にわたって血中ウイルス量 (Viral load) が検出 限界以下と良好にコントロールされている HIV感染者, 計 46名を対象とした. 血友病患者は, C 型肝炎や肝 変 の合併例や,過去に抗 HIV剤の単剤療法や 2剤療法で治 療された症例が含まれるため, 今回の解析には加えてい ない. 46名の対象者を, CD4陽性 T 細胞数を指標に, 350/μl未満を治療反応不良群, 350/μl以上を治療反応 良好群の 2群に層別化した. CD4陽性 T 細胞数は直近 の連続した 3回の測定値の平 を用いた. 治療開始時の 年齢, 性別, 治療開始時の CD4陽性 T 細胞数, 治療レジ メン (プロテアーゼ阻害剤 用の有無)と,治療反応性と の関係を統計学的に解析した. 解析統計解析には SPSS ver 17.0を 用し, 単変量, 多変量解析は治療開始年齢, 治療前 CD4, 治療前 HIV-RNA 量, 治療期間は連続変数, 性別と PI 用の有無は 2区 変数 (男＝1 女＝0, PI＝1 nonPI＝0)として行った.また倫理的配慮として,調査の 趣旨, 匿名性の保持, 調査協力への任意性を説明し, 対象 患者に対しては文書にて同意を取得した. 結 果 １．患者背景 合計 46名の患者の背景は Table 1の通りである. 群馬 県内で感染者の多数が男性同性愛者であるため男性の比 率が明らかに多い. 治療レジメはヌクレオチド系逆転写 酵素阻害薬 (Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitor: NRTI) とプロテアーゼ阻害薬 (Protease Inhibitor: PI) あるいは非 PI 薬 (nonNRTI でほとんどが Efavirenz) の 組み合わせで, 一部がこれら 3クラスの組み合わせと なっている. PI を含むレジメで治療された症例は 33名 (PI 群), PI を含まないレジメで治療された症例は 13名 (non-PI 群) であった. ２．治療開始時のＣＤ４陽性Ｔ細胞数 治療開始後の反応不良群 (n＝15),良好群 (n＝31)にお ける治療開始前の CD4数を比較したところ, それぞれ 28.1/μl, 124.9/μlであった (Table 2). ベースラインの CD4数が低ければ低いほど, ART による CD4数の回復 が十 でないことが判明した. ３．治療開始時の年齢 反応不良群の治療開始時の平 年齢は 50.7歳である のに対して, 反応良好群のそれは 44.2歳で, 有意ではな いものの 6.5歳の差が認められた (Table 2). ４．治療レジメン，性別による反応性について Table 2に示すように, 性別および PI の有無により治 療レジメンの違いは治療開始後の CD4陽性 T 細胞数に 影響を及ぼさなかった. Table 1 患者背景 (n＝46) 性別：男性 (人)(％) 33 (72％) 治療レジメン：PI 群 (人)(％) 33 (72％) 開始時ウイルス量 (copies/ml) 149,317±89,500 (1,420−1,690,000) 開始時 CD4 (/μl) 93.4±41.0 (1−480) 開始時年齢 (歳) 46.3±13.5 (22−73) 治療期間 (年) 7.8±2.9 (5−14)
＊ ; protease inhibitor ＊＊ ; Mean±SD ; Range
Table 2 治療反応性に関連する因子の比較 治療反応不良群 (CD4＜350) n＝15 Mean±SD 治療反応良好群 (CD4 350) n＝31 Mean±SD P 治療開始時年齢 50.7±3.2 44.2±2.4 0.122 治療前 CD4 28.1±9.7 124.9±22.7 0.006 治療後 CD4 224.5±24.0 553.9±24.4 ＜0.001 治療期間 6.60±0.56 8.29±0.57 0.069 PI の有／無 12/3 21/10 0.398 男／女 13/2 20/11 0.123 ＊ ; protease inhibitor
５．治療反応 治 療 反 応 性 (CD4 350の 上 昇) の 因 子 を ロ ジ ス ティック回帰 析で検討したところ, 単変量においては 治療開始前の年齢が挙がれば反応性は悪くなり, 治療期 間が長い者では CD4が上昇する傾向にあったが有意差 はなかった. 治療前のウイルス量や PI の 用, 性別では 影響がなかった. 同様の傾向が多変量解析でも認められ たが, 単変量でも多変量解析でも開始時の CD4数のみ が有意な危険因子と判明した (Table 3). 察 一部の HIV感染者において, ART によって血液中の ウイルス量を抑制できている (virologic responders) の に, CD4陽性 T 細胞の増加がみられない (immunologic nonresponders) グループの存在は以前より知られてい て, この現象は ART で治療を受けている患者の10-27％に起こると報告されている. 今までの研究で,CD4 陽性 T 細胞の再構築が障害を受ける要因としては高齢, 治療失敗歴や中断歴, ART 開始前の CD4細胞数低値, リンパ系組織における持続的な HIVの複製,低い服薬ア ドヒアランスなどが上げられている. しかしこれらの研 究の観察期間は短いものでは 1年, 長くても 3年∼4年 であり, 5年以上の長期間にわたり, コントロールが良好 な HIV感染者を対象とした報告は少ない.今回の我々の 研究により, ウイルス量が 5年以上の長期に渡って抑制 されても CD4の回復が十 でない症例が存在すること も判明した. いままでの報告でも強調されてきたが, ART 開始時 のベースラインの CD4陽性 T 細胞数は, その後の免疫 再構築にとって重要な因子である. 開始時の CD4が＜ 200/μlであった患者の大多数においては CD4＞500/μl に到達しなかったとする報告 が多いが, Smithら は開 始時の CD4が＜100/μlであったとしても免疫能の回復 には影響しないとしており, 報告により差がある. 我々 の解析では治療反応性が不良であることの唯一のリスク ファクターは開始時の CD4低値であった. 今回の反応 不良群のなかでも, CD4が 200/μl未満と高度の回復不 良群では, 開始時の CD4が 10/μl前後と著しく低値で あった. このような場合には免疫再構築を妨げる付加的 な因子が関与しているのかもしれない. それらの付加的 要因としては, リンパ組織や胸腺組織の荒廃や, 骨髄に おける造血能の障害などの可能性が挙げられる. 治 療 開 始 時 の 年 齢 の 重 要 性 に つ い て も 多 く の 報 告 がされている. 今回の調査では治療反応性良好 群と不良群では年齢に有意な差は認められなかったが, ART 開始後の免疫再構築は年齢が若ければ若いほど, CD4陽性 T 細胞の増加が大きいとする報告が多く, 胸 腺の残存機能の重要性を支持している. 治療開始年齢が 高いということは, HIVの罹病期間が長いということと も関連しているため, 免疫組織の破壊がより進行してい る可能性が高いと えられる. 一方, Tumbarelloら は, 治療開始時の年齢が 50歳以上の高齢者群 (n＝81)と20-35歳の若年者群 (n＝162) を 6年間の長期間にわたって 比較検討したところ両者間の CD4細胞数の上昇には統 計学的な有意差を認めず, 高齢者でも充 な免疫再構築 を得られると報告をしている. 治療反応性が良好とする CD4細胞数のカットオフ値の設定によっては有意差が 出たり, 出なかったりする可能性があるため, 年齢に関 してもより詳細に層別化したデータが必要なのかもしれ ない. CD4の上昇が充 でない理由のひとつには新規の CD4陽性 T 細胞の産生が低下していることが挙げられ る. ART の内服をしていても持続的な骨髄機能不全が あり, もともとの造血幹細胞が少なく, さらに胸腺にお ける産生が低下している状態が想定されている. CD4が 低い HIV感染者では thymopoietic effectを有する IL-7
Table 3 治療反応性良好 (CD4 350) 因子のロジスティック回帰 析 Odds比 95％信頼区間 P 単変量 治療開始時年齢 0.962 0.916-1.011 0.125 治療前 CD4 1.018 1.002-1.035 0.030 治療前 HIV-RNA 量 1.000 1.000-1.000 0.461 治療期間 1.269 0.971-1.658 0.081 PI の有／無 0.525 0.120-2.289 0.391 男／女 0.280 0.053-1.472 0.133 多変量 治療開始時年齢 0.931 0.854-1.016 0.110 治療前 CD4 1.053 1.003-1.106 0.039 治療前 HIV-RNA 量 1.000 1.000-1.000 0.597 治療期間 1.201 0.701-2.056 0.505 PI の有／無 0.289 0.028-2.907 0.289 男／女 0.553 0.037-8.291 0.668 ＊ ; protease inhibitor
が高値で, ART の導入により低下することが知られて いるが,immunological non-responderにおいては IL-7R の発現に不備があり, これが産生低下に関与していると いう報告 もある. CD4が上昇しないもう 1つの理由として, CD4陽性 T 細胞の破壊亢進が挙げられる. ART 導入下において は, 血漿中のウイルスは検出されなくとも, 低レベルで のウイルスの複製は進行していて, 継続的な CD4陽性 T 細胞の活性化が生じ, apoptosisが亢進される. また immunological non-responderにおいては免疫活性化を 抑制する regulatory T-cellが responderに較べて有意に 低下しており, 活性化 CD4陽性 T 細胞と逆相関してい ることが報告されている. このことが免疫再構築を十
に促進しない理由の 1つかもしれない.
さらには遺伝的な要素として Fas/FasL の遺伝子多型 が ART 後の CD4細胞の増加に影響を与えるという報 告 や HIVの co-receptorで あ る CCR5の ligand で あ る CCL3L1の遺伝子コピー数が多い方がより良好な免 疫再構築が認められるといった報告 もある. immunological non-responderについては様々な要因 が検討されているが, non-responderの長期にわたる生 命予後が responderに較べて有意に悪いのかは, 実のと ころまだ不明である. しかし CD4が低いままで経過す ることが日和見感染症や悪性腫瘍の発生のリスクを高め る可能性は否定できず,さらに近年では HIV感染症と動 脈 化, 慢性腎臓病, 骨粗鬆症, 癌といった加齢関連疾患 の問題が注目されており, 免疫再構築が可能な程度の CD4数が保たれているうちに治療介入をすべきという 意見が主流となってきている. 今回の我々の報告もこ れを裏付ける結果であり, 感染者の早期発見が重要であ ることが再認識できた.しかし病期が進んでから HIV感 染症が判明する例も依然として多く, immunological non-responderに対する最適治療については, 明確な指 標やガイドラインが提唱されていない. 最も効果的かつ 時期を逸しない治療オプションの模索が引き続き必要で ある. 文 献
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CD4＋ T-cell Count Prior to Antiretroviral
Therapy Predicts Post-Therapy Immune Reconstitution
Hideki Uchiumi,
Yoshiyuki Ogawa,
Kunio Yanagisawa,
Fumito Gohda,
Hidemi Ogura,
Momoko Mawatari,
Morio Sawamura
and Yoshihisa Nojima
1 Department of Medicine and Clinical Science,Gunma University Graduate School of Medicine,3-39-22 Showa-machi, Maebashi, Gunma 371-8511, Japan
2 Takasaki General Medical Center, 36 Takamatsu-cho, Takasaki, Gunma 370-0829, Japan 3 Maebashi Red Cross Hospital, 3-21-36 Asahi-cho, Maebashi, Gunma 371-0014, Japan 4 Nishigunma National Hospital, 2854 Kanai, Shibukawa, Gunma 377-8511, Japan
Background and objective: In some individuals infected with human immunodeficiency virus (HIV) receiving antiretroviral therapy, sufficient CD4＋ T-cell recovery is not achieved despite sufficient suppression of plasma viral load. In the present study, we investigated the cause of this incomplete response. Subjects and methods: Relationships between CD4＋ T-cell recovery and age and CD4＋ T-cell count at treatment initiation, treatment regimen, and sex were investigated in a total of 46 HIV-positive subjects at Gunma University hospital and related facilities who were undergoing anti-HIV treatment and had shown a good response,which was defined as having an undetectable plasma viral load for 5 years. Results: Compared to the group of patients with sufficient CD4＋ T-cell recovery (CD4＋ cell count 350/μl),the group of patients with insufficient CD4＋ T-cell recovery(CD4＋ cell count＜350/μl) had a significantly lower CD4＋ T-cell count at treatment initiation (28.1 vs. 124.9/μl, p＝0.006), but no differences in age at treatment initiation were observed (50.7 vs.44.2 years,p＝0.120). In addition, differences in sex and treatment drugs also did not affect CD4＋ T-cell recovery. Conclu-sion : These results indicate that even when severely immunocompromised HIV-infected individuals are given effective antiretroviral therapy,subsequent immune reconstitution may be insufficient in those with a low CD4＋ T-cell count at treatment initiation, and that early detection and treatment are therefore important.（Kitakanto Med J 2011；61：281∼286）
