アス ピ リン喘 息 の病 態 に関す る研 究
第2編
ア ス ピ リ ン 喘 息 の 臨 床 的 並 び に 基 礎 的 研 究
岡 山大 学 医学 部 第二 内科学 教 室(指 導:木 村 郁 郎教 授)
筒
井
英
太
(平成5年12月8日
受稿)
Key words:ア
ス ピ リン,気 管 支 喘 息,ヒ ス タ ミン,ロ イ コ トリエ ン
緒 言 ア ス ピ リ ン 喘 息(AIA)は,非 ス テ ロ イ ド系 酸 性 消 炎 鎮 痛 剤 等 に よ り 引 き起 こ さ れ る特 異 な 喘 息 で あ り,気 管 支 喘 息 の8∼13%1) 2)を 占め, しか も重 症 喘 息 と関 連 が 深 く,難 治 化 要 因 の ひ とつ と も考 え ら れ て い る.そ の 発 症 機 序 に つ い て は 多 くの 説 が あ る が,そ の 代 表 的 な理 論 と し て ま ず1971年Vane3)が,ア ス ピ リン と イ ン ドメ サ シ ン が プ ロ ス タ グ ラ ン デ ィ ン 生 合 成 を 阻 害 す る こ と を 発 見 し, 1975年 にSzczeklik1)は,ア ス ピ リ ン と イ ン ド メサ シ ン が プ ロ ス タ グ ラ ン デ ィ ン の 生 合 成 を 阻 害 す る こ とが ア ス ピ リ ン 喘 息 の 原 因 で あ る と指 摘 し て 以 来,ア ラ キ ドン 酸 カ ス ケ ー ド遮 断 説 が 注 目 さ れ た が,そ の 後 そ れ に 対 す る 反 証 の 報 告 もあ る4).一 方1976年Stevenson5) らは, AIA患 者 で は ア ス ピ リ ン 経 口 負 荷 試 験 後 に 血 漿 ヒ ス タ ミ ン値 が 上 昇 す る こ と を 報 告 し, AIAの 発 症 に 肥 満 細 胞 が 関 与 して い る こ と を示 唆 し て い る.そ の 他 酵 素 異 常 説,ウ イ ル ス 説6)な ど の 報 告 が あ る が,い ま だ 一 定 の 見 解 は 得 ら れ て い な い.そ こ で 本 編 で は,ま ずAIA患 者 の 臨 床 像 を 明 ら か に し,さ ら に 第1編 で 確 立 し た 水 溶 性 ア ス ピ リン 製 剤 に よ る 吸 入 誘 発 試 験 及 び 患 者 末 梢 血 へ の ア ス ピ リ ン添 加 試 験 の 際 の 血 中 ヒ ス タ ミ ン 値 お よ び 血 中 ロ イ コ ト リエ ンC4, D4 (以 下LTC4, LTD4)を 測 定 し, AIAの 発 症 に お け る ア ラ キ ドン 酸 代 謝 と肥 満 細 胞 の 関 与 に つ い て 検 討 し た. 対 象 と 方 法 1.臨 床 像 の 検 討 対 象 に は, 1983年4月 か ら1986年3月 ま で の 3年 間 に 岡 山 大 学 第 二 内 科 に 来 院 し た 気 管 支 喘 息 患 者333例 を選 び,日 本 ア ス ピ リ ン 喘 息 研 究 会 の 提 唱 す る以 下 の 診 断 基 準 に 準 じて,ア ス ピ リ ン 喘 息(以 下AIA)と 非 ア ス ピ リ ン 喘 息(以 下 非AIA)に 分 類 した.す な わ ち, 1)問 診 に て 明 らか に 酸 性 消 炎 鎮 痛 剤 に よ り喘 息 発 作 が 誘 発 さ れ た 既 往 が あ る,ま た は, 2)第1編 で 著 者 の 確 立 し た水 溶 性 ア ス ピ リンDL-リ ジ ン製 剤(ヴ ェ ノ ピ リ ン〓,以 下 水 溶 性 ア ス ピ リン 製 剤)吸 入 誘 発 試 験 あ る い は ア ス ピ リ ン 経 口 誘 発 試 験 で 陽 性 を示 す, 1) 2)の い ず れ か を 満 た す 症 例 を AIAと し,そ れ 以 外 の 症 例 を 非AIAと し た. か か る 両 群 の 臨 床 像 に 関 す る検 討 項 目 は, 1) 年 齢, 2)発 症 年 齢, 3)性 別, 4)重 症 度(日 本 ア レ ル ギ ー 学 会 の 重 症 度 分 類), 5)病 型(ア トピ ー 型 と非 ア ドピ ー 型), 6)好 酸 球 数, 7) 合 併 症,お よ び8) LgE(RIST法)で あ っ た. な お,ア ス ピ リン 経 口誘 発 試 験 と水 溶 性 ア ス ピ リ ン 製 剤 に よ る 吸 入 誘 発 試 験 は 第1編 に 記 し た 方 法 で 行 っ た. 2.発 症 機 序 に 関 す る検 討 対 象 に は 岡 山 大 学 第 二 内 内 科 外 来 通 院 お よ び 入 院 中 の 気 管 支 喘 息 患 者12例 を 選 ん だ.そ の 内 訳 は 前 項 の 臨 床 的 検 討 で 確 定 診 断 したAIA患 者6例(年 齢47.8±11.1歳,男3例,女3例), 231232 筒 井 英 太 非AIA患 者6例(年 齢43.5±12.0歳,男4例, 女2例)で あ っ た. 1)水 溶 性 ア ス ピ リ ン 製 剤 に よ る 吸 入 誘 発 試 験 前 後 の 化 学 伝 達 物 質 ヒ ス タ ミン 濃 度 の 測 定 は 水 溶 性 ア ス ピ リ ン 製 剤 に よ る 吸 入 誘 発 試 験 前 後 で そ れ ぞ れ ヘ パ リ ン 加 末 梢 血4mlを 採 取 し, 1500rpm 15分 間 遠 心 分 離 後 そ の 上 清 を 分 離 し,測 定 ま で-20℃ に て 冷 凍 保 存 した. ま た, LTC4, LTD4も 同 様 に 吸 入 誘 発 試 験 前 後 で そ れ ぞ れ 血 液4mlを 採 取 し,直 ち に99%エ タ ノー ル16mlと 混 和 後4℃ で15分 間1500rpmで 遠 心 分 離 し,そ の 上 清 を 測 定 ま で-80℃ で保 存 した. 2)ア ス ピ リ ン添 加 実 験 ア ス ピ リ ン 服 用 に よ る化 学 伝 達 物 質 の 産 生 異 常 をin vitroで 検 討 す る た め に,ヘ パ リ ン加 患 者 末 梢 血4mlに ア ス ピ リン1.44mg/ml(ア ス ピ リ ン 添 加 群)あ る い は100倍 希 釈 の 抗IgE血 清 を 0.2ml添 加(抗IgE血 清 添 加 群)し た.ま た, 図1 AIAと 非AIA患 者 の現 年 齢 図2 AIAと 非AIA患 者 の 発 症 年 齢
ア ス ピ リ ン1.44mg/mlを0.2ml添 加 し37℃ に て15 分 間 反 応 後,さ ら に 抗IgE血 清0.2mlを 加 え て 37℃ に て15分 間 反 応 させ(ア ス ピ リン+抗IgE 血 清 添 加 群),ヒ ス タ ミ ン は 遠 心 上 清 を,ロ イ コ ト リエ ン は99%エ タ ノ ー ル16mlと 混 和 後,測 定 ま で ヒス タ ミン は-20℃ で ロイ コ トリエ ンは-80℃ に て 冷 凍 保 存 し た. な お,ヒ ス タ ミ ン の 測 定 は 蛍 光 抗 体 法 に よ る Shoreら7)の 方 法 に 準 じて ヒ ス タ ミン 自動 分 析 装 置(テ クニ コン社 製)を 用 い て 測 定 し,ま たLTC4, LTD4は 教 室 の 高 橋 ら8)の方 法 に よ り測 定 し た . 結 果 1. AIAの 臨 床 像 問 診 あ る い は 誘 発 試 験 でAIAと 診 断 さ れ た 患 者 は, 333例 中31例(9.3%)で あ り,非AIA は302例(90.7%)で あ っ た.そ の 患 者 背 景 と 臨 床 像 は,現 年 齢 は 図1の 如 く 中 高 年 齢 層 に 多 い 傾 向 が み られ,特 に50代 に 集 中 す る傾 向 に あ っ た.し か し,発 症 年 齢 別 で は 一 定 の 傾 向 は 認 め られ な か っ た(図2). 表1 AIAと 非AIA患 者 の 重 症 度 ま た,重 症 度 別 検 討 で は, AIAは 重 症 例 が32.3 %と 非AIAの12.3%に 比 し有 意 に 高 率 で あ っ た(p<0.05)(表1). 次 に,臨 床 検 査 成 績 の う ち 末 梢 血 好 酸 球 数 は AIAが8.0±5.0%,非AIAが8.0±6.0%で あ り,血 中 総IgE値 はAIAが664±1022IU/ml, 非AIAが681±788IU/mlと い ず れ も両 群 間 に 差 を 認 め な か っ た. 合 併 症 に つ い て は 鼻 茸 を 有 す る症 例 がAIAで は48.4%と 非AIAの5.3%に 比 し有 意 に 高 率 で あ っ た(p<0.05).ま た 副 鼻 腔 炎 もAIA(38.7 %)が 非AIA(11.8%)よ り高 率 で あ っ た. 以 上, AIAの 臨 床 像 と して は 重 症 例 が 多 く, 鼻 茸 等 の 上 気 道 所 見 を 高 率 に 合 併 し て い る こ と が 特 徴 的 で あ っ た. 2.発 症 機 序 の 検 討 1)吸 入 誘 発 試 験 前 後 の 血 漿 中化 学 伝 達 物 質 水 溶 性 ア ス ピ リン 製 剤 に よ る 吸 入 誘 発 試 験 で 惹 起 さ れ る 発 作 前 後 で の 化 学 伝 達 物 質 の 変 動 を 検 討 し た と こ ろ,ま ず,ヒ ス タ ミン 値 に つ い て は 図3に 示 す ご と く, AIA群 お よ び 非AIA群 と も に 誘 発 試 験 前 後 で ヒ ス タ ミ ン の 有 意 な 変 動 は 認 め られ な か っ た. ま た, LTC4, LTD4の 変 動 に つ い て も 図4に 示 す ご と く, AIAと 非AIAと の 間 お よ び 経 口 誘 発 試 験 前 後 で 有 意 な 変 動 は 見 られ な か っ た. 2)ア ス ピ リ ン 添 加 実 験 で の 化 学 伝 達 物 質 ア ス ピ リン が 好 塩 基 球 か ら の ヒ ス タ ミン 遊 離 を惹 起 し う る か ど うか をin vitroで 検 討 し た と こ ろ,図5の 如 く,ま ず 抗IgE血 清 添 加 群 で は, 図3 気 管支 喘 息 患 者 に お け る水 溶 性 ア ス ピ リン 製剤 に よ る吸 入誘 発 試 験 前 後 の 血 漿 ヒ ス タ ミン値 の 変化
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AIAと 非AIAの い ず れ も 対 照 群PBSに 比 し 有 意 に 高 い 血 漿 ヒ ス タ ミン値 を示 した(p<0.05, p<0.05).一 方,ア ス ピ リン 添 加 群 で は 対 照 と 同 等 の ヒ ス タ ミ ン値 を 示 し,ア ス ピ リ ン に は 直 接 ヒ ス タ ミン を 遊 離 させ る作 用 の な い こ と が 判 明 し た.そ こ で,か か るIgE系 の 反 応 に ア ス ピ リ ン が 相 乗 効 果 を も た ら す か 否 か を検 討 す る た め に ア ス ピ リ ン と抗IgE血 清 を相 前 後 して 添 加 し た が,血 漿 ヒ ス タ ミ ン値 に 変 化 は 認 め られ な か っ た. さ ら に,ア ス ピ リ ン 添 加 時 のLTC4, LTD4に つ い て 検 討 を行 っ た が,図6の 如 くAIAと 非 AIAと の 間 に 有 意 差 は な く,ア ス ピ リ ン に よ る LTs産 生 能 へ の 影 響 も み ら れ な か っ た. 考 察 ア ス ピ リン 喘 息 は, 1911年 にGilbert9)が ア ス ピ リ ン に よ り誘 発 さ れ た 喘 息 発 作 を初 め て 報 告 し て 以 来,そ の 臨 床 像 と発 症 機 序 に つ い て さ ま ざ ま な報 告 が な さ れ て き た.そ の 臨 床 上 の 特 徴 は,中 年 の 女 性 に 多 く,鼻 茸 の 合 併 率 が 高 く, ま た 内 因 型 の 重 症 喘 息 例 が 多 い2)と さ れ て い る. 従 っ て, 40歳 以 降 の 中 高 年 齢 に な りは じめ て 発 症 し,非 ア トピ ー 性 で 難 治 化 しや す い 木 村 の提 図4 気 管 支 喘 息患 者 にお け る水 溶 性 ア ス ピ リン 製剤 に よ る吸 入 誘 発 試 験 前 後 の 血漿 中 のLTC4, LTD4の 変化 * P<0.05 図5 AIAと 非AIA患 者 末 梢 血 の 各 種 刺 激 に よ る血 漿 ヒ ス タ ミン値 の 変 化唱 す る 中 高 年 発 症 型 難 治 性 喘 息 症 例10)で の 難 治 化 の 一 因 と な る 可 能 性 も考 え られ る.ま た,そ の 発 症 機 序 に つ い て は,ア レ ル ギ ー 説11),酵 素 異 常 説,ア ラ キ ドン 酸 代 謝 説4),ヒ ス タ ミン 説6)等 が 想 定 さ れ て い る が,い ま だ 一 致 し た 見 解 が な い の が 現 状 で あ る.そ こ で 本 編 で はAIAの 臨 床 的 な 特 徴 と そ の 発 症 機 序 に つ い て 検 討 を加 え た. そ の 結 果,ま ず,臨 床 像 の 特 徴 と し て,好 酸 球 数, IgE,発 症 年 齢,病 型 に つ い て は, AIAと 非AIAと の 間 に 有 意 差 は み られ な か っ た が, 中 高 齢 層 で,し か も重 症 例 が 多 い 傾 向 に あ っ た. ま た,問 診 及 び 第1編 で 記 し た 著 者 らの 考 案 し た 水 溶 性 ア ス ピ リン 製 剤 に よ る 吸 入 誘 発 試 験 な ど で確 定 診 断 し たAIAの 頻 度 は, 9.3%で あ り, Szczeklickら1)の 報 告 と ほ ぼ 一 致 し て い た.さ ら に,種 々 の 負 荷 試 験 を加 味 し た末 次 ら の 集 計 で は,約13.5%と か な り高 率 に 見 ら れ て い る2). 従 っ て, AIAは 問 診 の み で は 診 断 で き な い 潜 在 患 者 が か な り存 在 す る こ と が 窺 わ れ た.重 症 度 別 に み る と,重 症 例 が 非AIAで は12.3%で あ っ た の に 対 し, AIAで は32.3%と 約3倍 を 占め て お り,さ ら に か か る 重 症 例 の う ち ス テ ロ イ ド 依 存 性 に な っ て い る 難 治 例 が10例 中6例(60.0 %)を 占 め, AIAと 重 症 難 治 化 との 関 連 が 示 唆 さ れ た.こ れ は,諸 家 の 報 告1) 2)と一 致 して い る. か か るAIA症 例 は,ア ス ピ リン 以 外 の 薬 剤 の み な ら ず 食 品 に 含 ま れ る 防 腐 剤 や 着 色 料 等 の 添 加 物 に も交 叉 反 応 を示 す12)こ とが 報 告 され て い る こ と よ り,常 に こ れ らの 誘 因 に さ ら さ れ,病 態 の 悪 循 環 を繰 り返 し,重 症 難 治 化 へ の 道 を 辿 っ て い く こ とが 示 唆 さ れ る. 次 に, AIAの 発 症 機 序 に つ い て は, 1975年 に Szczecklik1)ら が ア ス ピ リン の サ イ ク ロ オ キ シ ゲ ナ ー ゼ 活 性 阻 害 作 用 が 原 因 で あ る と発 表 し て 以 来,ア ラ キ ドン酸 カ ス ケ ー ド説 が 最 も説 得 力 の あ る 説 と して 注 目 さ れ た.そ の 後,か か る産 生 が 減 少 す る プ ロ ス タ グ ラ ン デ ィ ン の う ち で も, 気 管 支 拡 張 作 用 の あ るPGI2やPGE2な どが 相 対 的 に 減 少 す る た め 気 道 収 縮 が 誘 導 さ れ る とす る 説 や,サ イ ク ロ オ キ シ ゲ ナ ー ゼ 活 性 を 阻 害 す る こ と に よ り,リ ポ キ シ ゲ ナ ー ゼ 活 性 が 亢 進 し, そ の 結 果SRS-Aで あ るLTC4, LTD4の 産 生 が 亢 進 し,気 管 支 が 収 縮 す る と い う説13)が 唱 え られ た.こ の 説 を 支 持 す る も の と して, Christieら14) は ア ス ピ リ ン経 口 誘 発 試 験 前 後 で の 尿 中LTE4 図6 AIAと 非AIA患 者 末 梢 血 の ア ス ピ リン刺 激 に よ るLTC4, LTD4の 変 化
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をAIAと 非AIA患 者 で 測 定 し, AIAで は 非 AIAに 比 べ て 有 意 に 高 値 で あ っ た こ とよ り, AIA の 発 作 に はLTE4が 中 心 的 役 割 を 果 た して い る 可 能 性 が あ る と し て い る.し か し,そ れ らAIA とア ラ キ ドン 酸 代 謝 遮 断 説 の 事 実 を 直 接 証 明 し た報 告 は 他 に ほ と ん ど な い. 今 回 著 者 の 行 っ た ア ス ピ リ ン 吸 入 誘 発 試 験 で の 発 作 あ る い は 患 者 末 梢 血 へ の ア ス ピ リ ン添 加 実 験 に お い て も, LTC4, LTD4の 増 加 は み ら れ な か っ た.し か し こ の 結 果 か ら, LTC4, LTD4 が 関 与 して い る こ と を否 定 は で き な い.例 え ば, Armら15)は, AIA患 者 に お い て 気 道 に 対 す る LTE4の 反 応 性 が 増 強 して い る と述 べ てお り, LTs の 産 生 能 に 変 化 は な く と も,反 応 性 が 亢 進 す れ ば 相 対 的 に 増 加 し た こ とに な ろ う.従 っ て,喘 息 発 作 の 場 で あ る肺 局 所 で の か か る 反 応 をBAL 液 中 ロ イ コ ト リエ ン の 濃 度 の み な ら ず,そ れ に 対 す る 気 道 の 反 応 性 とい う側 面 か ら も検 討 す る こ とが 必 要 と思 わ れ る. 次 に, AIAと ヒ ス タ ミ ンの 関 係 に つ い て は, 1976年Stevensonら5)が ア ス ピ リン 経 口 負 荷 試 験 後 に 血 漿 ヒ ス タ ミン が 上 昇 す る こ と を報 告 し, AIAに 肥 満 細 胞 が 関 与 して い る と 述 べ た.し か し1ng/ml程 度 の わ ず か な 上 昇 で あ り,臨 床 的 に は あ ま り有 意 と は 思 わ れ ず,症 例 に よ っ て は 上 昇 し な い 例 も み られ る こ とか ら,必 ず し も肥 満 細 胞 か ら の 化 学 伝 達 物 質 の 遊 離 が 関 与 し て い る とは 考 え 難 い.今 回 の 成 績 で も,末 梢 血 に ア ス ピ リ ン を 添 加 し て も ヒ ス タ ミ ン の 上 昇 は み られ ず,さ らにIgE系 の ア レ ル ギ ー 反 応 へ の 増 幅 作 用 も 認 め ら れ な か っ た.な お,血 漿 ヒ ス タ ミ ン は体 内 で の 代 謝 が 早 い こ とか ら, in vivoで 得 ら れ た 測 定 値 の 解 釈 に は 注 意 を要 す る も の の,い ず れ に して もAIAの 発 作 に は 肥 満 細 胞 が 重 要 な役 割 を 担 っ て い る と は考 え 難 い 結 果 で あ っ た. そ の 他 のAIAの 発 症 機 序 を 探 る糸 口 と し て, Szczeklik6)は, AIAの 発 作 時 に は 上 気 道 症 状 で あ る 鼻 汁,鼻 閉,く し ゃ み が 先 行 し,咳,痰 が 慢 性 的 に 続 き,ウ イ ル ス 感 染 症 状 と似 て い る こ と か ら ウ イ ル ス に よ る 可 能 性 を述 べ て い る.す な わ ち ウ イ ル ス 感 染 が 先 行 し,そ こ に サ イ ク ロ オ キ シ ゲ ナ ー ゼ 阻 害 剤 を 投 与 す る と,感 染 を コ ン トロ ー ル して い たPGE2が 除 去 さ れ て 細 胞 毒 性 反 応 が 起 こ り,活 性 酸 素 や 化 学 伝 達 物 質 が 遊 離 さ れ た 結 果,喘 息 発 作 が 誘 発 さ れ る と想 定 し て お り, AIA患 者 が 中 高 年 の 非 ア トピ ー 型 喘 息 に 多 い 点 で 今 後 さ ら に 検 討 す る 必 要 が あ ろ う. 以 上 よ り,成 人 喘 息 の 難 治 化 と い う観 点 で無 視 で き な い ア ス ピ リ ン喘 息 の 発 症 機 序 は,現 時 点 で は 全 く不 明 の ま ま で あ り,必 ず し も単 一 の メ カ ニ ズ ム に よ る も の と は考 え に くい.今 後 は, 炎 症 細 胞 の 要 で あ る リン パ 球 や 好 酸 球 との 関 連, さ ら に は 酵 素 系 へ の 影 響,遺 伝 子 との 関 連 な ど さ ら に 広 範 な 取 り組 み が 必 要 と思 わ れ る. 結 論 喘 息 重 症 化 との 関 連 性 が 想 定 さ れ るAIAの 臨 床 的 特 徴 と そ の 発 症 機 序 の 一 端 を検 討 し た. 1.喘 息 患 者333例 中AIA患 者 は31例(9.3 %)に み ら れ た. 2. AIA患 者(32.3%)は 非AIA患 者(12.3 %)に 比 べ 重 症 例 が 有 意 に 高 率 で あ り(p<0.05), 中 高 年 齢 層 に 多 い 傾 向 が み ら れ た.一 方,発 症 年 齢,性 別,好 酸 球 数,血 清IgE値 は 両 群 問 に 差 が な か っ た. 3.水 溶 性 ア ス ピ リ ン 製 剤 に よ る 吸 入 誘 発 試 験 前 後 及 び 末 梢 血 に ア ス ピ リン 添 加 前 後 で の ヒ ス タ ミン, LTC4, LTD4値 はAIA群 と非AIA 群 の 問 に 差 が 認 め ら れ な か っ た. 以 上,本 症 の 診 断 は 成 人 喘 息 の 難 治 化 防 止 に 重 要 で あ り,そ の 発 症 は ヒ ス タ ミ ン,ロ イ コ ト リエ ン 以 外 の 機 序 を介 す る 可 能 性 が 想 定 され, 今 後 更 な る解 明 が 待 た れ る. 稿 を終 わ るに あ た り,ご 指 導,ご 校 閲 を賜 りま し た恩 師 木 村郁 郎 教 授 に 深 謝 い た します.さ らに直 接 ご指 導,ご 教 示 を い た だ い た 高橋 清 先 生 に深謝 い た しま す. な お,本 論 文 の要 旨 は,第28回 日本胸 部 疾 患学 会 総 会 に お い て 発 表 し た.
文
献
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