スライド 1

、

国際医療福祉大学大学院 教授

武藤正樹

バイオ後続品とは？

～その有効性と安全性～

目次

• パート１

– バイオ医薬品とは？

• パート２

– バイオ後続品（バイオシミラー）とは？

• パート３

– エリスロポエチンのバイオシミラー

• パート４

– わが国の透析医療の現状と

バイオシミラーの今後

パート1

バイオ医薬品とは？

• 遺伝子組換えや細胞培養といったバイオテクノ

ロジーを用いてつくり出された医薬品のこと

バイオ医薬品とは

特許でわかる免疫工学・バイオ医薬品。特許庁ホームページ 資料室. http://www.jpo.go.jp/shiryou/s_sonota/map/kagaku11/frame.htm 5 FIL5011 フィルグラスチム

＜特徴＞

・化学合成された医薬品に比べ、

分子量が非常に大きい

・ヒトの体内にある物と同じ構造のため、

免疫反応が起きず安全性が高い

・生物由来の材料を用いているため、

完全に同質のものを製造できない

エリスロポエチン

バイオ医薬品

主なバイオ医薬品

種類 分類 主な対象疾患 ホルモン インスリン 糖尿病 成長ホルモン 成長ホルモン分泌不全症性低身長症 グルカゴン 低血糖 ナトリウム利尿ペプチド 急性心不全 酵素 組織プラスミノーゲン活性化因子 急性心筋梗塞、脳梗塞 血液凝固 線溶系因子 血液凝固第Ⅷ因子 血友病A 血液凝固第Ⅸ因子 血友病B サイトカイン類 エリスロポエチン 腎性貧血 インターフェロン 肝炎 インターロイキン2 腎臓癌、血管肉腫 G-CSF（顆粒球コロニー刺激因子） 癌化学療法による好中球減少症 抗体 抗CD20抗体 B細胞性非ホジキンリンパ腫 抗EGF受容体抗体 乳癌、進行・再発の胃癌 抗TNF-α抗体 関節リウマチなど ワクチン HPV感染予防ワクチン 子宮頸癌 すでに日本でバイオ後続品が承認されているバイオ医薬品 我が国で承認されたバイオ医薬品 国立医薬品食品衛生研究所 生物医薬品部ホームページ. http://www.nihs.go.jp/dbcb/approved_biologicals.html 6 FIL5012 フィルグラスチム

バイオ医薬品の種類

臓器抽出物

血液・尿

目的ポリペプ

チド単離生成

バイオ医薬品の品質特性

有効成分

•目的物質

•目的物質関連物質

目的物質変化体のうち目的

物質に匹敵する特性を持つ

物質（生物活性あり）

不純物

・目的物質由来不純物

目的物質変化体のうち目的物質に匹敵

する特性を持たない物質。前駆体、製造

中や保存中に生成する分解物･変化物

保存中の目的物質分解・変性物も含む

・製造工程由来不純物

製造工程に由来する不純物。

細胞基材、細胞培養液、抽出・分離・加

工・精製工程に由来する不純物

バイオ医薬品は混合物であるため、不純物も構成成分

薬事 Vol.52 No.10 2010.09 1505-1511

バイオ医薬品の品質特性

N

C

N

C

N

C

N

C

N

C

N

C

目的物質関連物質

目的物質

酸化体

脱アミド体

N

C

N

C

C

重合体

目的物質由来不純物

分解物

工場由来不純物

・宿主細胞蛋白質

感染因子など

バイオ医薬品はとにかく高価！

高薬価

バイオ医薬品の開発製造は

ジェット機なみ

ヒト成長ホルモン

メバロチン

バイオ医薬品

そして時代

は再生医

療

へ

Ａ県立中央病院

医薬品購入額上位１０

順

位

物品名

規格

メーカー

購入金額

1

レミケード点滴静注用１００

１００ｍｇ

田辺三菱製薬

¥53,103,000

2

アバスチン点滴静注用４００ｍｇ １６ｍｌ １Ｖ

中外製薬

¥51,147,950

3

ソリリス点滴静注３００ｍｇ

※ ３０ｍｌ

アレクシオンファー

マ合同会社

¥29,362,500

4

ルセンティス硝子体内注射液２．

３ｍｇ/０．２３ｍｌ

専用フィルター付採

液針添付

ノバルティスファー

マ

¥29,103,000

5

リツキサン注１０ｍｇ／ｍＬ

５００ｍｇ ５０ｍｌ×１ 全薬工業

¥26,468,400

6

エルプラット点滴静注射液１００

ｍｇ

１００ｍｇ

ヤクルト

¥21,889,280

7 アリムタ注射用 ５００ｍｇ

１Ｖ

日本イーライリリー

¥19,409,700

8

アバスチン点滴静注用１００ｍｇ ４ｍｌ １Ｖ

中外製薬

¥18,515,690

9

シナジス筋注用１００ｍｇ

※

アッヴィ合同会社

¥13,860,140

10

アービタックス注射液１００ｍｇ ２０ｍｌ

メルク

¥12,948,480

11 ビダーザ注射用１００ｍｇ

１Ｖ

日本新薬

¥12,880,000

購入額のトップ10位

のうち７つまでバイオ

医薬品

大腸がん化学療法の生存期間と薬剤費

¥21,680/回

¥150,796/回

¥303,193/回

¥277,332/回

¥97,862/回

4～6 12.1 17.4 19.5 26.1 24.9 4～6 12.1 17.4 19.5 26.1 24.9 ¥53万 ¥341万 ¥588万 ¥1,583万 ¥1,381万

進行再発転移大腸がんの標準治療の薬剤費は30万～60万円／月になる

アバスチン（バイオ

医薬品）が加わると

値段がはねあがる

低分子抗がん剤費用

生存期間

抗がん薬治療にかかる医療費

• 抗がん剤注射62成分中、11成分に後発品あり

• 低分子の抗がん剤をジェネリック医薬品に！

– 他の薬効群に比べて、抗がん剤の後発品への切り替

えが進まない（それでもなんとか切り替え努力がされ

ている）

• しかし、そんな努力もバイオ医薬品で水の泡

医薬品市場 9兆4,800億円

＊病院 3兆7,000億円

＊抗腫瘍剤 6,250億円（17%)

出展：IMS医薬品市場統計(2011）より

低分子

抗がん剤を

ジェネリック

に！

FOLFIRI+

ベパシズマブ（アバスチン）

体表面積

1.6m

２

先発

GE

イリノテカン

240mg 36,495

23,257

レボホリナート

320mg 30,296

19,537

５

FU

4,480mg

7,092

7,092

1回

73,883

49,886

1ヶ月（2回）

147,766

99,772

+グラニセトロン(2回)

10,988

4,992

合計

158,754

104,764

+ベバシズマブ（2回）

300mg 299,754 ＝（299,754）

合計

458,508

404,518

がん研有明病院

_{薬剤部 濱 敏弘氏資料より}

１８６円

１０５円

節約

夜景を見ながら豪華な食事

妻は低分子ジェネリックで

朝食代をなんとか節約、

でも亭主はバイオ医薬品で豪華なデイナー

朝食

_夕食

バイオ医薬品は非常に高価である

パート２

バイオ後続品（バイオシミラー）

2015年から続々とバイオ医薬品の

特許が切れる

2015年から、バイオ医薬品が

続々と特許切れを迎える

主要バイオ医薬品の特許有効期間

一般名 製品名 主な対象疾患 特許有効期間（年） 米国 欧州 エポエチンアルファ エポジェン 腎性貧血 2012-2015 失効 フィルグラスチム ニューポジェン 好中球減少症ほか 2010-2017 失効 エタネルセプト エンブレル 関節リウマチほか 2011-2019 2015 ラニビズマブ ルセンティス 加齢黄斑変性症 2011-2017 2016-2018 ダルベポエチンa ネスプ 腎性貧血 2012-2015 2014-2016 インターフェロンb-1a アボネックス 多発性硬化症 2011-2015 失効 リツキシマブ リツキサン 非ホジキンリンパ腫 2013-2019 2013 トラスツズマブ ハーセプチン 乳癌ほか 2013-2018 2010-2014 ベバシズマブ アバスチン 結腸/直腸癌ほか 2013-2018 2014 インフリキシマブ レミケード 関節リウマチ/クローン病ほか 2014 2014 アダリムマブ ヒュミラ 関節リウマチ/クローン病ほか 2017 2018 セツキシマブ アービタックス 結腸/直腸癌 2015 2016 出典：ジェネリック医薬品業界の国内・海外動向と開発情報。シーエムシー出版，2011 2010年世界市場売上上位20位以内品目 24 FIL5023 フィルグラスチム

バイオ後続品（バイオシミラー）とは

25 バイオ後続品の品質・安全性・有効性確保のための指針 薬食審査発第0304007号平成21年3月4日

• 低分子の化学合成医薬品で用いられる「後発品」と区別され、

「バイオ後続品」という名称が用いられる

• 欧州では、「類似の」という意味の「シミラー

（Similar）

」をつけ

て、「バイオシミラー」と呼ばれる

国内で既に新有効成分含有医薬品として承認された

バイオテクノロジー応用医薬品（先行バイオ医薬品）

と同等／同質

※

_{の品質、安全性及び有効性を有する}

医薬品として、異なる製造販売業者により開発される

医薬品である

※先行バイオ医薬品に対して、バイオ後続品の品質特性がまったく同一であるということを 意味するのではなく、品質特性において類似性が高く、かつ、品質特性に何らかの差異 があったとしても、最終製品の安全性や有効性に有害な影響を及ぼさないと科学的に判 断できることを意味する。 FIL5013 フィルグラスチム

バイオ後続品・ガイドライン

• 厚生労働省は、バイオ後続品の製造販売承認申請

に関する指針を取りまとめ、2009 年3 月4 日付で通

知を出した

• ガイドラインの中で、先発を「先行バイオ医薬品」、

後発を化学合成医薬品の後発品とは区別する新た

な名称として「バイオ後続品」とした。

– 欧州：「バイオシミラー(Biosimilar products)」

– 米国：「バイオ後続品(Follow-on-products)」

– カナダ：「後続参入製品(Subsequent-entry- products)」

・バイオテクノロジーの進化によって、バイオ医薬品が

数多く開発されている。

・治療技術も進歩し患者さまに恩恵をもたらしてはいるが、

バイオ医薬品を用い高額な治療費を公的医療保険制度

のもとでどのように負担していくかが、日本をはじめ

医療先進国の多くでは医療資源の有効利用の観点で

重視されるようになってきている。

・世界で最もバイオ後続品市場が活発なのが欧州で、

２００５年以降、１４製品が承認され使用されている。

・日本においては２００９年に指針制定以降、６製品が

承認されている。

今、バイオ後続品が注目される背景

わが国におけるバイオ後続品に関する指針・通知

発出年月日および通知番号 内容 平成21年（2009年）3月4日 薬食審査発第0304007号 バイオ後続品の品質・安全性・有効性確保のため の指針 平成21年（2009年）3月4日 薬食発第0304004号 バイオ後続品の承認申請について 平成21年（2009年）3月4日 薬食審査発第0304015号 バイオ後続品の承認申請に際し留意すべき事項 について 平成21年（2009年）3月4日 薬食審査発第0304011号 バイオ後続品に係る一般的名称および販売名の 取り扱いについて 平成21年（2009年）3月4日 厚生労働省医薬品局審査管理課 「バイオ後続品の品質・安全性・有効性確保のた めの指針」（案）に関する意見公募に対して寄せら れたご意見について 平成21年（2009年）7月21日 事務連絡 厚生労働省医薬食品局審査管理課 バイオ後続品の品質・安全性・有効性確保のため の指針に関する質疑応答集（Q&A）について 平成22年（2010年）3月31日 事務連絡 厚生労働省医薬食品局審査管理課 バイオ後続品の品質・安全性・有効性確保のため の指針に関する質疑応答集（Q&A）について

世界のバイオシミラーの規制状況

石井明子：透析療法ネクストXI, 22-36 （2011）より作成

国/地域 呼称 状況 EU Similar Biological Medicinal

Products

(Biosimilar Medicenes)

総論、品質、非臨床・臨床に関するガイドライン 製品別のガイドライン：insulin, somatropin, EPO, G-CSF, 低分子量ヘパリン（ 2005年～順次公表： 抗体医薬品、IFNa, IFN, FSHも作成中） 日本 バイオ後続品 バイオ後続品の品質・安全性・有効性確保のため の指針（2009.03発出） （腎性貧血治療薬の臨床評価方法に関するガイド ライン(2011．9)）

WHO Similar Biotherapeutic Products ガイドラインあり（2009.10公表）

日米欧加独英韓などの協力により作成。グローバ ルスタンダードに位置付けられるが、法的拘束力 は持たない

カナダ Subsequent Entry Biologics ガイドラインあり（2010.03公表）

自国外で承認されている製品を参照品とすること も可能

米国 Follow-on Biologics

Biosimilar Biological Products

Interchangealle Biological Products

以前はFDC法の簡易申請ルートにより承認。その 後、バイオシミラー医薬品の規制に関する法案 （BPCI法）が成立（2010.03）、

バイオ後続品の同等性・同質性

• 同等性、同質性

– バイオ後続品は、生体由来の医薬品であり、有効成分の

特性、分析手法の限界等により、既存薬との有効成分の

同一性等を実証することは困難

– そのため、指針においても｢先行バイオ医薬品」と品質特

性が全く同じものではないとされる

• 同等性・同質性の評価の目標

– 品質特性において類似性が高く、かつ、品質特性に何ら

かの差異があったとしても、最終製品の安全性や有効性

に有害な影響を及ぼさないことを示すことと明記されてい

る。

製造販売承認申請

• バイオ後続品の製造販売承認申請

– 品質、安全性、有効性の証明

• 基本的には化学合成医薬品の後発品と同様

のアプローチは適用できない

• 品質特性データに加えて、非臨床試験及び臨

床試験データも含め、同等／同質であることを

示す必要があるとされている。

• 安全性に関わる市販後調査も重要とされた。

承認申請に必要な資料

バイオ後続品とは、既に販売承認を与えられているバイオテクノロジー応用医

薬品と同等／同質の医薬品をいう。

承認申請資料 新有効 成分含有 医薬品 バイオ 後続品 後発 医薬品 イ. 起原又は発見の経緯及び外国に おける使用状況等に関する資料 1. 起原又は発見の経緯 2. 外国における使用状況 3. 特性及び他の医薬品との比較検討等 ○ ○ ○ ○ ○ ○ × × × ロ. 製造方法並びに規格及び試験方法 等に関する資料 1. 構造決定及び物理的化学的性質等 2. 製造方法 3. 規格及び試験方法 ○ ○ ○ ○ ○ ○ × △ ○ ハ. 安定性に関する資料 1. 長期保存試験 2. 苛酷試験 3. 加速試験 ○ ○ ○ ○ △ △ × × ○ ニ. 薬理作用に関する資料 1. 効力を裏付ける試験 2. 副次的薬理・安全性薬理 3. その他の薬理 ○ ○ △ ○ × × × × × ホ. 吸収、分布、代謝、排泄に関する 資料 1. 吸収、2. 分布、3. 代謝、4. 排泄、 5. 生物学的同等性 6. その他の薬物動態 ○○○○ × △ △△△△ × △ ×××× ○ × ヘ. 急性毒性、亜急性毒性、慢性毒性、 催奇形性その他の毒性に関する資料 1. 単回投与毒性、2. 反復投与毒性、 3. 遺伝毒性、4. がん原性、5. 生殖発生毒性、 6. 局所刺激性、7. その他 ○○ ○△○ △△ △○ ××× △△ ×× ××× ×× ト. 臨床試験の成績に関する資料 臨床試験成績 ○ ○ × 平成21年3月4日バイオ後続品の品質・安全性確保のための指針及び関連通知より作表 34 FIL5001改1 フィルグラスチム ○：添付 ×：添付不要 △：個々の医薬品により判断

現在市場に出ているバイオ後続品

• ヒト成長ホルモン

– 191アミノ酸、分子量２２００

– 2009年

• エリスロポエチン

– 166アミノ酸 分子量１８００

– 2010年

現在市場に出ているバイオ後続品

フィルグラスチム（顆粒球コロニー刺激因子）

175個のアミノ酸 、分子量：約18,799

日本におけるバイオシミラー（BS）の薬価算定

承認申請項目

先発品

BS

後発品

薬物動態

○

○

※

_{同等性試験}

臨床試験

○

○

※

×

薬価

100%

70~77%

70%

バイオシミラーの薬価算定

先行バイオ医薬品の

0.7倍を基本として、患者を対象に実施した臨床試験の

充実度に応じて、

10%を上限として加算する

※：一部不要

バイオシミラーの先行品に対する

価格競争力

パート３

エリスロポエチンのバイオ後続品

エポエチンア

ルファＢＳ

欧州で承認済みのバイオシミラー

インスリン製剤：申請取り下げ、IFN-a：不認可 _{Pharma Tech Japan 27, 105, 2011}

一般名

商品名

メーカ

承認

Omnitrope

Sandoz

2006

Valtropin

Biopartners

2006

Binocrit

Sandoz

2007

Epoetin alfa Hexal

Hexal

2007

Abseamed

Medice

2007

Silapo

Stada

2007

Retacrit

Hospira

2007

Filgrastim Ratiopharm

Ratiopharm

2008

Ratiograstim

Ratiopharm

2008

Biograstim

CT Arzneimittel

2008

Tevagrastim

Teva

2008

Filgrastim Hexal

Hexal

2009

Zerzio

Sandoz

2009

Nivestim

Hospira

2010

Somatropin

Epoetin alfa

Epoetin zeta

Filgrastim

エリスロポエチンの

バイオ後続品の承認過程

承認申請に必要な資料-1

承認申請資料 先発品 バイオ シミラー ジェネ リック エポエチンアルファ BS注「JCR」 イ 起原又は発見の経緯及び 外国における使用状況等 に関する資料 1. 起原又は発見の経緯 ● ● × ● 2. 外国における使用状況 ● ● × ● 3. 特性及び他の医薬品との比較検討等 ● ● × ● ロ 製造方法並びに規格及び_{試験方法等に関する資料} 1. 構造決定及び物理的化学的性質等 ● ● × ● 2. 製造方法 ● ● ▲ ● 3. 規格及び試験方法 ● ● ● ● ハ 安定性に関する資料 1. 長期保存試験 ● ● × ● 2. 苛酷試験 ● ▲ × ● 3. 加速試験 ● ▲ ● ● ニ 薬理作用に関する資料 1. 効力を裏付ける試験 ● ● × ● 2. 副次的薬理・安全性薬理 ● × × ● 3. その他の薬理 ▲ × × × 厚生労働省医薬食品局：薬食発第0304004号「バイオ後続品の承認申請について」より作成 42 FIL5001改1 フィルグラスチム ●：提出資料 （●：必ず提出 ▲：医薬品によって判断 ×：提出不要）

承認申請に必要な資料-2

厚生労働省医薬食品局：薬食発第0304004号「バイオ後続品の承認申請について」より作成 43 FIL5001改1 フィルグラスチム ●：提出資料 （●：必ず提出 ▲：医薬品によって判断 ×：提出不要） 承認申請資料 先発品 バイオ シミラー ジェネ リック エポエチンアルファ BS注「JCR」 ホ 吸収、分布、代謝、排泄に _{関する資料} 1. 吸収 ● ▲ × ● 2. 分布 ● ▲ × ● 3. 代謝 ● ▲ × ● 4. 排泄 ● ▲ × ● 5. 生物学的同等性 × × ● × 6. その他の薬物動態 ▲ ▲ × × ヘ 急性毒性、亜急性毒性、 慢性毒性、 催奇形性その他の毒性に 関する資料 1. 単回投与毒性 ● ▲ × ● 2. 反復投与毒性 ● ● × ● 3. 遺伝毒性 ● × × ● 4. がん原性 ▲ × × × 5. 生殖発生毒性 ● × × ● 6. 局所刺激性 ▲ ▲ × × 7. その他の毒性 ▲ ▲ × × ト 臨床試験の成績に関する資料 臨床試験の成績 ● ● × ●

非臨床・臨床試験

• 非臨床試験

– 受容体結合試験

– 細胞増殖試験

– 正常赤血球マウスにおける赤血球増加

• 臨床試験

– 臨床薬理試験

– 有効性試験

• 皮下投与及び静脈投与について比較臨床試験を実施

– 安全性試験

各群 n= 3 Mean



125

_{I-JR-013のヒトエリスロポエチン受容体への結合阻害作用}

薬物 Ki値（mol/L） JR-013（エポエチンカッパ） 6.31×10-10 エポエチンアルファ 6.79×10-10 エポエチンベータ 5.01×10-10



ヒトエリスロポエチン

受容体に対するKi値 100 80 60 40 20 0 （％） 阻 害 率 JR-013 エポエチンアルファ エポエチンベータ 各群n=3 Mean±SD 11 10 9 8 7 6 （-log mol/L） 薬物濃度

ヒトEPO受容体に対する結合親和性

エポエチンアルファBS注「ＪＣＲ］インタビューフォームより

非臨床試験

ヒト骨髄赤芽球系前駆細胞の分化・増殖促進作用



JR-013、エポエチンアルファおよびエポエチンベータのヒト骨髄単核細胞におけ

るCFU-EおよびBFU-Eコロニー形成作用

JR-013は、ヒト骨髄赤芽球系前駆細胞において、エポエチンアルファおよび エポエチンベータとほぼ同等の分化・増殖作用を示した CFU-E：後期赤芽球系前駆細胞 BFU-E：前期赤芽球系前駆細胞 JR-013 エポエチンアルファ エポエチンベータ 各群 n=3 Mean±SD JR-013 エポエチンアルファ エポエチンベータ 各群 n=3 Mean±SD 50 40 30 20 10 0 （個/ディッシュ） Ｃ Ｆ Ｕ Ｉ Ｅ コ ロ ニ ー 数 0.001 0.01 0.1 1 10 100 （ng/mL） 薬物濃度 30 20 10 0 （個/ディッシュ） Ｂ Ｆ Ｕ Ｉ Ｅ コ ロ ニ ー 数 0.001 0.01 0.1 1 10 100 （ng/mL） 薬物濃度 エポエチンアルファBS注「ＪＣＲ］インタビューフォームより

非臨床

臨床試験デザイン

第Ⅰ相臨床試験

・健康成人男性

・単回投与（３００，１５００、３，０００ＩＵ）

臨床薬理試験

・腎性貧血患者

・エポエチンアルファとのクロスオーバー単回投与

（１，５００、３，０００ＩＵ）

第Ⅱ/Ⅲ相二重盲検比較試験

・腎性貧血患者

・エポエチンアルファから切り替え後

24週間投与

長期投与試験

・腎性貧血患者

・エポエチンアルファ、ベータから切

り替え後52週間投与

承認申請

（mIU/mL） 血 漿 中 濃 度 10,000 1,000 100 10 1 0.1 （mIU/mL） 血 漿 中 濃 度 10,000 1,000 100 10 1 0.1

血漿中薬物濃度の推移（

1500IU）

血漿中薬物濃度の推移（

3000IU）

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 （hr） 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 （hr） 時間 時間 JR-013群 エポエチンアルファ群 各群 n=13 Mean±SD JR-013群 エポエチンアルファ群 各群 n=11 Mean±SD

臨床薬理試験（血漿中薬物濃度）

血液透析施行中の腎性貧血患者（単回静注）

※投与前（内因性エリスロポエチン濃度）からの変化量にて解析

エポエチンアルファBS注「ＪＣＲ］インタビューフォームより

主要評価項目：Hb濃度変化量（投与後Hb濃度－基準Hb濃度） 副次評価項目：Hb濃度推移、基準Hb濃度維持率、基準Hb濃度維持率の推移、 投与量の推移、投与量の変更状況 投与量（JR-013、エポエチンアルファともに） 1500IU×2または3回/週、または3000IU×2または3回/週 投与量の変更は用量変更基準に準拠 投与前（基準）Hb濃度 -3、-2、-1、0週の週はじめの 透析前Hb濃度平均値 投与後Hb濃度 21、22、23、24週の週はじめの 透析前Hb濃度平均値 観察期 （4週間） （24週間） 治療期 エポエチンアルファ （n=329） エポエチンアルファ （n=163） エポエチンアルファBS注「JCR」: JR-013 （n=166） 無作為割付 Hb：ヘモグロビン

第Ⅱ/Ⅲ相二重盲検比較試験の概要

Jpn. Pharmacol. Ther. 38(2), 199-212, 2010

項目

_（n=325）

全症例

_（n=165）

JR-013群

エポエチンアル

ファ群

（n=160） 性別（男/女）（％） _{67.7/32.3 69.1/30.9 66.3/33.8} 年齢（歳） 61.2±11.8 61.5±11.3 61.0±12.4 透析施行期間（月） 93.6±81.0 93.1±77.3 94.1±85.0 観察期rHuEPO投与量（IU/ 週） 4,948±1,990 4,873±1,970 5,025±2,013 ドライウエイト（kg） 55.65±10.82 56.41±11.37 54.87±10.18 基準Hb濃度（g/dL） 10.65±0.62 10.66±0.60 10.64±0.64 0週時Ht（％） 33.10±2.45※1 _{33.16±2.36 33.04±2.54}※2 0週時フェリチン （ng/mL） 201.51±124.87 199.79±125.07 203.28±125.02 0週時TSAT（％） 28.31±9.65 28.12±8.79 28.51±10.48 rHuEPO：遺伝子組換えヒトエリスロポエチン Ht：ヘマトクリット Hb：ヘモグロビン TSAT：トランスフェリン飽和度 ※1：n=324 ※2：n=159

患者背景

エポエチンアルファBS注「ＪＣＲ］インタビューフォームより

Hb：ヘモグロビン JR-013群 （ 観察期） エポエチンアルファ群 14 12 10 8 6 4 2 0 濃 度 Hb -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 （週） 投与期間 Mean±SD （g/dL） Hb濃度（g/dL） JR-013群 10.72～10.86 エポエチンアル ファ群 10.61～10.94

ヘモグロビン濃度の推移（比較試験）

エポエチンアルファBS注「ＪＣＲ］インタビューフォームより

n 平均 SD 投与前Hb濃度 （g/dL） JR-013群 165 _10.66 0.60 エポエチンアルファ群 160 10.64 0.64 投与後Hb濃度 （g/dL） JR-013群 165 10.79 0.84 エポエチンアルファ群 160 _10.72 0.90 Hb濃度変化量 JR-013群 165 0.13 0.73 エポエチンアルファ群 160 0.08 0.81 変化量の群間差 両側95％信頼区間 0.05 -0.12 0.22 （g/dL） -1 -0.5 0 0.5 1 同等性の許容域 0.05 両側95％信頼区間 ⊿Hbの差 Hb濃度変化量 ＝投与後Hb濃度－投与前Hb濃度 Hb 濃 度 変 化 量 群 間 差 の 両 側 95 ％ 信 頼 区 間 が -0.5 ～ 0.5 g/dL の 範 囲 （変動幅：1.0 g/dL）に収ま る場合、同等性が検証さ れたものと判断

ヘモグロビン濃度変化量（主要評価項目）

エポエチンアルファBS注「ＪＣＲ］インタビューフォームより

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 （週） 投与期間 割合、両側95％信頼区間 100 60 50 40 30 20 10 0 70 JR-013群 エポエチンアルファ群 基準Hb濃度±1.0g/dL維持 率（％） JR-013群 73.2～97.6 エポエチンアル ファ群 70.0～97.5 （％） 80 90 基準 Hb 濃度± 1.0g/ dL 維持率 Hb：ヘモグロビン

基準ヘモグロビン濃度±1.0g/dL維持率の推移

エポエチンアルファBS注「ＪＣＲ］インタビューフォームより

rHuEPO：遺伝子組換えヒトエリスロポエチン 9000 7500 6000 4500 3000 1500 0 -4 -3 -2 -1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 （週） 投与期間 Mean±SD （IU/週） rH uEPO 投与量 週あたり投与量（IU/週） JR-013群 4693～4884 エポエチンアルファ 群 4720～5038 JR-013群 （ 観察期） エポエチンアルファ群

週あたり投与量の推移（比較試験）

エポエチンアルファBS注「ＪＣＲ］インタビューフォームより

＊臨床検査異常値を含む

副作用：第Ⅱ/Ⅲ相二重盲検比較試験

エポエチンアルファBS注

「JCR」群（N=166）

エポエチンアルファ群

（N=163）

副作用発現例数

*

(%)

39 例 (23.5%)

25例 (15.3%)

副作用の種類

エポエチンアルファBS注

「JCR」群

エポエチンアルファ群

高血圧

0 (0.0%)

4 (2.5%)

血圧上昇

6 (3.6%)

2 (1.2%)

好酸球百分率増加

4 (2.4%)

1 (0.6%)

主な副作用(いずれかの群で発現率2%以上）

いずれの群も抗エリスロポエチン抗体の発現は認められなかった

Jpn. Pharmacol. Ther. 38(2), 199-212, 2010

性別（男/女）（％） 72.7/27.3 基準Hb濃度（g/dL） 10.85±0.49 年齢（歳） 60.6±11.8 0週時Ht（％） 33.35±1.96 透析施行期間（月） 68.9±57.0 0週時フェリチン_（ng/mL） 164.19±132.42 観察期rHuEPO投与量（IU/ 週） 3,934±2,217 0週時TSAT（％） 27.86±10.56 ドライウエイト（kg） 57.81±10.44 観察期 （4週間） 治療期 （52週間） ●エポエチンアルファ ●エポエチンベータ （9000IU/週以下、週1～3回）

エポエチンアルファ

BS注「JCR」：JR-013

（n=143） 投与量：750≦週あたり投与量（IU）≦9000、750≦1回量（IU）≦3000 ●患者背景

長期投与試験の概要

●評価項目：目標Hb濃度（10.0～12.0g/dL）維持率、Hb濃度の推移、投与量の推移 ●投与量変更基準 目標Hb 濃度（10.0～12.0 g/dL）の範囲内に維持されるよう、投与量及び投与回数を 調整する。なお、変更後2 週間以内は、再変更は行わないこととする Jpn. Pharmacol. Ther. 38(2), 199-212, 2010

ヘモグロビン濃度と投与量の推移

9 10 11 12 13 0 1500 3000 4500 6000 7500 9000 -5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ヘモグロビン濃度 (g/dL) 週当たりのrHuEPO投与量 (IU/week) （週） _mean±SD エポエチンアルファBS注「ＪＣＲ］インタビューフォームより

-4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 （週） 100 60 50 40 30 20 10 0 70 （％） 80 90 目標Hb濃度：10.0g/dL以上12.0g/dL以下 投与期間 割合、両側95％信頼区間 治療期 観察期 目標Hb濃度維持率：78.4～92.4％ 濃 度 維 持 率 Hb 目 標

目標ヘモグロビン濃度維持率

エポエチンアルファBS注「ＪＣＲ］インタビューフォームより

複数例に見られた事象

評価症例数

N=143

副作用及び臨床検査値異常

全体

34 (23.8%)

血圧上昇

8 (5.6%)

頭痛

3 (2.1%)

高血圧

3 (2.1%)

そう痒症

3 (2.1%)

心室性期外収縮

2 (1.4%)

副作用：長期投与試験

※抗EPO抗体陽性例、赤芽球癆は認めらなかった。

エポエチンアルファBS注「ＪＣＲ］インタビューフォームより

まとめ



_{エポエチンアルファBS注は、基礎および臨床での品}

質、有効性および安全性の検証を行い、日本のガイ

ドラインに則って、承認された本邦初のrHuEPOバイ

オシミラー。



_{第Ⅱ/Ⅲ相二重盲検比較試験においてエポエチンア}

ルファBS注は、エポエチンアルファと同等の有効性

が検証され、安全性プロファイルの類似性が確認さ

れた。



長期投与試験において、長期にわたり安定した貧

血改善維持効果が実証され、長期投与により重大

な副作用は認められなかった。

エポエチンアルファBS注「JCR」のまとめ



_{国内初、エリスロポエチン製剤のバイオシミラー。}



治療期間を通じて副作用の発現頻度はほぼ一定で

あり、長期投与によっても臨床上問題となる副作用

は認められなかった。



_{目標Hb濃度維持率は、治療期間を通じて大きな変}

動はなく、ガイドラインで推奨されている範囲に良好

に維持された。



血液透析施行中の腎性貧血患者を対象とした臨床

試験において安全性および安定した貧血改善効果

が検証された。

遺伝子組換えヒトエリスロポエチン製剤

一般名：エポエチン カッパ（遺伝子組換え）［エポエチンアルファ後続

1］

開発コード：

JR-013



透析施行中の腎性貧血



未熟児貧血

投与初期は、エポエチンアルファ（遺伝子組換え）［後続

1］として、通常、成人、1

回

3000国際単位を週3回、できるだけ緩徐に静脈内投与する。貧血改善効果が

得られたら、維持量として、通常、成人、

1回1500国際単位を週2～3回、あるいは

1回3000国際単位を週2回投与する。貧血改善効果の目標値はヘモグロビン濃

度で

10g/dL（ヘマトクリット値で30％）前後とする。なお、いずれの場合も貧血症

状の程度、年齢等により適宜増減するが、維持量での最高投与量は、

1回3000

国際単位、週

3回投与とする。

通常、エポエチンアルファ（遺伝子組換え）［後続

1］として、1回200国際単位/kgを

週

2回皮下投与する。ただし、未熟児早期貧血期を脱し、ヘモグロビン濃度が10

g/dL（ヘマトクリット値で30％）前後で臨床症状が安定したと考えられる場合は投

与を中止すること。なお、貧血症状の程度により適宜増減する。

効能・効果および用法・用量

エポエチンアルファBS注「ＪＣＲ］インタビューフォームより

包括化医療におけるバイオ後続品



エポエチンアルファBSは、基礎および臨床での品質、有効性

および安全性の検証を行い、日本のガイドラインに則って、承

認された本邦初のrHuEPOバイオ後続品



臨床二重盲検比較試験においてエポエチンアルファBSは、エ

ポエチンアルファと同等の有効性が検証され、安全性プロファ

イルの類似性が確認された



長期臨床試験において、安定した貧血改善維持効果が実証さ

れ、重大な副作用認められない

包括化医療においては低薬価のメリット

薬価

2012年度薬価

エポエチンアルファBS注 エスポー注射液 エポジン注

新薬価

新薬価

新薬価

750

\704

\773

\865

1500

\1,177

\1,287

\1,392

3000

\2,063

\2,243

\2,540

シリンジ

規格

単位

パート４

わが国の透析医療と

バイオ後続品の今後

日本の透析医療の課題

• 透析医療の課題

– 日本の透析患者は約30万人

– 糖尿病症腎症による透析導入が増えている。

– ダイアライザーの進歩、透析液や水処理、ブラッ

ドアクセスなどの透析技術の進歩によって、透析

患者の生命予後は延長。

• 30年以上も長期にわたって透析患者もまれではない。

– 高齢者の新規透析導入が増えている。

糖尿病性腎症

• 透析医療費 １兆円

– 糖尿病性腎症による透析７万人

– 毎年１万人増えている

– 一人当たり年間５５０万円

• 糖尿病性腎症による累積透析患者数

– 10万2788人（2010年末）

– 糖尿病性腎症による透析医療費は年間、およそ

5600億円

2012年診療報酬改定

• 血液透析関連改定項目

– 新しい血液透析濾過（オンライン血液透析濾過）

についての評価

– 低価格で同様の効果を持つエリスロポエチンの

バイオ後続品製剤使用を踏まえた包括点数の見

直しが行われた。

2012年 診療報酬改定 人工腎臓

１ 慢性維持透析を行った場合

イ ４時間未満の場合

2,075

点

ロ ４時間以上５時間未

満の

場合

2,235

点

ハ ５時間以上の場合

2,370

点

１ 慢性維持透析を行った場合

イ ４時間未満の場合

2,040点

ロ ４時間以上５時間未

満

の場合

2,205点

ハ ５時間以上の場合

2,340点

現 行

改 定

２

慢性維持透析濾過（複雑なもの）を行っ

た場合

2,255点

３ その他の場合

1,580点

２ その他の場合

1,580

点

慢性維持透析における合併症防止の観点から、近年有効性が明らかとなりつつある新

しい血液透析濾過（オンライン血液透析濾過）についての評価等を行う。 また、包括薬

剤の価格や、

より低価格で同様の効果を持つエリスロポエチン製剤使用の実態を踏まえ

た包括点数の見直しを行う

2の新設について

社内研修資料

次回診療報酬改定での注目点

7対１，10対１における

特定除外患者制度の廃止

次回診療報酬改定の注目点

～特定除外制度の廃止～

90日越えの特定入院基本料から

さらに平均在院日数の

10対１には

透析患者が

32％もいる！

バイオ後続品（バイオシミラーの

今後の動向

• バイオ医薬品の売上額は年々増加

• 売上上位20製品のうち、バイオ医薬品は8製品

（ 2010

年度世界市場）

• 2015年から大型バイオ医薬品の特許切れが始まる

• バイオ後続品の開発には低分子のジェネリック医薬

品とは比較にならないコストと時間がかかる

• しかし、バイオ後続品は先行品より相対的に安価

• 高額なバイオ医薬品の先行品に手が届かない患者さ

んにも提供が可能になることが期待される

• バイオ後続品の導入により国民医療費が軽減され、

包括化医療においては薬剤費負担が軽減される

バイオ後続品の今後の動向

79 FIL5021 フィルグラスチム .

医薬品戦略の将来像

バイオベター（biobetter） 既存のバイオ医薬品に改良を加えたもので、既存製品と類似しているものの、 新たなバイオ医薬品として承認申請できるほど既存品とは異なるもののこと。 安全性や有効性を改良しつつも物性を劇的に変更していない生物製剤。 80 フィルグラスチム FIL5036

改良

市場性

新規作用機序の 低分子医薬品 バイオ後続品 次世代の バイオ医薬品 バイオ医薬品 現在の 低分子医薬品 バイオベター 後発品

ジェネリック医薬品、バイオ後続品の今後の動向

世界の医薬品市場の推移

経済産業省製造産業局作成資料（H24年7月）より抜粋

バイオ後続品

（特許切れの承認バイオ医薬品 と同等・同質の医薬品） 900億 ドル 8000億 ドル 1900億 ドル 8910億 ドル 190億 ドル 市場規模 2010年 2015年 新興国を中心とした成長

化学合成

医薬品

化学合成

医薬品

バイオ

医薬品

バイオ

医薬品

世界の医薬品市場の推移（2010-2015年）

■国民皆保険を堅持していくために、

ジェネリック医薬品やバイオ後続品

の役割は極めて大きい！

■バイオ後続品の薬価問題も考えて

行くべき！

■日本の産業育成の観点からも

バイオ後続品問題は大切

まとめと提言

２０２５年へのロードマップ

～医療計画と医療連携最前線～

• 武藤正樹著

• 医学通信社

• Ａ５判 ２２０頁、２６００円

• 地域包括ケア、医療計画

、診療報酬改定と連携、２

０２５年へ向けての医療・

介護トピックスetc

• ４月９日発刊

• http://www.igakutushin.co.jp/index1

.php?contenturl=book1.php?id=615

ご清聴ありがとうございました

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