乳癌における dual time point 法を用いた

乳癌における dual time point 法を用いた

18

F-FDG PET/CT 検査の有効性の研究

山岸

やまぎし

陽二

^{よ う じ}

（病理学専攻）

防衛医科大学校

令和２年度

目 次

第１章 序文 １頁

第２章 目的

5

頁

第３章 対象と方法

6

頁

第４章

第１節 原発性乳癌における

dual point time

法による

SUVmax

の臨床病理学

的意義についての分析

15

頁

第２節 原発性乳癌における原発巣

SUVmax

によるセンチネルリンパ節及び

非センチネルリンパ節への転移予測についての分析

22

頁

第５章 考察

29

頁

第６章 結論

39

頁

謝辞

40

頁

略語一覧

41

頁

引用文献

43

頁

図表

53

頁

1

第１章 序文

本邦において乳癌は女性が罹患する癌で最も多く、また死因の第

5

位である

1

。多くの乳癌は比較的早期に発見され、5 年生存率は

90%以上、10

年生存率

は

80%以上である²

。しかしながら、早期乳癌やリンパ節転移陰性であったと

しても初期治療後に再発や遠隔転移を引き起こすことがある。再発するリスク の高い症例を早期に同定し治療することは乳癌患者の予後を改善する可能性が ある。

従来の画像検査としてはマンモグラフィー検査、超音波検査、computed

tomography（CT）検査、magnetic resonance imaging（MRI）検査、骨シンチ

グラフィー検査などがある。

18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography

fusion imaging（¹⁸F-FDG PET/CT）検査は、病期診断や治療効果判定や転移

再発診断に有用であるとともに、原発巣の生物学的悪性度の診断にも有用であ

ると報告されている

^{3, 4}

。通常、悪性腫瘍は糖代謝が亢進しており

⁵

、

¹⁸F-

fluorodeoxyglucose（¹⁸F-FDG）の取り込みが増加している⁶

。したがって、

18F-FDG PET/CT

検査での

¹⁸F-FDG

蓄積のレベルが高いほど、腫瘍細胞の増

殖活性が高いことが想定される。実際、

¹⁸F-FDG

の集積の程度である

maximum standardized uptake value（SUVmax）は原発巣の代謝活性を反映

2

し、腫瘍径、核グレード（nuclear grade [NG]） 、Ki-67 labeling index（LI）な どと相関し、SUVmax によって患者予後の予測が可能であることも報告されて いる

^７-12

。

さらに最近では、肺癌、頭頚部癌、リンパ腫などにおいても、

¹⁸F-FDG

PET/CT

検査所見とそれらの臨床病理学的所見との関係について、いくつかの

研究とメタ分析が報告され、これらの悪性腫瘍における

¹⁸F-FDG

の取り込みは

病理学的悪性度、Ki-67 LI のみならず、血管内皮細胞増殖因子（vascular

endothelial growth factor）や低酸素誘導因子1α（hypoxia induced factor

1α）の発現と相関することが示された

^{7, 13-16}

。

SUVmax

は通常

¹⁸F-FDG

注射後

1

時間で測定する

single time point（STP）

法が主体であるが、この方法では腫瘍内の糖代謝の取り込みの時間的変化率が 含まれていない。

悪性腫瘍では

¹⁸F-FDG

注射後

90

分以降の後期相に得られる

¹⁸F-FDG

の集積

は増加するものの、炎症性病変などの良性疾患ではこの集積は低下すると報告

されている

¹⁷

。したがって、

¹⁸F-FDG

注射後に

2

回測定する

dual time point

（DTP）法による

¹⁸F-FDG

測定が、原発性乳癌の生物学的特徴や予後を、

STP

法による測定より正確に推測する可能性がある。しかしながら、DTP 法

は一般的に施行されておらず、その有効性についての報告は少ない

^{18, 19}

。

3

センチネルリンパ節生検術（sentinel node biopsy [SNB]）は臨床的所属リン パ節転移陰性（cN0）乳癌における標準術式であり

²⁰

、センチネルリンパ節

（sentinel node [SN]）に腫瘍細胞の転移があった場合には腋窩郭清が考慮され る。術前の腋窩リンパ節転移の有無は視・触診や超音波検査などで診断され

る。SNB を施行した

cN0

乳癌患者の約

30%において病理学的検索でSN

に転

移がみつかり

²¹

、さらにこれらの患者の中で腋窩郭清によって追加切除された

非センチネルリンパ節（Non-SN）に転移をみとめた症例は

40%程度であった

と報告されている

²²

。cN0 患者で

SN

転移がみられない例では追加の腋窩郭清

は省略されるが、近年では

ACOSOG Z0011²³

試験をふまえ、cN0 乳癌患者で

も乳房部分切除及び

SNB

が行われ、SN 転移個数が１個ないし

2

個であった場

合は、術後に残存乳房及び腋窩リンパ節領域への放射線療法及び適切な薬物療 法を受ければ、腋窩郭清を省略することが可能と報告されている。

また原発巣の臨床病理学的因子や

SN

への転移状況から

SN

や

Non-SN

への

転移を予測するノモグラムが開発されてきた

^{24, 25}

。これらのノモグラムは日本

人女性への適応も妥当であるとの報告がある

²⁶

。

¹⁸F-FDG PET/CT

検査によっ

て得られた原発巣の

SUVmax

は原発巣の臨床病理学的因子と相関することが予

想されることから、原発巣の

SUVmax

が

cN0

乳癌患者の

SN

転移予測や

SN

転

移陽性であった場合の

Non-SN

転移予測に有用であることが期待される。

4

本研究では

DTP

法で得られた原発巣の

SUVmax

パラメータが乳癌患者の

SN

及び

Non-SN

転移を含めた臨床病理学的因子と相関するか、さらに同パラ

メータが乳癌患者の予後予測に有効であるかどうかを検討することを目的とし

た。

5

第２章 目的

本研究は２つの目的をもって実施した。第１節では原発性乳癌の

DTP

法で

得られる

SUVmax

パラメータが、原発性乳癌の生物学的特徴及び予後と相関す

るかを検討し、さらに

DTP

法の

STP

法に対する優越性について検討すること

を目的とした。第２節では原発性乳癌の原発巣に対して

DTP

法で得られる

SUVmax

パラメータが、cN0 乳癌患者の

SN

及び

Non-SN

への転移予測に有効

であるか否かを検討することを目的とした。

6

第３章 対象と方法

（１）倫理的事項

本研究はヒトを対象とする医学系研究に関する倫理指針（平成

29

年）に則

った上で、防衛医科大学校倫理委員会の承認（受付番号

2695）を得たのちに実

施した。全ての患者から医学系研究への試料の使用に関し、書面によるインフ ォームドコンセントを得た上で、本研究内容の概要をホームページ上で公開 し、参加拒否の機会を保障した。

（２）対象症例

2008

年

9

月から

2017

年

12

月までの間、術前検査として

¹⁸F-FDG PET/CT

検査が施行された

820

名を対象とした。

第１節における研究からの除外条件は、 （１）乳癌治療前

5

年以内に悪性疾

患に罹患した症例（n = 36） 、 （２）術前薬物療法を施行した症例（n = 123） 、

（３）糖尿病罹患症例（n = 47） 、 （４）異時もしくは同時両側乳癌症例（n =

23）

、 （５）遠隔転移症例（n = 5） 、 （６）STP 法でのみ

SUVmax

の測定がされ

た症例（n = ７） 、 （７）SUVmax が測定困難であった症例（n = 111）であ

る。 （１）から（７）の多くは重複し、356 名がこれらのいずれかの条件で除外

された。第１節では最終的に

464

名を対象とした。

7

第２節における研究からの除外条件は、 （１）術前薬物療法を施行した症例

（n = 123） 、 （２）非浸潤性乳管癌（ductal carcinoma in situ [DCIS]）症例（n

= 23）

、 （３）遠隔転移症例（n = ５） 、 （４）SNB を施行したにもかかわらず

SN

が同定できなかった症例（n = 20） 、 （５）SNB を行わずに腋窩郭清を施行

した症例（n = 180） 、（６）SUVmax が測定困難であった症例（n = 111） 、

（７）STP 法でのみ

SUVmax

の測定がされた症例（n = 7） 、 （８）糖尿病罹患

症例（n = 47）である。 （１）から（８）の多くは重複しており、406 名がこれ

らのいずれかの基準で除外された。４例で

SN

に転移がなかったにもかかわら

ず

Non-SN

に転移があったが、これら全例は術前薬物療法を受けていたため対

象から除外した。最終的に第２節では

414

名の

cN0

乳癌患者を対象とした。

術前薬物療法を受けた

123

名の内訳は、アロマターゼ阻害薬（aromatase

inhibitor [AI]）のみが13

名（10.6%） 、AI の後にタモキシフェン

（tamoxifen）が

1

名（0.5%） 、化学療法のみが

84

名（68.3%） 、化学療法後に

AI

が

9

名（7.3%） 、化学療法と抗ヒト上皮成長因子受容体

2（human

epidermal growth factor receptor 2 [HER2]）療法の組合せが14

名（11.4%） 、

化学療法と抗

HER2

療法後に

AI

が

2

名（1.6%）であった。

全ての症例で術前に穿刺吸引細胞診もしくはコア針生検によって乳癌の確定

診断がされていた。穿刺吸引細胞診もしくはコア針生検施行後、

¹⁸F-FDG

8

PET/CT

検査が施行され、検査施行後平均

42

日（範囲：7～71 日）で手術が

施行された。術後サーベイランスは術後

5

年間においては

3

か月毎の診察及び

1

年に

1

回のマンモグラフィー検査、術後

5

年から

10

年間においては年

1

回

のマンモグラフィー検査を行った。また再発を疑う所見があった場合には、

CT

検査もしくは

¹⁸F-FDG PET/CT

検査を施行した。

（３）

¹⁸F-FDG

集積の評価

全例で所沢

PET

画像診断クリニック（現 永仁会シーズクリニック、所沢

市）において

¹⁸F-FDG PET/CT

検査を施行した。

¹⁸F-FDG PET/CT

装置は

2008

年

9

月から

2017

年

10

月まではシーメンスヘルスケア株式会社の

Biograph Lutetium Oxyorthosilicate Duo、2017

年

10

月から

12

月までは同社

の

Biograph Horizon

を使用した。半値幅は共装置ともに５mm であった。

¹⁸F-

FDG PET/CT

検査は検査前

4

時間禁食とし、3.7 Mbq/kg の

¹⁸F-FDG

を静脈

内注射した。

¹⁸F-FDG

注射後

1

時間で頭部から足に及ぶ全身の測定を行った

（1 回目） 。1 回目の測定後、50 分から

60

分後に胸部のみの測定を行った（2

回目） 。

画像再構築を行ったのちに、原発巣に５×５×５mm

³

の球体で関心領域

（region of interest [ROI]）を定めた。SUVmax は減衰補正された組織活動量

9

を患者体重当たりの

¹⁸F-FDG

注入線量で割ったものとして定義し、以下の式に

よって算出した。

SUVmax = activity in ROI（Mbq/ml）/ injected dose（Mbq/kg body weight）

DTP

法により

SUVmax

をそれぞれ測定し、1 回目を早期相（60 分） 、2 回目

を後期相（120 分）とし、各々SUVmax1、SUVmax2 と略した。さらには

SUVmax1

と

SUVmax2

の変化率をΔSUVmax%とし、下記の式で定義した。

ΔSUVmax% =（SUVmax2 – SUVmax1）× 100 / SUVmax1

（４）病理組織学的評価

病理学的診断を

2

名で行った。臨床的病期（cStage） 、臨床的Ｔ因子（cT）

及び臨床的

N

因子（cN） 、病理学的病期（pStage） 、病理学的

T

因子（pT）及

び病理学的Ｎ因子（pN）は国際対がん連合（the International Union Against

Cancer [UICC]）第8

版に基づいて定義した

²⁷

。組織型は乳癌取り扱い規約第

18

版

²⁸

に沿って分類し、NG は核異形度スコアと核分裂スコアの和によって決

定した

²⁹

。リンパ管侵襲（

lymphatic invasion [Ly]

）の有無はヘマトキシリン・エ

オジン（hematoxylin and eosin stain [HE]）染色標本及び

D2-40

免疫染色を併

用して判定した。

エストロゲン受容体（estrogen receptor [ER]）及びプロゲステロン受容体

10

（progesterone receptor [PgR]）は免疫組織化学染色によって腫瘍細胞の

1%以

上が染まった場合に陽性と定義した

³⁰

。HER2 は米国臨床腫瘍学会/米国病理学 会（The American Society of Clinical Oncology/College of American

Pathologists）ガイドライン2013

に基づいて評価した

³¹

。HER2 の免疫染色は

3+、2+、1+、0

の

4

段階で評価を行った。免疫染色で

2+の場合には

equivocal

とし蛍光

in situ

ハイブリダイゼーション法（fluorescence in situ

hybridization [FISH]）によってHER2

遺伝子の増幅の評価を行った。HER2 陽

性は免疫染色で

3+及びFISH

法で

HER2

遺伝子の増幅有りの場合とした。

免疫染色による

Ki-67 LI

は

Breast Cancer Working Group

に基づき、Ki-67

LI 14%以上を高Ki-67 LI

群と定義した

^{32, 33}

。

臨床的サブタイプ分類は

ER

と

HER2

の状態の組合せで

4

つに分類した。

（５）SUVmax のカットオフ値の決定方法

第１節にて、再発と最も相関する

SUVmax1

及びΔSUVmax%を決定するた

め、受信者操作特性（receiver operating characteristic [ROC]）曲線を描い

た。さらに下記の式で定義される

Youden index

が最も高い値をそれぞれの

SUVmax

パラメータのカットオフ値とした。

Youden index = sensitivity –（1 – specificity）

11

同様に第２節にて、SN 転移に最も相関する

SUVmax1、SUVmax2、Δ

SUVmax%のそれぞれのカットオフ値をROC

曲線から算出した。さらに

Non-

SN

転移に最も相関する

SN

の転移個数や転移サイズに関するパラメータ及び

SUVmax

パラメータのそれぞれのカットオフ値を同様に

ROC

曲線から算出し

た。

（６）SN の病理学的評価

cN0

患者

414

名は全て診察、画像診断（マンモグラフィー検査、乳房超音波

検査、

¹⁸F-FDG PET/CT

検査等）によって術前に腋窩リンパ節転移陰性と診断

された。腋窩リンパ節に転移が疑われた場合には同リンパ節に対して穿刺吸引 細胞診を行い腫瘍細胞の転移が陰性であることが確認された。

SN

の同定は

2005

年

9

月から

2009

年

3

月までの間、SNB はスズコロイドを

用いた放射性コロイド法単独で施行されていた（82 名、19.8%） 。この期間で

は対象患者の

17.1%（82

名中

14

名） 、対象

SN

の

9.8%（164

個中

16

個）に腫

瘍細胞の転移がみられた。その後

2009

年

4

月からは基本的に放射性コロイド

法及びインジゴカルミンを用いた色素法の両者を用いた併用法で

SNB

が施行

された（332 名、80.2%） 。同様にこの期間では対象患者の

21.1％（332

名中

70

名） 、対象

SN

の

15.2%（586

個中

89

個）に腫瘍細胞の転移がみられた。

12

SN

転移の病理学的評価方法は術中迅速病理診断において、SN を

2 mm

間隔

でスライスし、5～10 μm の厚さで凍結切片を作製、固定後

HE

染色で染色し

た。SＮ転移については前述の

UICC TNM

分類に基づき、転移なし、遊離腫瘍

細胞（isolated tumor cells [ITC]） 、ミクロ転移及びマクロ転移と診断した。さ らにリンパ節転移巣のサイズについては迅速標本もしくは永久標本において、

最も転移サイズが大きいものを

SN

転移サイズ（maximum SN metastasis size

[SN meta size]）と定義した。またSNB

で摘出した

SN

の総個数の中で、マク

ロ転移もしくはミクロ転移があった

SN

の個数の割合を

SNR（SN ratio）と定

義した。

SNB

は全員に行われ、術中迅速病理診断及びその後の永久標本診断にて

325

名で転移陰性であった。UICC TNM 分類

²⁷

に準じて腋窩リンパ節への転移サ

イズにより、0.2 mm 以下もしくは

200

個未満の細胞群である

ITC、0.2 mm

よ

り大きく

2.0 mm

以下であるミクロ転移、2.0 mm より大きいマクロ転移と分類

し、ミクロ転移とマクロ転移を腋窩リンパ節転移陽性とした。さらに乳癌診療 ガイドライン

³⁴

に従い、原則的にマクロ転移を有した症例を腋窩郭清の対象と

した。SN には

5

例で

ITC、21

例でミクロ転移、63 例でマクロ転移をみとめ

た。腋窩手技は

SN

転移陰性例と

ITC

例の全例は

SNB

のみ、ミクロ転移

16

例

とマクロ転移

3

例では

SNB

のみが行われ腋窩郭清が施行されていなかった。

13

腋窩郭清はマクロ転移を有した

63

名のうち

56

名に施行されていた。5 名のミ

クロ転移があった患者には、手術中に外科医の判断で腋窩郭清が施行されてい

た。マクロ転移があったにも関わらず腋窩郭清を施行されなかった

7

名の内訳

は、腋窩郭清を拒否した

3

名、腋窩郭清の詳細が不明であった

4

名であった。

追加の腋窩郭清が実施された全例では、郭清された

Non-SN

はそのまま包埋

し、１割面で転移の有無が診断された。Non-SN への転移は

22

例にみとめら

れ、いずれもマクロ転移であった。このうちで

SN

へマクロ転移があり腋窩郭

清が行われた

cN0

乳癌

56

例を

Non-SN

転移予測検討の対象とした（図１） 。

（７）Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) ノモグラム

MSKCC

ノモグラムは

web

サイト（http://www.mskcc.org/nomogram）の

SN

転移予測ノモグラムと

Non-SN

転移予測ノモグラムから入手した。SN 転移

予測ノモグラムは原発巣の特徴（腫瘍径、グレード、脈管侵襲など）を含む

9

項目を入力して

SN

転移予測確率が算出される

²⁴

。同様に

Non-SN

転移予測ノ

モグラムも原発巣の特徴及び

SN

転移状況について入力し

Non-SN

転移予測確

率が算出される

²⁵

。これらの

MSKCC

ノモグラムから算出される症例毎の転移

予測確率を解析に用いた。

14

（８）統計解析

群間比較は、カイ２乗検定、Fisher の正確検定及び

Wilcoxon

の順位和検定

を用いた。無再発生存期間（relapse-free survival [RFS])、全生存期間（overall

survival [OS]）はKaplan-Meier

法を用いて曲線を描き、Log-rank 検定を用い

て各生存曲線間の有意差を検定した。患者予後に対する独立した因子の検索 は、Cox 比例ハザードモデル解析を用いた単変量及び多変量解析を行った。SN 転移、Non-SN 転移の予測に対する独立した因子の検索には、ロジスティック 回帰モデルによる単変量及び多変量解析を用いた。

全ての

P

値は両側検定を用いて、0.05 未満を統計学的に有意差があるとみな

した。3 群以上の比較の場合には

Bonferroni

の補正を行った。データ解析、描

出には

JMP version 14.0 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)を用いた。

15

第４章 結果

第１節 原発性乳癌における

dual point time

法による

SUVmax

の臨床病理学

的意義についての分析

（１）患者背景

464

例の臨床病理学的因子、年齢、病理学的浸潤径、pT、組織型、NG、

Ly、pN、ER、PgR、HER2、Ki-67 LI、臨床的サブタイプ分類、pStage、

SUVmax1、SUVmax2、ΔSUVmax%、RFS、OS

について表

1

に記す。

SUVmax1

と

SUVmax2

は正規分布していなかったが（図２Ａ、Ｂ）、一方で

ΔSUVmax%は正規分布を示していた（図２Ｃ） 。SUVmax1 及び

SUVmax2

の

中央値（範囲）は各々3.5（0.7 - 24.2） 、4.0（0.9 - 36.4）であり、ΔSUVmax%

の平均値 ± 標準偏差（standard deviation [SD]）は

15.6%

± 20.2 SD であ

った。SUVmax1、SUVmax2 ともに

¹⁸F-FDG PET/CT

装置の違いによって有

意差はみとめなかった。また

5

年

RFS

率は

92.0%、10

年

RFS

率は

84.9%であ

り、同様に

5

年

OS

率は

97.3%、10

年

OS

率は

88.5%であった（観察期間の中

央値

4.9

年） 。

（２）SUVmax カットオフ値の設定

16

SUVmax1

とΔSUVmax%について検討した。SUVmax2 の検討は後に述べる

ように、SUVmax2 の

RFS

との相関が

SUXmax1

よりも弱かったため実施しな

かった。

Youden index

の値から、再発と最も相関する

SUVmax1

のカットオフ値は

3.4

であり

Area under the curve (AUC)は0.627 [95%

信頼区間（confidence

interval [CI]）0.536 - 0.719]であった（図３A）

。このカットオフ値 = 3.4 を用

いて患者を低

SUVmax1

群（< 3.4） （n = 223）と、高

SUVmax1

群（≥ 3.4）

（n = 241）に分類した。また同様にΔSUVmax%のカットオフ値は

12.5%であ

り

AUC

は

0.594（95% CI 0.505 - 0.683）であった（図３B）

。このカットオフ

値 = 12.5%を用いて患者を低ΔSUVmax%群（< 12.5%） （n = 202）と、高Δ

SUVmax%群（≥ 12.5%）

（n = 262）に分類した。

（３）SUVmax1、ΔSUVmax%の高値群と低値群の比較

高

SUVmax1

群と低

SUVmax1

群との間の臨床病理学的因子の比較検討結果

を表２に示す。病理学的浸潤径、pT、NG、Ly、pN、pStage、SUVmax パラ メータ（SUVmax1、SUVmax2、ΔSUVmax%）において両群間で有意差があ った。高

Ki-67 LI

群の頻度は低

SUVmax1

群に比べ高

SUVmax1

群においてよ

り高かった（P < 0.0001） 。一方で

SUVmax1

と

ER、PgR、HER2、及び臨床

17

的サブタイプとの間に相関がなかった。

次にΔSUVmax%高値群とΔSUVmax%低値群との間の臨床病理学的因子の

比較検討結果を表３に示す。ΔSUVmax%の計算に用いた

SUVmax1、

SUVmax2

はいずれも、高ΔSUVmax%群と低ΔSUVmax%群の間で有意差があ

った。さらに高

Ki-67 LI

群の頻度は低ΔSUVmax%群に比べ高ΔSUVmax%群

で高かった（P = 0.0336） 。一方で、ER、PgR とΔSUVmax%とは相関しなか った。HER2 陽性例については両群間で有意差があった（P = 0.0304） 。しかし

ながら、この解析には

HER2

陽性の

DCIS

が

2

名含まれており、いずれも低Δ

SUVmax%群であった。そのため、これら2

名の

DCIS

症例を除いて解析を行

うと、両群間で

HER2

陽性率に有意差はなかった。

（４）SUVmax1 とΔSUVmax%の関係

SUVmax1

とΔSUVmax%とは弱い正の相関があった（P < 0.0001、R

² =

0.166）

。高

SUVmax1

群（n = 241）の中に高ΔSUVmax%群は

179

名

（68.3%） 、低ΔSUVmax%群は

62

名（31.7％）それぞれ含まれていた。一方

で、低

SUVmax1

群（n = 223）の中で高ΔSUVmax%群は

83

名（31.7%） 、低

ΔSUVmax%群は

140

名（68.3％）それぞれ含まれていた。

18

（５）生存曲線の比較

高

SUVmax1

群と低

SUVmax1

群での

RFS

の生存曲線を比較すると、高

SUVmax1

群の予後が有意に不良であった（P = 0.0003） （図４A） 。高

SUVmax1

群、低

SUVmax1

群の

10

年

RFS

率は各々81.4%、88.9%であった。

また

OS

の生存曲線では両群間に有意差がなかったが、高

SUVmax1

群のほう

が予後不良の傾向があった（P = 0.0553） （データ示さず） 。

同様に高ΔSUVmax%群と低ΔSUVmax%群での

RFS

の生存曲線を比較する

と、高ΔSUVmax%群の予後が有意に不良であった（P = 0.0151）（図４B） 。高

ΔSUVmax%群、低ΔSUVmax%群の

10

年

RFS

率は各々81.4%、89.3%であっ

た。一方で、OS では両群間に有意差はなかったものの、高ΔSUVmax%群の ほうが予後不良の傾向があった（P = 0.141）（データ示さず） 。RFS と

SUVmax2

との関係は

SUVmax1

よりも弱かったため（P = 0.0012） 、予後因子

の解析には

SUVmax2

を含めなかった。

（６）SUVmax1 とΔSUVmax%の組合せによる予後の解析

464

名を

SUVmax1（カットオフ値 = 3.4）

、ΔSUVmax%（カットオフ値 =

12.5%）によって、Ａ群、Ｂ群、Ｃ群の3

群に分類した。A 群は高

SUVmax1

（≥ 3.4）かつ高ΔSUVmax%（≥ 12.5%） （n = 179） 、B 群は高

SUVmax1（≥

19

3.4）かつ低ΔSUVmax%（< 12.5%）

（n = 62） 、C 群は低

SUVmax1（< 3.4）

（n = 223）であり、C 群はΔSUVmax%（カットオフ値 = 12.5%）によって さらに高ΔSUVmax%群（n = 83）と低ΔSUVmax%群（n = 140）に分類可能

であったが、この

2

群間で

RFS

に有意差はなかった（P = 0.625）ため、分類

は行わなかった。

上記の

3

群で

RFS

曲線を描いたところ、3 群間に有意差があった（P =

0.0006）

、さらに

A

群と

C

群の生存曲線間にも同様に有意差があった（P =

0.0001）

（図５Ａ） 。一方で、A 群と

B

群、B 群と

C

群では有意差がなかった

（各々P = 0.285、P = 0.146） 。10 年の

RFS

率は

B

群で

89.0%、C

群で

89.0%

であったが、A 群では

78.8%であった。さらにA

群と

B+C

群の生存曲線間で

は

RFS

に有意差があった（P = 0.0002） （図５B） 。術後

10

年での再発リスク

は高

SUVmax1

群の低

SUVmax1

群に対するリスク比は単純計算で

1.68、高Δ

SUVmax%群の低ΔSUVmax%群に対するリスク比も単純計算で1.68

であった

が、A 群の

B+C

群に対するリスク比は単純計算で

1.92

であり、最も高かっ

た。SUVmax1 とΔSUVmax%の組合せによって、SUVmax1 単独よりもより予 後不良な群を予測できた。

なお、SUVmax2 と

RFS

との相関は

SUVmax1

との相関よりも弱かったた

め、SUVmax2 とΔSUVmax%との組合せによる予後解析は実施しなかった。

20

さらにサブグループ解析を行ったところ、リンパ節転移陰性症例（n =

334）でA

群と

B+C

群の

RFS

を比較したところ有意差があり（P = 0.0126） 、

同様にリンパ節陽性症例（n = 130）でも

A

群と

B+C

群で有意差があった（P

= 0.0455）

（データ示さず） 。一方で、原発巣の

T

因子で層別化を試みたが、

pTis+pT1

症例（n = 297）と

pT2+pT3

症例（n = 167）のいずれにおいて

も、A 群と

B+C

群の

RFS

の間に有意差はなかった（P = 0.120） 。また

ER、

HER2

の状態の組合せによる臨床的サブタイプに分けた解析では

ER

陽性

/HER2

陰性症例（n = 345）では

A

群と

B+C

群との間で

RFS

に有意差があっ

た（P = 0.0008）が、ER 陽性/HER2 陽性症例、ER 陰性/HER2 陽性症例、ER 陰性/HER2 陰性症例ではいずれも有意差はなかった（各々P = 0.0614、P =

0.358、P = 0.823）

。

（７）単変量解析及び多変量解析

Cox

比例ハザードモデルにより再発リスク因子を検討したところ、単変量解

析にて５つの臨床病理学的因子（pT、pN、NG、Ly、Ki-67 LI）が挙げられ、

同様に

SUVmax1

とΔSUVmax%も再発リスク因子であった（表４） 。さらに

SUVmax1

とΔSUVmax%の組合せも再発リスク因子であった（ハザード比 =

3.24、95% CI：1.62 - 6.72、P = 0.0007）

。SUVmax1 とΔSUVmax%は弱いな

21

がらも互いに相関していたため、多変量解析では別々に解析を行った。再発を

目的変数とした多変量解析では

pT、NG、及びLy

が独立した有意な再発リス

ク因子であった。また

SUVmax1

単独ではハザード比 = 2.54、95% CI：1.10 -

6.46、P = 0.0267

であり、SUVmax1 とΔSUVmax%の組合せハザード比 =

2.33、95% CI：1.09 - 5.31、P = 0.0283

であった。

さらに

SUVmax1

とΔSUVmax%の組合せは、SUVmax1 単独やΔSUVmax%

単独よりも再発に対する特異度、陽性的中率が高く、さらには正確度について

も

SUVmax1

が

52.2%、ΔSUVmax%が47.6%であったのに対して両者の組合

せは

63.8%と高い値を示した（表５）

。SUVmax1 単独よりも

SUVmax1

とΔ

SUVmax%の組合せのほうが再発予測により有効であることが示された。

22

第２節 原発性乳癌における原発巣

SUVmax

によるセンチネルリンパ節及び非

センチネルリンパ節への転移予測についての分析

（１）患者背景

414

例の臨床病理学的因子（年齢、cT、病理学的腫瘍径、病理学的浸潤径、

pT、組織型、NG、Ly、pN、ER、PgR、HER2、Ki-67 LI、臨床的サブタイ

プ、pStage、SUVmax パラメータ）を表

6

に記す。

SUVmax1、SUVmax2

の中央値（範囲）は

3.3（0.7 - 20.9）

、3.7（0.6 - 28.2）

であり、ΔSUVmax%の平均値 ± SD は

14.7%

± 20.1 SD であった。

SUVmax1、SUVmax2

ともに

¹⁸F-FDG PET/CT

装置の違いによって有意差は

みとめなかった。SUVmax1 と

SUVmax2

との間には強い正の相関があったが

（P < 0.0001、R

² = 0.968）

、一方で

SUVmax1

とΔSUVmax%（P < 0.0001、

R² = 0.184）との間、及びSUVmax2

とΔSUVmax%（P < 0.0001、R

² =

0.293）との間には弱い正の相関があった。

（２）ＳＮ転移の状況

414

名の患者のうち、SNB で摘出したリンパ節個数の分布は

1

個

198

名

（47.8%） 、2 個

137

名（33.1%） 、3 個

51

名（12.3%） 、4 個

21

名（5.1%） 、5

23

個以上

7

名（1.7%）であった。また

SN

転移個数の分布は

0

個

330

名

（79.7%） 、1 個

67

名（16.2%） 、2 個

14

名（3.4%） 、3 個

2

名（0.5%） 、4 個

1

名（0.2%）であった。SNR の分布は

0.0

が

330

名（79.7%） 、0.13 が

1

名

（0.3%） 、0.25 が

5

名（1.2%） 、0.33 が

9

名（2.2%） 、0.5 が

19

名（4.6%） 、

0.67

が

8

名（1.9%） 、1.0 が

42

名（10.1%）であった。また転移サイズの分布

は転移なしが

325

名（78.5%） 、ITC が

5

名（1.2%） 、ミクロ転移が

21

名

（5.1%） 、マクロ転移が

63

名（15.2%）であった。

（３）SN 転移陽性群と陰性群の比較

SN

転移陽性（マクロ転移とミクロ転移を含む）は

84

名（20.3%）であった

（図１） 。SN 転移陽性群（A 群）84 名と

SN

転移陰性（ITC 陽性を含む）群

（B 群）330 名に分類し、臨床病理学的因子の比較検討を行った（表７） 。2 群

間では

cT（cT1 - cT2 vs. cT3）

（P = 0.0103）、病理学的腫瘍径（P =

0.0017）

、病理学的浸潤径（P < 0.0001） 、pT（pT1 - pT2 vs. pT3） （P <

0.0001）

、Ly（P < 0.0001） 、ER（P = 0.0070） 、PgR（P = 0.0031）に有意差

があり、いずれも転移と正の相関を示した。HER2 発現頻度、Ki-67 LI、NG

は

2

群間で有意差をみとめなかった。

24

（４）SN 転移を予測する至適な

SUVmax

パラメータのカットオフ値

SUVmax1

のカットオフ値は

3.4（AUC = 0.55、95％ CI：0.48 - 0.62）

、

SUVmax2

のカットオフ値は

3.0（AUC = 0.55、95% CI：0.48 - 0.62）

、Δ

SUVmax%のカットオフ値は2.5%（AUC = 0.52、95% CI：0.45 - 0.59）であ

った。

（５）SN 転移に対する単変量及び多変量

術前及び術後に得られる因子を用いて

SN

転移予測に対する単変量ロジステ

ィック解析を行った（表８A） 。単変量解析では術前に得られる因子のうち有意

差があったのは

cT（cT3 vs. cT1 - cT2）

、ER（陽性 vs. 陰性） 、SUVmax1（≥

3.4 vs. < 3.4）

、SUVmax2（≥ 3.0 vs. < 3.0）、ΔSUVmax%（≥ 2.5% vs. <

2.5%）であった。また同様に術後に得られる因子のうちpT（pT3 vs. pT1 -

pT2）

、Ly（陽性 vs. 陰性）で有意差をみとめた。PgR は単変量解析で有意差

をみとめたが、ER と共線性を有しているので多変量解析から

PgR

は除外して

検定を行った。多変量ロジスティック解析は、術後因子に

SUVmax

パラメータ

を含めて実施した。SUVmax パラメータは互いに相関しているので多変量解析 では別々に解析を行った。単変量解析で

SN

転移と相関があった

SUVmax

パラ

メータは、いずれも多変量解析では有意差がなかった（表８B） 。次に術前因子

25

と

SUVmax

パラメータを含めて多変量ロジスティック解析を試みた。この場合

も

SUVmax

パラメータは別々に解析に含めた。SUVmax2 を含めた多変量解析

にて

cT

はオッズ比 = 6.00、95% CI：1.36 - 26.5、P = 0.0180、ER はオッズ

比 = 3.10、95% CI：1.36 - 7.11、P = 0.0073、および

SUVmax2

はオッズ比

= 1.74、95% CI：1.03 - 2.96、P = 0.0376

であった（表８C） 。

（６）Non-SN 転移の状況

SN

にマクロ転移を有した

63

名のうち腋窩郭清を受けた

56

名を対象とした

（図１） 。これらの患者を

Non-SN

への転移状況により

Non-SN

陽性群（C

群）である

19

例（33.9%） 、Non-SN 転移陰性群（Ｄ群）である

37

例

（66.1%）の

2

群に分類した。

（７）Non-SN 転移を予測する至適なカットオフ値の設定

Non-SN

転移を最も予測する

SN

転移個数、SNR、SN 転移サイズのカット

オフ値を

ROC

曲線から算出したところ、SN 転移個数のカットオフ値は

2.0

個

（AUC = 0.55、95％ CI：0.42 - 0.68） 、SNR のカットオフ値は

0.67（AUC =

0.63、95% CI：0.50 - 0.87）

、SN 転移サイズのカットオフ値は

6.0 mm（AUC

= 0.72、95% CI：0.57 - 0.87）であった。同様にSUVmax

パラメータのカット

26

オフ値を算出したところ、SUVmax1 のカットオフ値は

7.6（AUC = 0.59、

95％ CI：0.43 - 0.75）、SUVmax2

のカットオフ値は

3.0（AUC = 0.59、95%

CI：0.43 - 0.75）

、ΔSUVmax%のカットオフ値は

20.0%（AUC = 0.57、95%

CI：0.42 - 0.73）であった。

（８）Non-SN 転移陽性群と陰性群の比較

C

群と

D

群との間の臨床病理学的因子の比較検討結果を表９に示す。2 群間

で有意差があった因子は平均病理学的浸潤径（40.6 mm ± 23.3 SD vs. 26.6

mm

± 19.1 SD、P = 0.0106） 、平均

SN

転移サイズ（8.7 mm ± 4.2 SD vs.

5.7 mm

± 3.0 SD、P = 0.0080） 、SN 転移サイズ（≥ 6.0 mm vs. < 6.0 mm、

P = 0.0111）

、SNR（≥ 0.67 vs. < 0.67、P = 0.0131） 、ΔSUVmax%（≥ 20.0%

vs. < 20.0%、P = 0.0458）であった。SUVmax1

及び

SUVmax2

は

2

群間で有

意差がなかったが、カットオフ値以上の値を示す例の割合はいずれの

SUVmax

パラメータも

C

群でより高い傾向であった（各々P = 0.107、P = 0.0612） 。

（９）Non-SN 転移に対する単変量及び多変量解析

単変量ロジスティック解析では

Non-SN

転移を予測する因子のうち統計学的

に有意差があったのは

SN

転移サイズ、SNR、ΔSUVmax%であった（表

10

27

Ａ） 。さらにこれらの

3

つの因子を含む多変量ロジスティック解析では

SNR

と

SN

転移サイズが

Non-SN

転移の独立した予測因子であり、各々オッズ比は

7.88（95% CI：1.34 - 46.3、P = 0.0223）

、4.17（95% CI：1.10 - 15.9、P =

0.0367）であった（表10Ｂ）

。ΔSUVmax%は有意差がなかったものの、Non-

SN

転移の独立した因子に近かった（オッズ比 = 3.60、95% CI：0.95 - 13.6、

P = 0.0586）

。

（10）SUVmax2 とΔSUVmax%の組合せによる

Non-SN

転移予測

SN

マクロ転移陽性かつ腋窩郭清が実施された

56

例において、各症例の

SUVmax2

及びΔSUVmax%を前記のカットオフ値

3.0

及び

20.0%で2

群に分類

した。低

SUVmax2（< 3.0）かつ低ΔSUVmax%群（< 20.0%）であった例は

13

名であり、そのうち

Non-SN

転移陽性は

1

名（7.7%）にとどまり、残り

12

名（92.3%）は

Non-SN

転移陰性であった（表

11）

。一方、それ以外の

43

例で

は

Non-SN

転移陽性は

18

名（41.8%） 、陰性

25

名（58.2%）であった。

SUVmax2

とΔSUVmax%の組合せによる

Non-SN

転移予測は感度

94.7%、特

異度

32.4%、陽性的中率41.9%、陰性的中率92.3%、正確度53.6%であった。

SUVmax2

とΔSUVmax%の組合せは

SUVmax1、SUVmax2、ΔSUVmax%単独

よりも、また

SUVmax1

とΔSUVmax%の組合せよりも、高い感度と陰性的中

28

率があった。単変量ロジスティック解析において

SUVmax2

とΔSUVmax%の

組合せは

Non-SN

転移の予測因子として有意であった（オッズ比 = 8.64、

95% CI：1.03 - 72.6、P = 0.0470）

。一方、SUVmax1 とΔSUVmax%の組合せ

は単変量解析で有意差がなかった。また

SUVmax2

とΔSUVmax%の組合せは

多変量ロジスティック解析にておいても

SN

転移サイズ、SNR とともに有意な

Non-SN

転移予測因子であった（SUVmax2 とΔSUVmax%の組合せ：オッズ比

= 11.7、95% CI：1.25 - 109.2、P = 0.0312、SN

転移サイズ：オッズ比 =

4.00、95% CI：1.02 - 15.7、P = 0.0470、SNR：オッズ比 = 8.13、95% CI：

1.47 - 45.0、P = 0.0165）

（表

12Ａ、Ｂ）

。SUVmax2 とΔSUVmax%の組合せは

Non-SN

転移予測の独立した予測因子であった。

（11）MSKCC ノモグラムの適合

MSKCC

ノモグラムを

414

名に当てはめた結果を図６に示す。A 群と

B

群で

の

SN

転移予測確率の中央値はそれぞれ

58.0%（範囲：11.0 - 98.0％）と

34.0％（範囲：0.0－93.0％）であり、両群間に有意差があった（P < 0.0001）

（図６Ａ） 。また

C

群と

D

群での

Non-SN

転移予測確率の中央値はそれぞれ

28.0%（11.0 - 68.0%）と20.0%（9.0 - 77.0%）であり、両群間に有意差をみ

とめた（P = 0.0296）（図６Ｂ） 。

29

第５章 考察

（１）原発性乳癌における

dual point time

法による

SUVmax

の臨床病理学的

意義についての分析

悪性腫瘍において糖代謝は通常亢進しており、さらにグルコースの消費増加 は腫瘍細胞のより高い増殖率と相関していることが報告されている。このよう

に、

¹⁸F-FDG

の高い集積は乳癌における高い増殖性を反映しており、さらには

18F-FDG PET/CT

検査は乳癌の存在診断に有用なだけではなく

^9-11

、臨床的な

悪性度や化学療法における感受性などの機能的な評価にも有用であることが示

された

^{34, 35}

。実際、

¹⁸F-FDG

集積の程度と

Ki-67 LI

との関連も報告されている

7, 8

。本研究ではまず原発巣の

SUVmax

と乳癌の生物学的悪性度とが相関するこ

とを、当施設単独の検討でも確認することができた。

18F-FDG PET/CT

検査の定量的評価として、最も一般的なものは

SUVmax

であり、これは

¹⁸F-FDG

静脈内注射後

60

分で測定する。一方で、90 分以降の

後期相で得られる情報は腫瘍の生物学的特徴をより詳細に得ることができると

考えられている。悪性腫瘍では

¹⁸F-FDG

注射後、4 時間から

5

時間程度は

¹⁸F-

FDG

の取り込みが増加する一方で、良性病変では

30

分以降には

¹⁸F-FDG

の

取り込みが減少すると報告されている

¹⁹

。ΔSUVmax%は肺癌やリンパ腫のグ

レードと相関するとの報告がある

^{36, 37}

。ΔSUVmax%の有用性は一般的には受

30

け入れられているものの、乳癌の予後との関係性についての報告はされていな

い。そこで本研究では、早期相と後期相の間での

SUVmax

値の経時変化は、早

期相

SUVmax

値単独よりも予後予測に役立つのではないかと考え、解析を実施

した。

本検討における

RFS

の検討の結果、原発巣における

SUVmax1

が独立した予

後因子であることが確認されたが、ΔSUVmax%も重要な予後因子であり、さ

らには

SUVmax1

とΔSUVmax%の組合せが

SUVmax1

単独よりも、より正確

に予後不良群を予測できる可能性が明らかにされた。ΔSUVmax%の至適なカ

ットオフ値を

12.5%とすることで、SUVmax1

が

3.4

以上の群において、より

予後良好な群を選別することができた。一方、OS に関する

SUVmax1

及びΔ

SUVmax%の予後因子としての有効性については証明できなかったが、今回の

対象症例では観察期間が短く、またイベント数が少ないなどの影響で検出力が 充分でなかったため、ΔSUVmax%の有効性が証明できなかったと考えられ る。

ER

陽性

HER2

陰性乳癌患者において高

SUVmax1

群かつ高ΔSUVmax%群

は他の群と比べて有意に予後不良であった（P = 0.0008） 。ER 陽性

HER2

陰性

乳癌において、SUVmax が

ER

陽性リンパ節転移陰性乳癌の予後予測因子で国

際的に用いられている

21

遺伝子再発スコアと相関することも報告されている

31

38

。このように、21 遺伝子再発スコアに加えて

SUV

関連のパラメータは、ER

陽性乳癌の中から再発高リスク群を選択する際に臨床的に有用である可能性が

あり、今後のより大規模な検証が必要と考えられる。さらには

SUVmax1

とΔ

SUVmax%の組合せにより、術前薬物療法の治療効果予測の精度を高められる

可能性もある。

本検討では、術前薬物療法施行例は除外した。これらの除外症例には

ER

陰

性

HER2

陽性が

24

例、ER 陰性

HER2

陰性が

54

例含まれていた。そのため、

本検討には

HER2

陽性例は

10.8%（50/464）、ER

陰性

HER2

陰性例は

11.6%

（54/464）しか含まれていなかった。これらのサブタイプの乳癌はいずれも高

い細胞増殖性を示し、ER 陽性乳癌と比べて

SUVmax

が高値で、同時に予後不

良であることが報告されている

³⁹

。また本研究では、

¹⁸F-FDG

集積が視認でき

ず

SUVmax

が測定されなかった

109

例を除外している。これらの症例は予後

良好であることが予想される。もし術前薬物療法施行例や

SUVmax

が測定され

なかった例を仮に検討に含めていたとすれば、予後指標としてのΔSUVmax%

や

SUVmax1

とΔSUVmax%の組合せの有効性は、今回の結果よりもさらに高

かったのではないかと考えられた。

リンパ節転移は単変量解析では強力な予後因子であったが、多変量解析では

独立した予後因子ではなかった。通常は最大の予後因子である

pN

が多変量解

32

析で有意とならなかった理由については、本検討のコホートに

pN0

と

pN1

の

例が大多数を占めていたことが考えられる。UICC TNM 分類

²⁷

に基づき腋窩

リンパ節の転移個数によって

pN0

群（0 個）、pN1（１-３個） 、pN2（４-9

個） 、pN3（10 個以上）群に分類した。リンパ節転移を有していても

pN1

は比

較的良好な予後を示し、本検討ではリンパ節転移陽性患者の多くが

pN1

であっ

たので、リンパ節転移の予後に対する影響が弱かったと考えられた。Ly や

pT

もまた

pN

の交絡因子であったことも、リンパ節転移が独立した予後因子とな

らなかった理由と考えられた。

本検討の限界としては、単施設での研究であること、後方視的検討であるこ と、またイベント数が少なかったことが挙げられる。このような限界はある

が、本研究では手術可能な乳癌患者においてΔSUVmax%と

SUVmax

の組合せ

は有用な予後因子であることが示された。今後は多施設での前向きの検討が必

要である。

33

（２）原発性乳癌における原発巣

SUVmax

によるセンチネルリンパ節及び非セ

ンチネルリンパ節への転移予測についての分析

本研究では

cN0

乳癌において

SN

転移及び

Non-SN

転移予測因子としての原

発巣の

SUVmax

パラメータの重要性について検討した。原発巣の

SUVmax

パ

ラメータは

cN0

乳癌において

SN

転移予測に有用であり、また

SN

陽性の際に

郭清された

Non-SN

への転移予測にも有用であった。さらに

cN0

乳癌で

SN

転

移陽性で腋窩郭清を行う際には、SUVmax2 及びΔSUVmax%の組合せを用い

て、低

SUVmax2

かつ低ΔSUVmax%であれば、高い確率（92.3%）で

Non-

SN

への転移陰性を予測することができることが示された。

いくつかの臨床病理学的因子が乳癌における

SN

転移の予測因子として報告

されている

²²

。これらの因子には腫瘍径、脈管侵襲、HER2、ER、多中心性、

年齢、グレードなどが含まれる。さらに

Non-SN

への転移予測因子として、腫

瘍径、脈管侵襲、SN への転移状況などが報告されている

^40-42

。SN 転移や

Non-SN

への転移を予測するいくつかのノモグラムも開発されている。

MSKCC

ノモグラムは

SN

転移もしくは

Non-SN

転移予測するために、上記の

腫瘍径、グレード、脈管侵襲などを用いている

^{24, 25}

。今回の対象症例でも

MSKCC

ノモグラムは、SN 転移及び

Non-SN

転移予測において統計学的に有

意な差を示した。これらのノモグラムが必要としている病理学的因子は術後の

34

詳細な病理学的検討でしか得られないものが多く含まれている。一方で原発巣

の

SUVmax

パラメータは、乳癌の生物学的特性あるいは病理学的特徴を総合的

に把握できる術前のツールとして、臨床的に有用であると考えられた。実際、

術前で得られる因子と

SUVmax

パラメータを含めた多変量ロジスティック解析

では

cT

や

ER

と並んで、SUVmax2 が独立した

SN

転移予測因子であることが

示された。また術前因子を含めた多変量解析においては

SUVmax2

とΔ

SUVmax%の組合せはNon-SN

転移予測に有用な因子であった。さらにこの組

合せはそれぞれ

SUVmax1

単独、SUVmax2 単独、ΔSUVmax%単独、及び

SUVmax1

とΔSUVmax%の組合せと比較して

Non-SN

転移の感度（94.7%） 、

陰性的中率（92.3%）で優れていた。これらの結果から、SUVmax2 とΔ

SUVmax%の組合せが、SUVmax

パラメータ単独や他の組合せよりも腫瘍の生

物学的特徴をより正確に示していると考えられた。特に、この組合せは

SN

転

移陽性

cN0

乳癌から

Non-SN

転移が陰性である例の予測に役立つことが示唆

された。また

ER

陽性

cN0

乳癌は

ER

陰性乳癌よりも予後良好であるにもかか

わらず、ER 陽性

cN0

乳癌の方が

ER

陰性乳癌と比べて

SN

転移のオッズ比が

高かった。この結果は一見矛盾しているようであるが、大規模な研究でも、本 研究と同様の結果がみとめられている

²⁴

。

今回の解析では、術後因子による

pT、ER、Ly

は

SN

転移の独立した因子で

35

あった。しかしながら術後因子を含む多変量ロジスティック解析では

SUVmax

パラメータのいずれも

SN

転移の有意な予測因子とはならなかった。この結果

は術後病理学的所見や免疫染色所見が

¹⁸F-FDG PET/CT

検査によって得られ

る所見よりも正確に癌の特性を反映しており、やむを得ない結果と考えられ

る。同様にまた

pT、ER、Ly

といった術後因子は、いずれも多変量で独立した

SN

転移予測因子であったが

SUVmax

パラメータはそうではなかった。

ACOSOG Z0011

試験や

AMAROS

試験の結果から、cN0 かつ

SN

転移陽性

症例では、症例によっては腋窩郭清ではなく、放射線療法が選択されるべきで あると考えられている

^{23, 43}

。そのように標準治療が変わっていくと、現在のよ

うに追加郭清で得られた

Non-SN

の情報が臨床的にさほど有用でなくなる可能

性が考えられる。しかしながら、cN0 かつ

SN

転移陽性症例の中で、どのよう

な症例が腋窩郭清を必要としているかは完全には明らかになっていない。

¹⁸F-

FDG PET/CT

検査による

SUVmax

パラメータによる

SN

転移及び

Non-SN

転

移予測は、cN0 かつ

SN

転移陽性患者にとって最適な腋窩マネージメントを見

出すための研究につながり得ると考えられた。

18F-FDG PET/CT

検査は日常的に乳癌患者には行われておらず、SUVmax

パラメータも臨床的に導入されていない。しかしながら

SUVmax

パラメータが

SN

転移及び

Non-SN

転移予測に優れていることが今後複数の検討で示され、

36

それに応じて広く受け入れられるようになれば、この手法は症例の術前診断の 一つのツールとしてみとめられる可能性がある。

18F-FDG PET/CT

検査の費用は

MRI

検査、骨シンチグラフィー、腹部超音

波検査などの全身検査の総費用よりも高いが、同時に局所及び全身の両方の診

断が可能であり、検査も

3

時間で完了できるなどの点で、他の全身検査の組合

せよりも患者にとって利便性が高いと考えられた。

本検討の限界としては、単施設での研究であること、後方視的検討であるこ と、及びイベント数が少なかったことが挙げられる。このような限界はある

が、本研究では手術可能な乳癌患者においてΔSUVmax%と

SUVmax

の組合せ

は術前における有用な

SN

転移予測ならびに

Non-SN

転移予測因子であること

が確認された。さらなる有用性を証明するため、今後は多施設での前向きの検

討が必要である。

37

（３）全体の考察

18F-FDG PET/CT

検査は

1990

年代に米国で保険認可され、本邦でも

2000

年代から導入された。乳癌診療においても

¹⁸F-FDG PET/CT

検査の転移検索

に対する有用性が示されている

⁴⁴

。しかしながら、検査精度、費用や被爆の問 題を含めた不利益の点

⁴⁵

から、乳癌診療ガイドラインでは検査の適応は限られ ている

⁴⁶

。一方で、同ガイドラインでは術前化学療法の病理学的完全奏効の予

測と早期効果判定における

¹⁸F-FDG PET/CT

検査の有用性が示されている

34

。全身転移の有無や薬物療法の効果判定以外での

¹⁸F-FDG PET/CT

検査の有

用性は、様々な面で充分検討されているとはいえない。また

¹⁸F-FDG PET/CT

検査の評価方法については多くの施設では

STP

法で施行されており、DTP 法

による

¹⁸F-FDG PET/CT

検査の有効性を検討した報告は少ない。SUVmax の

経時的変化の評価を加味した

DTP

法を用いることで、今まで以上に各乳癌症

例に関する様々な情報が得られるのではないかと推測した。今回の検討結果か ら、DTP 法が原発性乳癌の生物学的特徴や予後と相関し、STP 法より有効な

検査であることが証明された。さらに原発巣の

SUVmax

が

cN0

乳癌患者の

SN

転移及び

Non-SN

転移予測に有用であること、及び

SUVmax2

とΔSUVmax%

の組合せが

Non-SN

への転移陰性を高い確率で予測できることが証明された。

これらの有用性は特に術前因子との組合せで威力を発揮するものと考えられ

38

た。今後のさらなる検討により、SN 転移陽性例の中で追加郭清を行わないで

済む

Non-SN

転移陽性例の予測が可能となることが期待される。

近年では、

¹⁸F-FDG PET/CT

検査における新しい原発巣の評価の指標とし

て、腫瘍の糖代謝が高い範囲の体積

metabolic tumor volume（MTV）や、

MTV

と

SUV

の積である腫瘍全体の糖代謝量として

total lesion glycolysis

が、

SUVmax

より腫瘍の生物学的特徴を反映しており予後や治療効果予測に

SUVmax

よりも有用であるという報告もなされている

^47-49

。さらには乳房専用

PET

装置が開発され、

¹⁸F-FDG PET/CT

検査よりも細かい空間分解能と、高

い病変検出能力を有する点から、この新たな装置を使用した検査による原発巣

の存在診断や質的診断に期待が寄せられている

⁵⁰

。当施設でも乳房専用

PET

装

置の診断学的有用性について症例集積をすすめているところである。新たな指

標や装置を

DTP

法によって解析することで、乳癌の予後予測やリンパ節転移

の予測などの精度向上につながり、また

¹⁸F-FDG PET/CT

検査によって乳癌

の生物学的特徴の理解が深まるものと期待される。

39

第６章 結論

原発性乳癌における

DTP

法を用いた

¹⁸F-FDG PET/CT

検査の有効性につい

て研究を行った。その結果、DTP 法は

STP

法よりもより正確に乳癌の生物学

的特徴や患者予後と相関した。また原発巣の

SUVmax

は

cN0

乳癌患者の

SN

転移及び

Non-SN

転移予測に有用であり、さらに

SUVmax2

とΔSUVmax%の

組み合わせは

Non-SN

への転移陰性を高い確率で予測することができた。

DTP

法を用いた

¹⁸F-FDG PET/CT

検査は乳癌の術前悪性度診断やリンパ節

転移予測の精度向上に寄与するものと期待される。

40

謝辞

本稿を終えるにあたり、御指導、御高閲、御協力を下さいました防衛医科大

学校病態病理学講座教授 津田 均先生、放射線医学講座教授 新本 弘先

生、外科学講座教授 岸 庸二先生に深く感謝の意を表します。また検体・臨

床情報の提供を下さいました外科学講座ならびに永仁会シーズクリニックの諸

先生方に感謝の意を表しますとともに、多岐にわたり御助力いただきました病

態病理学講座の皆さまに謝意を表します。

41

略語一覧

AI：aromatase inhibitor

AUC：area under the curve

CI：confidence interval

CT：computed tomography

DCIS：ductal carcinoma in situ

DTP：dual time point

18F-FDG：¹⁸ F-fluorodeoxyglucose

18F-FDG PET/CT：¹⁸ F-fluorodeoxyglucose positron emission

tomography/computed tomography fusion imaging

ER：estrogen receptor

FISH：fluorescence in situ hybridization

HE：hematoxylin and eosin stain

HER2：human epidermal growth factor receptor 2

ITC：isolated tumor cells

Ki-67 LI：Ki-67 labeling index

Ly：lymphatic invasion

MRI：magnetic resonance imaging

42

MSKCC：Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

MTV：metabolic tumor volume

NG：nuclear grade

Non-SN：Non- sentinel node

OS：overall survival

PgR：progesterone receptor

RFS：relapse-free survival

ROC：receiver operating characteristic

ROI：region of interest

SD：standard deviation

SN：sentinel node

SNB：sentinel node biopsy

SN meta size：maximum SN metastasis size

SNR：SN ratio

STP：single time point

SUVmax：maximum standardized uptake value

UICC：the International Union Against Cancer

43

引用文献

1.

国立がん研究センター. がん情報サービス. がん登録・統計. [updated 2020

Apr 15; cited 2020 Apr 16]. Available from:

https://ganjoho.jp/reg_stat/statistics/stat/-summary.html

2. Ito Y, Miyashiro I, Ito H, Hosono S, Chihara D, Nakata-Yamada K, et al. Long-

term survival and conditional survival of cancer patients in Japan using

population-based cancer registry data. Cancer Sci. 2014;105(11):1480-6.

3. Fuster D, Duch J, Paredes P, Velasco M, Munoz M, Santamaria G, et al.

Preoperative staging of large primary breast cancer with

[18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed

tomography compared with conventional imaging procedures. J Clin Oncol.

2008;26(29):4746-51.

4. Groheux D, Hindié E, Delord M, Giacchetti S, Hamy A-S, de Bazelaire C, et al.

Prognostic impact of (18)FDG-PET-CT findings in clinical stage III and IIB

breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2012;104(24):1879-87.

5. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Understanding the Warburg

Effect: The metabolic requirements of cell proliferation. Science.

2009;324(5930):1029-33.