奈良県で 2009! 2010 および 2010! 2011 シーズンに検出した インフルエンザ（H1N1）2009 の臨床的検討
奈良県保健環境研究センター
米田 正樹 浦西 洋輔 岡山 明子
（平成 24 年 4 月 17 日受付）
（平成 24 年 7 月 2 日受理）
Key words : influenza (H1N1) 2009, age shift
要 旨
奈良県で 2009 年 25 週（6!15〜6!21）から 2011 年 9 週（2!28〜3!6）の間にインフルエンザ（H1N1）2009 を検出した 894 例について臨床的情報に基づいた調査を実施した．調査期間を 2009!2010 シーズン（2009 年 25 週〜2010 年 9 週，645 例）と，2010!2011 シ ー ズ ン（2010 年 27 週〜2011 年 9 週，249 例）の 2 シ ー ズンに分けてシーズン間の比較も併せて行った．
検討の結果，2009!2010 シーズンの患者年齢層は 0〜9 歳が 43％ で最も多く，次いで 10〜19 歳が 38％ で あった．2010!2011 シーズンは 0〜9 歳が 25％ で最も多く，次いで 10〜19 歳が 20％，20〜29 歳が 20％，30〜
39 歳が 16％ であった．患者年齢層は両シーズンとも 0〜10 代が最も高率であり，2010!2011 シーズンは 0〜
10 代の患者比率が前シーズンに比べて減少し，20〜30 代の患者比率が増加したことが明らかとなった．こ のことから奈良県内ではシーズン間での罹患年齢層の遷移（age shift）が示唆された．最も多く認められた 症状は両シーズンとも発熱で，88％ の患者に 38℃ 以上の発熱が認められた．その他に上気道炎 68％，下気 道炎 20％，胃腸炎（嘔吐，吐き気含む）が 6％ に認められた．シーズン別では下気道炎の罹患率が 2009!2010 シーズンの 20％ から 2010!2011 シーズンでは 7％ へと減少した．ノイラミニダーゼ阻害薬の処方が確認で きた 408 例の内訳は，オセルタミビルを処方された症例が 262 例（63％）と最も多く，次いでザナミビル 120 例（29％），ペラミビル 10 例（2.4％），ラニナミビル 12 例（2.9％）と続いた．また，このうち 11 例は 2 種 の薬剤が併用されていた．オセルタミビルは 10 代の患者に対する処方率が低く，抗インフルエンザ薬処方 のガイドラインに沿った治療が行われていたことが明らかとなった．
〔感染症誌 86：577〜581，2012〕
序 文
2009 年 4 月にメキシコで発生したインフルエンザ
（H1N1）2009 は，2010 年 8 月 1 日 ま で に，214 以 上 の国や地域に広がり，少なくとも 18,449 の死亡例が 報告されている１）．日本でも 2009 年 5 月に初の感染者 が確認され，その後全国へ拡大した．奈良県では 2009 年 25 週（6!15〜6!21）に初のインフルエンザ（H1N1）
2009 を検出し，以降，検出数が増加した．その後，2010 年 9 週を最後に一旦県内での流行は収束したが，同年 27 週（6!29〜7!5）に大学学生寮でインフルエンザ（H 1N1）2009 による集団感染事例２）が発生した．この事
例をきっかけとして，奈良県では感染症発生動向調査 による定点医療機関の報告と並行して，早期のインフ ルエンザの発生把握のため 2010 年 7 月から 2010 年 12 月にかけて県医師会等に協力を仰ぎ，医療機関で インフルエンザ（迅速診断キット：A 型陽性）と診 断された患者検体の遺伝子検査を実施した．今回，我々 は 2009 年 25 週 か ら 2010 年 9 週（2009!2010 シ ー ズ ン）と 2010 年 27 週から 2011 年 9 週（2010!2011 シー ズン）に分け，それぞれのインフルエンザ（H1N1）2009 患者の臨床的特徴について比較した結果を報告する．
目 的
奈良県における，2009!2010 および 2010!2011 シー ズンのインフルエンザ（H1N1）2009 について臨床的 検討を行い，奈良県でのインフルエンザ（H1N1）2009 原 著
別刷請求先：（〒630―8131）奈良市大森町 57―6
奈良県保健環境研究センターウイルス・細菌担
当ウイルスチーム 米田 正樹
Table 1 894 Influenza (H1N1) 2009 patient profiles
Profile 2009/2010 season 2010/2011 season Total
Sex (Male) 360/645 (56) 121/246 (49) 481/891 (54)
Age
Median-yr 11 21 13
Range-yr 0 yr to 102 yr 0 yr to 89 yr 0 yr to 102 yr
Influenza exporure Age group
0-9 yr 279/645 (43) 62/246 (25) 341/891 (38)
10-19 yr 247/645 (38) 50/246 (20) 297/891 (33)
20-29 yr 50/645 ( 8) 50/246 (20) 100/891 (11)
30-39 yr 20/645 ( 3) 40/246 (16) 60/891 ( 7)
40-49 yr 20/645 ( 3) 19/246 ( 8) 39/891 ( 4)
50-59 yr 5/645 ( 1) 16/246 ( 7) 21/891 ( 2)
≧60 yr 24/645 ( 4) 9/246 ( 4) 33/891 ( 4)
Clinical symptoms
Fever ≧38℃ 539/602 (90) 202/242 (83) 741/844 (88)
37.0 〜 37.9℃ 60/602 (10) 36/242 (15) 96/844 (11)
afevrile 3/602 (0.5) 4/242 ( 2) 7/844 ( 1)
Upper airway inflammation 422/645 (65) 184/249 (74) 606/894 (68) Lower airway inflammation 163/645 (25) 17/249 ( 7) 180/894 (20)
Gastroenteritis 37/645 ( 6) 15/249 ( 6) 52/894 ( 6)
no./total (%)
流行の実態を明らかとする．
対象と方法
2009 年 25 週（6!15〜6!21）から 2011 年 9 週（2!28〜
3!6）までの間に行政依頼検査および奈良県感染症発 生動向調査において，インフルエンザ（H1N1）2009 を検出した 894 例を対象とした．臨床的検討は検体提 出時に添付された検査依頼用紙等の情報を用い，2009!
2010 シーズンの 645 例と，2010!2011 シーズンの 249 例とに区分して実施した．
イ ン フ ル エ ン ザ（H1N1）2009 の 検 出 は，主 に Nakauchi３）らの方法によりインフルエン ザ（H1N1）
2009 同定用プライマー（NIID-swH1 Taqman Primer- F1，NIID-swH1 Taqman Primer-R1）およびプロー ブ（NIID-swH1 Probe2）を用いたリアルタイム PCR 法により実施した．一部の検体については，栄研化学 の Loopamp H1 pdm 2009 インフルエンザウイルス検 出試薬キット等を用いた RT-LAMP 法により実施し た．
成 績
894 例の患者情報を Table 1にまとめた．性別は男 性が 481 例（54％），女性が 410 例（46％）であった．
患者年齢は 0 歳から 102 歳で中央値は 13 歳であった．
2009!2010 シ ー ズ ン は，最 も 多 い 年 齢 層 が 0〜9 歳
（43％）で，次いで 10〜19 歳（38％）と続き，これら の年齢層で 81％ を占めた．その他の年齢層の割合は，
20〜29 歳（8％），30〜39 歳（3％），40〜49 歳（3％），
50〜59 歳（1％）で 60 歳以上は 4％ であった．2010! 2011 シーズンについても，最も多い年齢層は 0〜9 歳
（25％）で，次いで 10〜19 歳（20％）と続いたが前シー ズンと比較するとそれぞれ大きく比率を下げた．その 他 の 年 齢 層 の 割 合 は 20〜29 歳（20％），30〜39 歳
（16％），40〜49 歳（8％），50〜59 歳（7％）で 60 歳 以上は 4％ であった．
もっとも多く認められた症状は発熱で，38℃ 以上 の高熱は全体で 88％ の患者に認められ，2009!2010 シーズンは 90％，2010!2011 シーズンは 83％ で認め られた．一方 37℃ 未満の症例も全体で 1％，2009!2010 シーズンは 0.5％，2010!2011 シーズンは 2％ で認め られた．その他，全体では上気道炎 68％，下気道炎
（気管支炎，肺炎を含む）20％，胃腸炎（嘔吐，吐き 気含む）6％ が認められ，2009!2010 シーズンは上気 道炎 65％，下気道炎 25％，胃腸炎 6％，2010!2011 シー ズンは上気道炎 74％，下気道炎 7％，胃腸炎 6％ であっ た．
検出例のうち 172 人（19％）が発症した当日中に検 体が採取され，449 人（51％）が発症の翌日に，153 人（17％）が翌々日に採取されていた（Table 2）．
ノイラミニダーゼ阻害薬の処方歴が確認できた 419 例（複数の薬剤が処方された 11 例を含む）について その内訳を Table 3に示した．オセルタミビルが 262 例（63％），ザナミビルが 120 例（29％），ペラミビル が 10 例（2.4％），ラニナミビルが 12 例（2.9％）に処 方され，11 例については 2 種の薬剤を併用もしくは 変更されていた．また，15 例（4％）については，薬 剤による異常行動を懸念した患者家族の希望等により ノイラミニダーゼ阻害薬の処方はなく，対症療法等に
Table 2 Days from symptom onset to sampling Day 2009/2010
season
2010/2011
season Total
＜1 133/645 (21) 39/240 (16) 172/885 (19) 1 312/645 (48) 137/240 (57) 449/885 (51) 2 115/645 (18) 38/240 (16) 153/885 (17)
＞3 85/645 (13) 26/240 (11) 111/885 (13) no./total. (%)
Table 3 Treatments Medication 2009/2010
season
2010/2011
season Total
Oseltamivir 199 (68) 63 (50) 262 (63)
Zanamivir 86 (29) 34 (27) 120 (29)
Peramivir 0 ( 0) 10 ( 8) 10 ( 2)
Laninamivir − 12 (10) 12 ( 3)
non-medication 8 ( 3) 7 ( 6) 15 ( 4)
no. (%)
よる治療であったことを確認した．シーズン別にみる と 2009!2010 シーズンは 285 例のうち，オセルタミビ ルが 199 例（68％），ザナミビルが 86 例（29％）に処 方され，うち 8 例は両薬剤が処方されていた．2010!
2011 シーズ ン は，オ セ ル タ ミ ビ ル が 63 例（50％），
ザナミビルが 34 例（27％），ペラミビルが 10 例（8％），
ラニナミビルが 12 例（10％）に処方され，うち 3 例 はオセルタミビルとペラミビルが処方されていた．ノ イラミニダーゼ阻害薬処方歴の判明した患者を年齢層 別に Fig. 1に示した．10 代の患者に対するオセルタ ミ ビ ル の 処 方 は 2009!2010 シ ー ズ ン で 32％，2010! 2011 シーズンで 21％ であり，両シーズンとも他の年 齢層と比較して処方率の低いことが共通していた．
考 察
奈良県では，インフルエンザ（H1N1）2009 が出現 した 2009 年および翌 2010 年について，医療機関でイ ンフルエンザと診断された患者検体の遺伝子検査を独 自に実施した．結果，2 シーズンに渡るインフルエン ザ（H1N1）2009 の患者情報が多数蓄積されたことか ら臨床的検討を試みた．
2 シーズンを比較すると，インフルエンザ（H1N1）
2009 の主たる患者年齢層は 2009!2010 シーズンの 0〜
10 代（中央値 11 歳）から 2010!2011 シーズンでは 20〜
30 代（中央値 21 歳）へと移行し，患者年齢層の変化
（age shift）していることを確認した．集団免疫の無 い新しい亜型のインフルエンザウイルスが流行して大 多数の若年層が免疫を獲得すると，その後数年を経て 罹患年齢層が高齢者側に拡大し，従来の季節性インフ ルエンザの流行パターンに収束することが報告されて いる４）．主たる患者年齢層が経済活動の中心を担う年 齢層（30 代から 50 代）へシフトすると，経済的損失 が懸念されることから，今後の患者年齢層の変化につ いて継続的な監視が重要である．
臨床症状では，下気道炎の罹患率が 2009!2010 シー ズンの 20％ から 2010!2011 シーズンでは 7％ へと減 少した．インフルエンザ（H1N1）2009 に限定された 報告ではないが類似の現象として，モンゴルでは肺炎 による入院比率や死者の数が 2009!2010 シーズンと比 較して 2010!2011 シーズンは少なく，同様に中国にお
いても重症例や死亡例の数は前シーズンより低いと報 告されている５）．一方で，英国などの一部の国では逆 に 2010!2011 シーズンの方に重症例が多いと報告され ており，この現象の違いについては明らかにされてい ない５）．今回の調査においては，2009!2010 シーズン には入院サーベイランスによる入院重症例の患者（少 なくとも 277 例について入院患者であることを確認）
が含まれており，その影響を受けた可能性が考えられ る．また，これまでの報告６）７）と同様に発熱が 38℃ 未 満の症例が認められた．
2 シーズンを通じて 70％ の患者が発症の翌々日ま でに医療機関を受診していたことから，奈良県内の患 者の多くは速やかに受診行動をとっていたと推察され る．今後とも適切な受診行動が継続して行われるよう 県感染症情報センターを通じて，解析したインフルエ ンザウイルスの性状や県内でのウイルス検出状況等に ついての情報を随時，関係機関等に周知してくことが 重要である．
ノイラミニダーゼ阻害薬の処方で は，2009!2010 シーズンには 10 代におけるオセルタミビルの処方率 が 32％ と他の年齢層と比較すると低く，知花の報告８）
と同じ傾向を示した．2007 年 3 月 20 日に厚生労働省 が 10 歳以上の未成年の患者においては，原則として オセルタミビルの使用を差し控えるよう指示したこ と９）および，同年 12 月 25 日，厚生労働省の薬事・食 品衛生審議会医薬品等安全対策部会安全対策調査会 が，10 代へのオセルタミビル使用を原則中止してい る厚生労働省の措置を妥当としたこと１０）が，10 代での オセルタミビルの低処方率に現れていると考えられ た．この傾向については，翌 2010!2011 シーズンも継 続していた．また，処方されるノイラミニダーゼ阻害 薬が 2009!2010 シーズンにはオセルタミビルとザナミ ビルの 2 種類のみであったのに対し，2010 年になっ てペラミビルが 1 月およびラニナミビルが 10 月に市 販されたこともあり，2010!2011 シーズンにはペラミ ビルおよびラニナミビルを加えた 4 種類に多様化し た．ノイラミニダーゼ領域 275 位のアミノ酸に変異を 生じたオセルタミビル耐性ウイルスは，ペラミビルに 対しても交叉耐性を示すことが判明しているが１１），ペ
Fig. 1 Medication by age groups (Left: 2009/2010 season, Right: 2010/2011 season)
ラミビルは点滴製剤であるため経口投与が困難な患者 に適用可能である．また，ザナミビルと同様，吸入薬 のラニナミビルも服用回数が少なくてすむため，今後 繁用されると考えられる．今後，プロテアーゼ阻害剤 などの作用機序の異なる新薬が開発され，さらなる薬 剤選択肢の増加が期待されることから，これまで懸念 されていた単一種抗ウイルス薬使用による薬剤耐性ウ イルス出現の危険性１２）は，低下すると考えられる．し かしながら，耐性ウイルスの大半が薬剤服用後の患者 から検出されている１３）ことから，安易な予防投薬は耐 性ウイルスの選択的感染拡大を助長する可能性がある ため注意が必要であると考える．
これまで多くの国内医療機関において，インフルエ ンザ患者の臨床的研究が行われているが，その多くは 迅速診断キットの結果を用いて，調査したものであ る８）１４）１５）．医療機関ではウイルスに関する詳細な情報は 入手困難であるため，A 型インフルエンザの亜型別 に臨床的特徴を比較した報告は少ない１６）〜１８）．今回の 我々の報告は，遺伝子検査診断によりインフルエンザ
（H1N1）2009 と確定した患者情報について，2 シー ズンに渡って検討したものである．本ウイルスに罹患 した患者情報についてパンデミック期以後も継続的に 注視し解析を加えることは，新型インフルエンザ発生 時における流行拡大防止の一助となる情報の提供につ ながるものであると考えている．
謝辞：本論文執筆にあたり，貴重なご助言を賜りま した国立感染症研究所 インフルエンザウイルス研究 センター第 1 室 小田切孝人先生，高下恵美先生，岸 田典子先生に深謝いたします．
利益相反自己申告：申告すべきものなし 文 献
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Clinical Review of Influenza (H1N1) 2009 Detected in 2009-2010 and 2010-2011 Flu Season in Nara Prefecture Masaki YONEDA, Yousuke URANISHI & Akiko OKAYAMA
Nara Prefectural Institute for Hygiene and Environment
This study is based on clinical information on 894 subjects diagnosed with influenza (H1N1) 2009 in Nara Prefecture from June 15, 2009, to March 4, 2010, and from July 9, 2010, to March 6, 2011. Clinical data for 2009-2010 and 2010-2011 was compared.
Results showed that 43％ of 2009-2010 subjects were 0-9 years old and 38％ were 10-19 years old. They also showed that 25％ of 2010-2011 0-9 years old, 20％ 10-19 years old, 20％ 20-29 years old and 16％ 30-39 years old. Both seasons showed a high percentage of subjects 0-9 years old. Numbers of subjects aged 20-39 years old increased in 2010-2011. Results thus suggest that an age shift occurred in subjects, in Nara Prefec- ture. The most frequent symptom was fever, e.g., 38℃, in 88％. Upper airway inflammation was seen in 68％, lower airway inflammation in 20％ and gastroenteritis in 6％. Lower airway inflammation decreased from 20％ in 2009-2010 to 7％ in 2010-2011. Neuraminidase inhibitor was prescribed for 408 (46％) subjects, oseltamivir for 262 (63％), zanamivir for 120 (29％), peramivir for 10 (2.4％), and laninamivir for 12 (2.9％).
Two neuraminidase inhibitors were prescribed for 11 subjects. Oseltamivir prescription rates were lower among subjects 10-19 years old, following guidelines for the use of antiinfluenza drugs.
