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1． 緒 言 1.1 背 景 と 目 的
非 ア ル コ ー ル 性 脂 肪 性 肝 疾 患（ NAFLD ）は ，過 剰 な 飲 酒 歴 が な い に も か か わ ら ず 肝 細 胞 に お も に 中 性 脂 肪 が 蓄 積 し ，ア ル コ ー ル 性 肝 障 害 に 類 似 し た 組 織 像 を 呈 す る 疾 患 の 総 称 で あ る (1) 。 NAFLD は ， 病 態 が 進 行 す る こ と は 少 な い と さ れ る 非 ア ル コ ー ル 性 脂 肪 肝 （ NAFL ） と ， 線 維 化 が 進 行 し 肝 硬 変 や 肝 細 胞 癌 へ と 進 展 す る こ と の あ る 非 ア ル コ ー ル 性 脂 肪 肝 炎 （ NASH ） に 分 類 さ れ ， 後 者 は NAFLD 全 体 の お よ そ 2 割 を 占 め る (1)。 NAFLD の 多 く は 肥 満 や メ タ ボ リ ッ ク シ ン ド ロ ー ム ， 生 活 習 慣 病 を 合 併 し ， NAFLD を 発 症 し や す い 遺 伝 的 要 因 に ， 食 事 や 運 動 な ど の 生 活 習 慣 に よ る エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク な 制 御 が 組 み 合 わ さ る こ と で 発 症 す る と 考 え ら れ て い る (2) 。し か し い ま だ NAFLD の 発 症 機 序 の 解 明 に は 至 ら ず ，成 人 期 の 生 活 習 慣 の 改 善 に よ る 減 量 の 有 効 性 が 報 告 さ れ る 一 方 で (3) ， NAFLD の 治 療 方 法 や NASH に 対 す る 有 効 な 薬 物 療 法 は 確 立 さ れ て い な い 。 世 界 的 な 肥 満 の 増 加 を 背 景 と し て ，今 後 も NAFLD の 急 増 が 見 込 ま れ る こ と か ら ， そ の 発 症 の 機 序 を 栄 養 学 の 視 点 か ら 探 り ，予 防 に つ な が る 食 事 や 栄 養 指 導 に 役 立 つ エ ビ デ ン ス を 提 供 す る こ と は 喫 緊 の 課 題 で あ る 。
NAFLD の 発 症 機 序 は ， 長 年 ， 肝 細 胞 へ の 脂 肪 蓄 積 を 生 じ る 第 一 段 階 と ， 炎 症 や 繊 維 化 が 進 行 す る 第 二 段 階 の 2 つ の ス テ ッ プ で 構 成 さ れ る と 考 え ら れ て き た（ two-hit theory ）(4) 。し か し こ の 2 段 階 で は 病 態 を 十 分 に 説 明 し 切 れ て い な い こ と か ら ， NAFLD の 発 症 に は そ の 他 の 要 因 も 関 与 す る こ と が 示 唆 さ れ て い る (5-7)。 近 年 で は ， 成 人 期 以 降 に 発 症 す る さ ま ざ ま な 生 活 習 慣 病 に つ い て ， そ の 起 源 を 胎 児 期 か ら 生 後 早 期 の 環 境 に 求 め る 成 人 病 胎 児 期 発 症 起 源 説
（ DOHaD ） 説 が 注 目 さ れ て い る (8)。 ま た ， こ の 概 念 に 基 づ い て ， 糖 尿 病 ， 高
血 圧 ，虚 血 性 心 疾 患 な ど の 発 症 に は ，胎 児 期 か ら 幼 少 期 の 栄 養 環 境 が 関 連 す る
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こ と が 多 く の 研 究 で 支 持 さ れ て い る (9)。 し か し ， NAFLD に つ い て は ， イ ン ス リ ン 抵 抗 性 や 生 活 習 慣 病 と 関 連 し て 加 齢 と と も に そ の 患 者 数 が 増 加 す る の で (10)， 患 者 の 大 部 分 を 成 人 が 占 め る 。 そ の た め ， 長 年 ， 成 人 期 の 生 活 習 慣 と の 関 連 に 議 論 の 焦 点 が 当 て ら れ て お り ，DOHaD の 視 点 で ，NAFLD の 発 症 機 序 を 胎 児 期 か ら 幼 少 期 の 栄 養 環 境 か ら 探 る 研 究 は 限 ら れ て い る 。
こ れ ま で の 研 究 に よ る と ，ニ ホ ン ザ ル が 妊 娠 中 に 高 脂 肪 食 を 摂 餌 す る と ，母 ザ ル に 子 宮 内 の 血 流 の 減 少 と 胎 盤 の 炎 症 の 増 悪 が (11) ， 妊 娠 後 期 の 胎 児 の 肝 臓 に は 脂 肪 の 蓄 積 や 酸 化 ス ト レ ス と ア ポ ト ー シ ス の 増 加 が み ら れ た こ と が 報 告 さ れ て い る (12) 。 こ の 場 合 ， 妊 娠 後 期 に 帝 王 切 開 に よ っ て 娩 出 し た 胎 児 の 肝 臓 に は ，新 規 脂 肪 酸 合 成（ DNL ）に 関 連 す る 遺 伝 子 の 発 現 亢 進 が み ら れ な か っ た こ と か ら ，胎 児 で み ら れ た 脂 肪 肝 は ，過 剰 な 栄 養 素 が 母 か ら 子 に 胎 盤 を 介 し て 移 行 し た 結 果 で あ る と 考 察 さ れ て い る (6, 12)。 ま た ， 疫 学 研 究 に お い て も ， 母 親 の 妊 娠 前 の 体 格 指 数 （ BM I） と ， 小 児 期 の 体 脂 肪 量 お よ び 肝 脂 肪 量 と の 間 に 有 意 な 相 関 が あ る こ と が 報 告 さ れ て い る (13, 14) 。 加 え て ， 母 親 の 中 性 脂 肪 値 と 遊 離 脂 肪 酸 値 が 乳 児 の 体 脂 肪 率 と 強 く 関 連 す る こ と も 示 さ れ て い る (15)。 出 生 体 重 に 関 し て も ， 巨 大 児 （ ≧ 4,000g） ま た は 在 胎 不 当 過 大 （ LGA ， 在 胎 期 間 に 対 す る 出 生 体 重 ≧ 90 パ ー セ ン タ イ ル 値 ） 児 が ， 児 の 幼 少 期 の 肥 満 と 関 連 す る こ と や (16) ， 小 児 期 か ら 成 人 期 に か け て の NAFLD 発 症 リ ス ク 増 加 と 関 連 す る こ と も 知 ら れ て い る (17-21)。
以 上 の 知 見 は ，母 親 の 妊 娠 前 か ら 妊 娠 中 に か け て の 生 活 習 慣 ，な か で も エ ネ
ル ギ ー の 相 対 的 過 剰 摂 取 と 食 事 の 質 を 反 映 し て 生 ず る 肥 満 や 脂 質 代 謝 異 常 が ，
胎 盤 を 介 し て 胎 児 の 肝 臓 に 脂 肪 を 蓄 積 さ せ る よ う に 働 く こ と を 示 し て お り (6) ，
LGA 児 で は NAFLD 発 症 リ ス ク が 高 ま る と 考 え ら れ る 。た だ し ， LGA 児 出 生 と
妊 娠 中 の 食 事 の 関 連 を 検 討 し た 既 報 の 多 く は ，妊 娠 中 の 一 時 点 で の 食 事 内 容 を
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評 価 し た も の が 殆 ど で あ り (22, 23)， 長 い 妊 娠 期 間 の ど の 時 点 の 食 事 の 影 響 が 大 き い の か な ど ， 不 明 な 点 が 残 さ れ て い る 。 し た が っ て ， 児 の 将 来 の NAFLD 発 症 予 防 と い う 観 点 か ら ， LGA 児 出 産 を ア ウ ト カ ム と し て ， 妊 娠 中 の 食 事 摂 取 量 と の 関 連 を 前 向 き に 観 察 し 検 討 す る 必 要 が あ る と 考 え ら れ る 。
次 に ， NAFLD 発 症 リ ス ク と な る 遺 伝 的 要 因 に 関 し て は ， 脂 質 代 謝 関 連 遺 伝
子 の 一 塩 基 多 型 （ SNP ） が 複 数 報 告 さ れ て い る (24-28) 。 な か で も ， 大 規 模 な ゲ
ノ ム ワ イ ド 関 連 研 究（ GWAS) か ら ，パ タ チ ン 様 ホ ス ホ リ パ ー ゼ ド メ イ ン 含 有 タ
ン パ ク 質 3（ PNPLA3 ）の SNP で あ る 変 異（ rs738409 C>G，I148M ）が 日 本 人 に
お け る NAFLD に 特 有 で あ る こ と が 報 告 さ れ て い る (29, 30) 。こ の PNPLA3 タ ン
パ ク 質 は ，肝 細 胞 の 脂 肪 滴 中 に 存 在 し ，中 性 脂 肪 に 対 す る 加 水 分 解 酵 素 活 性 を
持 つ こ と が 知 ら れ て お り ， SNP に よ っ て そ の 活 性 が 低 下 す る と ，肝 臓 に お け る
脂 肪 蓄 積 が 促 進 さ れ る (31)。 こ の PNPLA3 の SNP と 食 事 と の 関 連 に つ い て は ，
変 異 型 ホ モ 接 合 体 で あ る GG 型 の 非 肥 満 成 人 で は ，食 事 中 の シ ョ 糖 な ど の 炭 水
化 物 摂 取 量 が 多 い ほ ど 空 腹 時 中 性 脂 肪 値 が 高 く (32)， 同 じ GG 型 で 肥 満 の 小
児 ・ 青 年 で は n-6/n-3 比 が 高 い ほ ど ， 肝 脂 肪 量 が 多 く な り ， 肝 酵 素 の ア ラ ニ ン
ア ミ ノ ト ラ ン ス フ ェ ラ ー ゼ （ ALT） 値 も 高 か っ た (33)こ と が 報 告 さ れ て い る 。
す な わ ち ， PNPLA3 遺 伝 子 多 型 と 食 事 と の 相 互 作 用（ Gene-diet interaction ）が ，
肝 臓 に お け る 脂 質 代 謝 異 常 や 炎 症 と 関 連 し て い る こ と が 示 唆 さ れ た と 言 え る
(33, 34) 。 小 児 か ら 青 年 期 に か け て は ， 成 長 に よ る 体 重 増 加 が 起 こ る 時 期 で あ
る 。 し た が っ て ， 生 理 的 な 体 重 増 加 が 著 し い (35)妊 娠 期 に お い て も ， PNPLA3
遺 伝 子 多 型 と 食 事 の 相 互 作 用 に よ っ て ，母 親 の 脂 質 代 謝 異 常 や 妊 娠 中 体 重 増 加
量 の 多 さ な ど を 惹 起 し 妊 娠 転 帰 に 影 響 を 与 え る 可 能 性 が あ る 。特 に ，妊 娠 中 体
重 増 加 量 は ， 児 の 出 生 体 重 も 増 加 す る こ と で 児 の NAFLD 発 症 リ ス ク を 高 め や
す い と 考 え ら れ る (36)。 し か し ， PNPLA3 遺 伝 子 の SNP と 妊 娠 中 の 食 事 の 関 連
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を 検 討 し た 報 告 は 少 な い 。と り わ け 妊 娠 中 に は ，妊 娠 の 経 過 に 伴 い 食 事 の 量 ・ 質 と も に 変 化 が 起 こ る 時 期 で あ る こ と か ら (37)， 妊 娠 ス テ ー ジ 別 に 食 事 内 容 を 評 価 し ， 本 遺 伝 子 SNP と の 関 連 を 検 討 す る 必 要 が あ る が ， 調 べ た 限 り に お い て 報 告 は 見 当 た ら な か っ た 。小 児 期 の 過 体 重・肥 満 の リ ス ク を 大 き く 左 右 す る の は 妊 娠 中 体 重 増 加 量 で あ る こ と か ら も (36) ， 母 親 の 妊 娠 ス テ ー ジ 別 の 食 事 と PNPLA3 の SNP の 相 互 作 用 が 妊 娠 中 体 重 増 加 量 に 与 え る 影 響 を 明 ら か に す る こ と は ， 母 親 だ け で は な く 児 の 将 来 の NAFLD 発 症 予 防 に 向 け た ， 個 別 化 さ れ た 栄 養 指 導 方 法 確 立 の 一 助 に な る と 考 え ら れ る 。
以 上 の ほ か に も ， NAFLD の 発 症 に は 多 く の 要 因 が 関 わ っ て お り ， そ の 患 者 数 は 成 人 男 性 や 閉 経 後 の 女 性 に 多 い こ と が 知 ら れ て い る (1) 。し か し 興 味 深 い こ と に ， 20 ～ 40 歳 代 女 性 に お い て も ， 多 嚢 胞 性 卵 巣 症 候 群 （ PCOS ） が NAFLD 発 症 と 大 き く 関 連 す る こ と が 報 告 さ れ て い る (38)。 PCOS と は ， 1） 月 経 異 常 ， 2 ） 多 嚢 胞 性 卵 巣 ， 3） 血 中 男 性 ホ ル モ ン 高 値 ま た は 黄 体 形 成 ホ ル モ ン （ LH ） 基 礎 値 高 値 か つ 卵 胞 刺 激 ホ ル モ ン （ FSH） 基 礎 値 正 常 ， と い う 三 主 徴 を 特 徴 と す る (39) ， 20～ 40 歳 代 女 性 ， い わ ゆ る 妊 孕 期 女 性 の お よ そ 5 ～ 8 % が 保 有 す る と さ れ る 内 分 泌 疾 患 で あ る (40)。 こ れ ま で の 研 究 か ら ， PCOS の 33 ～ 73 % が NAFLD を 合 併 す る と 報 告 さ れ て い る が (41-44)， こ の 割 合 は 人 種 差 が 大 き く ， 日 本 人 女 性 の NAFLD の 割 合 は 十 分 に 明 ら か に な っ て い な い 。
一 般 的 に ， 肝 酵 素 で あ る AST と ALT は BM I と 正 の 相 関 が あ り (45, 46)， 肝 臓 や 筋 肉 の イ ン ス リ ン 抵 抗 性 指 標 と 見 な さ れ る (47-49)。我 々 は ，普 通 体 重 の 若 年 女 性 ア ス リ ー ト に お い て ， 二 重 エ ネ ル ギ ー X 線 吸 収 測 定 法 （ DXA 法 ） で 評 価 し た 体 組 成 と 肝 酵 素 の 関 連 を 検 討 し ，肝 酵 素 は 若 年 ア ス リ ー ト の 骨 格 筋 量 を 予 測 す る 指 標 で あ り ， ALT と 中 性 脂 肪 は 負 の 相 関 が あ る こ と を 報 告 し た (50)。
こ の ALT の 高 値 に つ い て は ，中 高 年 を 中 心 と す る NAFLD の 存 在 を 示 す ス ク リ
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ー ニ ン グ 指 標 の 一 つ と し て ， 肝 臓 の 画 像 診 断 な ど と と も に 用 い ら れ て い る (1) 。 ま た ， 妊 孕 期 女 性 に お い て も ， NAFLD の 推 定 に 肝 酵 素 高 値 （ ALT > 19 IU/L）
が 有 用 な 指 標 で あ る こ と が 報 告 さ れ て い る (51-53)。 し か し ， PCOS は 潜 在 的 な NAFLD 発 症 リ ス ク を 持 っ て い る こ と が 複 数 の 研 究 で 明 ら か に な っ て い る が ， PCOS の 診 断 基 準 (54, 55) に は ALT を 含 む 肝 酵 素 の 検 査 や 肝 臓 の 画 像 診 断 が 含 ま れ て お ら ず ， 診 療 で そ れ ら が 実 施 さ れ る こ と は 少 な い 。 し た が っ て ， PCOS の 診 療 に お い て 通 常 用 い ら れ る 臨 床 的・生 化 学 的 指 標 の な か か ら ， NAFLD の リ ス ク 指 標 を 検 討 す る 必 要 が あ る 。 し か し ， 体 格 指 数 （ BM I）， 肥 満 ， ウ エ ス ト ヒ ッ プ 比 ，お よ び 血 清 中 性 脂 肪 値 な ど 食 事 や 生 活 習 慣 を 反 映 す る 指 標 に 加 え ， 男 性 ホ ル モ ン な ど の い く つ か の 指 標 が ， PCOS に お け る NAFLD の リ ス ク 指 標 で あ る こ と が 既 報 で 示 さ れ て い る (56, 57) も の の ， い ま だ 一 定 の 見 解 に は 至 っ て い な い 。 妊 孕 期 女 性 に お け る 脂 肪 肝 お よ び 肥 満 は ， 自 身 の NAFLD 発 症 リ ス ク に な る だ け で な く ， 児 の 将 来 の NAFLD 発 症 リ ス ク に も 繋 が り 得 る 。 し た が っ て ， 日 本 人 女 性 の PCOS に お け る 肝 酵 素 高 値 者 の 割 合 を 明 ら か に す る こ と ， お よ び ，肝 酵 素 高 値 の ス ク リ ー ニ ン グ と し て 有 用 な 指 標 を 明 ら か に す る こ と は ， 妊 孕 期 女 性 に お け る NAFLD の 早 期 発 見 お よ び 発 症 予 防 の た め の 栄 養 指 導 に 資 す る デ ー タ に な る と 考 え た 。
以 上 の 背 景 や 知 見 か ら ，本 研 究 で は ， “ 妊 孕 期 女 性 や 次 世 代 の NAFLD 発 症 リ ス ク に 対 し て ， 食 事 や 遺 伝 的 要 因 が 影 響 す る ” と の 仮 説 を 立 て た 。 こ の 仮 説 を 検 証 す る た め に は ，遺 伝 的 要 因 へ の 人 種 差 の 影 響 を 除 く た め ，日 本 人 女 性 の み を 対 象 と す る こ と が 望 ま し い と 考 え ら れ た 。
そ こ で 本 研 究 で は ， 妊 孕 期 女 性 や 次 世 代 の NAFLD 発 症 リ ス ク に 関 わ る 食 事
と 遺 伝 的 要 因 の 検 討 を 行 っ た 。本 博 士 論 文 で は ，1 ）母 親 の 食 事 と 児 の NAFLD
発 症 リ ス ク の 関 連 ， 2）PCOS に お け る NAFLD 発 症 リ ス ク ，お よ び 3） NAFLD
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発 症 リ ス ク に 関 わ る 妊 娠 中 の 食 事 と 遺 伝 子 の 相 互 作 用 に つ い て 検 討 を 行 っ た の で ， そ れ ぞ れ を 研 究 1， 2， 3 と し て い る 。
1.2 本 論 文 の 構 成
文 献 レ ビ ュ ー （ Review of Literature ） は ， 本 研 究 と 関 連 の 深 い 先 行 研 究 お よ び 最 近 の 知 見 か ら ， 本 研 究 の 位 置 づ け を 明 確 に す る た め 行 っ た 。
研 究 1 で は ，妊 娠・胎 児 期 の 栄 養 環 境 を 反 映 す る 妊 娠 中 体 重 増 加 量 や 児 の 出 生 体 重 に 着 目 し ，母 親 の 妊 娠 中 の 栄 養 摂 取 状 況 の 変 化 が ，母 親 自 身 の 体 重 増 加 量 や LGA 児 出 産 リ ス ク に 及 ぼ す 影 響 を 検 討 す る こ と と し た 。
研 究 2 で は ， 20 ～ 40 歳 代 女 性 に お け る NAFLD 発 症 リ ス ク で あ る PCOS に 着 目 し ，日 本 人 女 性 の PCOS に お け る 肝 酵 素 高 値 を ス ク リ ー ニ ン グ す る 指 標 を 検 討 す る こ と と し た 。
さ ら に 研 究 3 で は ， 母 親 の PNPLA3 遺 伝 子 多 型 と 妊 娠 中 の 食 事 の 相 互 作 用
（ Gene-diet interaction ） が ， 児 の NAFLD 発 症 リ ス ク の ひ と つ で あ る 妊 娠 中 体 重 増 加 量 に ど の よ う な 影 響 を 与 え る の か を 検 討 す る こ と と し た 。
最 後 に 総 合 考 察 で ，研 究 1 か ら 研 究 3 で 得 ら れ た 結 果 か ら ，妊 孕 期 女 性 や 次
世 代 の NAFLD 発 症 リ ス ク に 関 わ る 食 事 と 遺 伝 的 要 因 に つ い て 総 合 的 に 考 察 す
る と と も に ， NAFLD 発 症 予 防 を 目 的 と す る 「 妊 娠 ・ 胎 児 期 に は じ ま る 栄 養 教
育 」 に 向 け て ， 本 研 究 の 社 会 的 意 義 や 今 後 の 展 望 に つ い て 言 及 す る 。
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1.3 引 用 文 献
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15
2. 文 献 レ ビ ュ ー Review of Literatures
2.1 非 ア ル コ ー ル 性 脂 肪 性 肝 疾 患
（ Nonalcoholic fatty liver disease ： NAFLD ） 2.1.1 NAFLD の 病 態 と 疫 学
脂 肪 性 肝 疾 患 は ，肝 細 胞 に お も に 中 性 脂 肪 が 蓄 積 し 肝 障 害 を き た す 疾 患 の 総 称 で あ り ，ア ル コ ー ル 性 と 非 ア ル コ ー ル 性 の 2 つ に 分 類 さ れ る (1)。前 者 を ア ル コ ー ル 性 脂 肪 性 肝 疾 患（ AFLD ），後 者 を 非 ア ル コ ー ル 性 脂 肪 性 肝 疾 患（ NAFLD ） と 称 す る 。 NAFLD は ， ア ル コ ー ル 性 肝 障 害 を き た す ほ ど の 飲 酒 歴 ， す な わ ち エ タ ノ ー ル 換 算 で 男 性 30g ／ 日 ， 女 性 20g ／ 日 以 上 の 飲 酒 が な い に も か か わ ら ず ， 組 織 診 断 あ る い は 画 像 診 断 で 脂 肪 肝 を 認 め る 病 態 で あ る (1) 。 さ ら に NAFLD は ， 病 態 が ほ と ん ど 進 行 し な い と 考 え ら れ て い る 非 ア ル コ ー ル 性 脂 肪 肝 （ NAFL） と ， 進 行 性 で 肝 硬 変 や 肝 癌 の 発 症 母 地 に も な る 非 ア ル コ ー ル 性 脂 肪 肝 炎 （ NASH ） に 分 類 さ れ る (1)。
2016 年 に 行 わ れ た メ タ 解 析 で は ， NAFLD の 有 病 率 は 全 世 界 で 25%で あ り ， 地 域 別 で は ，中 東 お よ び 南 ア メ リ カ で 30%を 越 え ，日 本 を 含 む ア ジ ア で も ，世 界 平 均 よ り も 多 い 27%で あ っ た (2) 。 ま た ， 世 界 的 な 肥 満 の 増 加 傾 向 を 背 景 と し て ，日 本 お よ び ア メ リ カ で は 過 去 20 年 の 間 に ，NAFLD の 有 病 率 は 約 2 倍 に 増 加 し て い る (3， 4)。 し か も ， NAFLD の う ち 1~2 割 は NASH で 構 成 さ れ る こ と や ， 治 療 介 入 を 行 わ な い 場 合 に は ， 5~10 年 で そ の 5~20%が 肝 硬 変 に 進 行 す る こ と が 知 ら れ て い る (1)。
こ の NAFLD の 有 病 率 に は 性 差 が あ り ， 日 本 人 に お い て も 男 性 で は 41.0%だ
っ た の に 対 し 女 性 で は 17.7%と ， 2 倍 以 上 で あ る (5)。 さ ら に ， 男 性 の ほ う が
16
女 性 よ り も NAFLD 発 症 年 齢 が 約 10 歳 低 い こ と も 報 告 さ れ て い る (6)。 男 性 側 の 理 由 と し て は ，女 性 に 比 べ て 肥 満 者 の 割 合 が 高 く ，脂 質 代 謝 異 常 に つ な が り や す い 内 臓 脂 肪 型 肥 満 が 多 い こ と が 挙 げ ら れ て い る (7) 。女 性 側 と し て は ，女 性 ホ ル モ ン の エ ス ト ロ ゲ ン が ，閉 経 前 の 女 性 ，す な わ ち 妊 孕 期 女 性 の 脂 肪 肝 発 症 に 対 し て 保 護 的 に 作 用 す る た め で は な い か と 考 え ら れ て い る (8) 。そ の 根 拠 と な る デ ー タ と し て ， 閉 経 後 の 女 性 の NAFLD 発 症 リ ス ク は ， 閉 経 前 の 女 性 と 比 較 し て 2 倍 以 上 高 い こ と や (9) ， 60 歳 以 上 の 女 性 に な る と ， こ れ ま で の 傾 向 と は 逆 転 し ，同 年 代 の 男 性 の NAFLD の 有 病 率 を 上 回 る こ と が 報 告 さ れ て い る (10)。
さ ら に ， NAFLD か ら NASH へ の 病 態 進 行 に 関 し て も ， 女 性 と い う 性 別 や 60 歳 以 上 と い う 年 齢 が 発 症 リ ス ク に な る 可 能 性 が 示 さ れ て い る (11) 。 以 上 に 述 べ た よ う に ， NAFLD の 発 症 に は ， 年 齢 ， 性 別 が 関 わ っ て お り ， そ の 有 病 率 は 成 人 男 性 と 閉 経 後 の 女 性 に 高 い 。
こ の よ う に ， NAFLD は お も に 成 人 期 に 発 症 す る 疾 患 で あ る が ，そ の 一 方 で ，
小 児 ・ 思 春 期 の NAFLD に も 注 目 が 集 ま り つ つ あ る 。 ア メ リ カ 合 衆 国 の 2~19
歳 の 小 児 お よ び 青 年 742 人 を 対 象 と し た 研 究 に よ る と ，脂 肪 肝 の 有 病 率 は 年 齢
と と も に 増 加 す る こ と や ，肥 満 児 で は 実 に 38%も の 高 率 と な る こ と が 報 告 さ れ
て い る (12)。こ の 研 究 で は ，年 齢 や 性 別 ，人 種 お よ び 民 族 を 調 整 後 の 脂 肪 肝 の
有 病 率 は 約 10%で あ り ，ア メ リ カ 合 衆 国 の 小 児 ～ 青 年 の 約 1 割 に み ら れ た こ と
に な る (12)。ま た ，同 じ ア メ リ カ 合 衆 国 の 研 究 で ，小 児 ・ 思 春 期 に NAFLD を
発 症 し た 66 人 を 最 大 20 年 間 追 跡 し た 報 告 か ら ， NAFLD 診 断 時 に 3 分 の 2 が
肥 満（ BM I＞ 95 パ ー セ ン タ イ ル ）で あ り ，成 人 と 同 様 に ，小 児 ～ 青 年 で あ っ て
も NAFLD が 肝 硬 変 や 肝 臓 移 植 を 必 要 と す る 末 期 の 肝 疾 患 に 進 行 す る こ と が 示
唆 さ れ て い る (13)。 さ ら に 性 差 に 関 し て は ， こ れ ま で に 男 性 の 有 病 率 が 高 い こ
と に 言 及 し た が ，女 性 で 有 病 率 が 低 い 年 代 で あ る ，閉 経 前 で 生 殖 年 齢 に あ た る
17
女 性 に お い て も ，多 嚢 胞 性 卵 巣 症 候 群（ PCOS ）の 患 者 で は NAFLD の 有 病 率 が 高 い こ と 報 告 さ れ て お り ， 注 意 を 要 す る 対 象 と な っ て い る (14)。
2.1.2 NAFLD の 病 態 と 関 連 疾 患
NAFLD の 病 態 と し て の 特 徴 は ，肝 細 胞 に お け る 異 所 性 脂 肪 の 蓄 積 で あ る (15) 。 肝 細 胞 に お い て ， 脂 質 は お も に 中 性 脂 肪 と し て 蓄 積 さ れ ， 病 態 が 進 行 す る と ， 脂 肪 変 性 ， 炎 症 性 細 胞 浸 潤 ， お よ び 肝 細 胞 障 害 （ 風 船 様 変 性 ） を 特 徴 と す る NASH へ と 悪 化 す る (1) 。そ の NASH の 予 後 規 定 因 子 は ，肝 線 維 化 の 重 症 度 で あ る (16) 。
NAFLD 発 症 に は 肥 満 ，イ ン ス リ ン 抵 抗 性 ， 2 型 糖 尿 病 ，脂 質 異 常 症 ，高 血 圧 ， お よ び メ タ ボ リ ッ ク シ ン ド ロ ー ム が 強 く 関 連 し て い る (2,17) 。肥 満 の な か で も ， と く に 内 臓 脂 肪 型 肥 満 は ， NAFLD の 重 症 化 に 比 例 し て 発 症 者 が 増 加 す る こ と や (18)， BM I と 腹 囲 の 減 少 に よ っ て NAFLD の 重 症 化 予 防 に 繋 が る こ と が 知 ら れ て い る こ と か ら (19)， BMI や 腹 囲 は NAFLD の 合 併 お よ び NAFLD か ら NASH へ の 進 行 を 予 測 す る 上 で 重 要 な 指 標 と な っ て い る 。イ タ リ ア で 行 わ れ た 研 究 に よ る と ，肥 満 で あ る こ と は ，過 剰 な 飲 酒 よ り も む し ろ 強 く 脂 肪 肝 と 関 連 す る こ と が 明 ら か に さ れ て い る (20)。 ま た ， 肥 満 者 に お け る NAFLD/NASH の 有 病 率 に 関 す る シ ス テ マ テ ィ ッ ク レ ビ ュ ー に よ る と ， BMI ≧ 35kg/m
2の 高 度 肥 満 者 で は ， NAFLD の 有 病 率 は 9 割 を 超 え て お り ， NASH の 有 病 率 も 約 4 割 で あ っ た こ と が 報 告 さ れ て い る (21)。
肥 満 以 外 に も ， 2 型 糖 尿 病 患 者 で は ， 年 齢 ， 体 重 ， 性 別 が マ ッ チ す る 非 糖 尿
病 患 者 と 比 較 し て ， 肝 脂 肪 量 が 約 80%多 い こ と や (22)， 疾 患 の 重 症 化 が 起 こ り
や す く ，NASH へ の 進 展 や 肝 硬 変 ，お よ び 肝 癌 の 発 症 リ ス ク が 高 ま る こ と が 報
告 さ れ て い る (23)。 こ の よ う な 肥 満 や 糖 尿 病 に 関 連 の 深 い メ タ ボ リ ッ ク シ ン ド
18
ロ ー ム そ の も の も ， NAFLD の 発 症 リ ス ク を 高 め る こ と が 報 告 さ れ て お り (24) ， イ ン ス リ ン 抵 抗 性 を 介 し て 心 血 管 系 疾 患 の 発 症 リ ス ク を 高 め る 懸 念 が あ る (25 ， 26)。
2.1.3 NAFLD の 発 症 機 序
NAFLD の 発 症 機 序 に つ い て は 諸 説 あ り ， そ の 機 序 の 完 全 な 解 明 に は 未 だ 至 っ て い な い が ，長 年 考 え ら れ て き た 学 説 と し て ， 「 2 ヒ ッ ト 仮 説（ Two-hit theory ）」
が あ る (27)。こ の 学 説 で は ，NAFLD 発 症 の 第 一 段 階 で は ，イ ン ス リ ン 抵 抗 性 や 遊 離 脂 肪 酸 の 増 加 ，新 規 脂 肪 酸 合 成（ DNL ）の 増 加 な ど に よ っ て ，肝 細 胞 に 中 性 脂 肪 が 蓄 積 し ，続 く 第 二 段 階 で は ，炎 症 性 サ イ ト カ イ ン や 脂 肪 細 胞 由 来 の サ イ ト カ イ ン （ ア デ ィ ポ サ イ ト カ イ ン ）， 酸 化 ス ト レ ス ， 腸 内 細 菌 叢 の 変 化 な ど に よ っ て 肝 細 胞 に 炎 症 や 線 維 化 が 生 じ る と 考 え ら れ て い る (1, 28) （ 図 2-1）。
し か し ， ２ ヒ ッ ト 仮 説 で は ， 非 肥 満 者 の NAFLD(29, 30)や ， 第 二 ヒ ッ ト と 考 え ら れ て い る 腸 内 細 菌 叢 の 変 化 や 脂 肪 組 織 由 来 の サ イ ト カ イ ン の 増 加 が ，肝 臓 の 炎 症 で は な く ， 脂 肪 組 織 で の 炎 症 や 脂 肪 蓄 積 と 直 接 的 に 関 連 す る こ と (31-33) ， す な わ ち 炎 症 が 脂 肪 蓄 積 よ り も 先 行 す る 可 能 性 を 示 す 報 告 と 矛 盾 し ，病 態 を 十 分 に 説 明 で き な い こ と が 指 摘 さ れ て い る 。
そ こ で ，近 年 で は ，多 因 子 が 並 行 し て NAFLD 発 症 お よ び 進 行 に 関 与 す る「 多
因 子 並 行 ヒ ッ ト 仮 説 （ Multiple-parallel hit hypothesis ）」 が 現 れ て い る (34)（ 図
2-2 ）。 こ の 仮 説 で は ， NAFLD か ら NASH へ の 病 態 進 行 に 対 し て 多 く の ヒ ッ ト
が 並 行 し て 作 用 し ，最 終 的 に 肝 臓 に 炎 症 を 引 き 起 こ す こ と ，な か で も ，腸 や 脂
肪 組 織 由 来 の 要 因（ 腸 内 細 菌 叢 や ア デ ィ ポ サ イ ト カ イ ン ）が そ の カ ギ を 握 る 可
能 性 を 示 し て い る 。ま た ，こ の 腸 内 細 菌 叢 の 異 常 に は ，飽 和 脂 肪 酸 や フ ル ク ト
ー ス を 多 く 含 む 食 事 が 関 連 す る こ と （ 32,35,36） や ， と く に PNPLA3 遺 伝 子 が
19
NAFLD の 病 態 悪 化 を 説 明 す る 可 能 性 に も 言 及 し て い る 。
さ ら に ， 新 た な 研 究 分 野 で あ る エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ク ス の 観 点 か ら NAFLD の 発 症 機 序 が 探 求 さ れ る よ う に な っ た (37-39)。 エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ク ス と は DNA の 塩 基 配 列 に 変 化 を 伴 わ ず ，後 天 的 な 要 因 に よ っ て 表 現 型 や 遺 伝 子 発 現 を 修 飾 す る 仕 組 み ， お よ び そ の 学 問 領 域 で あ る (40) 。 こ の エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ク ス の 概 念 に よ り ， 妊 娠 中 の 栄 養 環 境 に よ っ て 児 の 将 来 の NAFLD 発 症 リ ス ク に 繋 が る 可 能 性 が 示 さ れ て い る 。（ 図 2-3 ）
そ の 仕 組 み は ，母 親 の 妊 娠 前 BMI，妊 娠 中 の 食 事（ 栄 養 状 態 ）や 生 活 習 慣 に よ っ て ，胎 児 の 肝 細 胞 内 や 臍 帯 血 に お い て エ ネ ル ギ ー 代 謝 に 関 連 す る 遺 伝 子 の DNA メ チ ル 化 や 転 写 活 性 に 変 化 が 起 き る と 考 え ら れ て い る (41, 42) 。肝 臓 は 本 来 ，全 身 の エ ネ ル ギ ー 基 質 恒 常 性 を 維 持 す る 中 心 的 役 割 を 担 っ て い る た め ，こ の エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク な 変 化 が 全 身 の エ ネ ル ギ ー 代 謝 に 影 響 を 及 ぼ す と 考 え ら れ て い る (43)。し た が っ て ， NAFLD を 発 症 し や す い エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク な 要 因 に ， 自 身 の 遺 伝 子 多 型 や 食 事 や 生 活 習 慣 に よ る 負 の 要 因 が 加 わ る こ と が ， NAFLD の 発 症 お よ び 進 行 に 繋 が る と 考 え ら れ る (44-46)。
以 上 は ，従 来 の 2 ヒ ッ ト 仮 説 に ，胎 児 期 の 栄 養 環 境 が 成 人 期 の 生 活 習 慣 病 の
発 症 リ ス ク に な る と す る 成 人 病 胎 児 期 発 症 起 源 説 （ DOHaD ） (47) の 概 念 を 取
り 入 れ た 仮 説 で あ る (48,49) 。こ の 考 え 方 の 根 拠 と な る ヒ ト を 含 む 霊 長 類 を 対 象
と し た 複 数 の 研 究 (49)は ， い ず れ も ， 胎 児 期 か ら 出 生 後 早 期 ， す な わ ち 各 臓 器
が 最 も 形 成・成 熟 す る 可 塑 性 の 高 い 時 期 に ，肥 満 や 高 脂 肪 食 の 摂 取 ，ま た は 低
栄 養 環 境 に 曝 露 し た 経 験 が ， NAFLD 発 症 に 対 す る 感 受 性 や 重 症 度 を 高 く す る
と い う 仮 説 を 支 持 し て い る (表 2-1)。こ の DOHaD の 視 点 か ら ， NAFLD の 発 症 ・
進 行 の 機 序 を 探 る こ と は ， 胎 児 期 か ら 将 来 の NAFLD を 予 防 す る た め の 先 駆 的
な 研 究 で あ る と 考 え ら れ ， そ の 進 展 が 望 ま れ て い る 。
20
図 2-1 2 ヒ ッ ト 仮 説 （ Two-hit theory ）
図 2-2 多 因 子 並 行 ヒ ッ ト 仮 説 （ Multiple-parallel hit hypothesis ）
21
図 2-3 DOHaD 仮 説 の 視 点 か ら み た NAFLD 発 症 機 序
表 2-1 DOHaD 仮 説 と NAFLD(49)
Early life insults Species Result
Maternal obesogenic environment
Increased maternal BMI Human Increased neonatal hepatic lipid content Maternal chronic HF diet consumption NHP Fetal hepatic steatosis persisting to juvenile age HF diet induced maternal insulin resistance NHP NAFLD in offspring with postweaning chow diet Intergenerational HF diet
Growth restriction/maternal undernutrition
Low birth weight Human Increased plasma ALT and GCT at 60–79 years
Small for gestational age Human Independently associated with NAFLD Accelerated weight gain in the first 3 months of infancy Human Increased risk for NAFLD in early adulthood Lean in early life and subsequently obese Human Increased risk for NAFLD
HF, high fat; NHP, non-human primates
22
2.1.4 NAFLD の 食 事 ・ エ ネ ル ギ ー 摂 取
NAFLD の 発 症 お よ び 病 態 悪 化 に は 肥 満 が 大 き く 影 響 す る た め ， 一 般 に 食 事 や 運 動 に よ る 減 量 が 推 奨 さ れ て い る 。 イ ス ラ エ ル で 行 わ れ た 観 察 研 究 (50)に よ る と ， 24~70 歳 の 一 般 集 団 を 対 象 と し た ベ ー ス ラ イ ン 調 査 で NAFLD を 保 有 し て い た が ， 7 年 間 で 約 3kg の 減 量 を し た 者 に は NAFLD の 病 態 の 寛 解 が み ら れ ， な か で も 5% 以 上 の 減 量 を 行 っ た 者 の 75% で 寛 解 し た こ と が 報 告 さ れ て い る 。 ま た ， 9 か 月 間 1,400kcal ／ 日 の 食 事 と ビ タ ミ ン E 補 給 ，そ し て 脂 肪 吸 収 抑 制 剤 を 投 与 す る (51) ， も し く は ， 12 か 月 間 食 事 と 運 動 ， 生 活 習 慣 の 改 善 の ど ち ら か に よ る 介 入 を 行 っ た 研 究 (52) に よ る と ， 元 体 重 の 5% 以 上 の 減 量 に よ っ て 脂 肪 肝 や イ ン ス リ ン 抵 抗 性 の 改 善 が 認 め ら れ た が ， NASH の 病 態 改 善 に は 7~9%
以 上 の 体 重 減 少 が 必 要 で あ っ た と 報 告 さ れ て い る 。
減 量 が 肝 脂 肪 に 与 え る 効 果 に つ い て ，低 炭 水 化 物 食 ま た は 低 脂 肪 食 に よ る エ ネ ル ギ ー 制 限 の 影 響 を 検 討 し た 複 数 の 報 告 が あ り (53-56)，そ れ ら の 知 見 を 総 合 す る と ， 長 期 的 に は ， い ず れ の 食 事 制 限 に よ る 減 量 も ， NAFLD の 病 態 改 善 に 有 効 で あ る と 考 え ら れ て い る (57)。
NAFLD に お け る 肝 脂 肪 の 15%は ， 食 事 に 由 来 す る こ と が 報 告 さ れ て い る こ と か ら も (59) ， NAFLD 発 症 予 防 お よ び 病 態 改 善 の た め に は ，適 切 な 食 事 管 理 と 適 正 体 重 の 維 持 が 重 要 で あ る と 考 え ら れ る 。
2.2 胎 児 期 か ら 幼 少 期 に お け る 栄 養 面 か ら み た NAFLD 発 症 リ ス ク 2.2.1 妊 娠 中 の 食 事
母 親 の 妊 娠 中 の 食 事 は ，妊 娠 中 の 体 重 増 加 量 や 脂 質 代 謝 と い う 形 で 妊 娠 転 帰
に 影 響 を 与 え る 。ま た 妊 娠 中 の 栄 養 環 境 は 胎 児 の 成 長 に 関 連 し ，児 の 出 生 体 重
や 将 来 の 生 活 習 慣 病 発 症 リ ス ク と し て ，何 世 代 に も わ た り 長 い 年 月 に わ た り 影
23
響 を 与 え る 可 能 性 が 示 さ れ て い る (47-49)。 こ れ ま で に ， 母 親 の 妊 娠 前 BMI や 妊 娠 中 体 重 増 加 量 と ，児 の 幼 少 期 の 肥 満 の 関 連 を 報 告 し た 研 究 は 複 数 存 在 す る (59-61)。 し か し ， NAFLD 発 症 リ ス ク と 妊 娠 中 の 栄 養 環 境 の 関 連 を 検 討 し た 研 究 は ， 特 に ヒ ト に お い て ま だ 十 分 と は い え な い の が 現 状 で あ る 。 こ れ ま で に ， 母 親 の 肥 満 と 妊 娠 糖 尿 病 が ， 小 児 NAFLD 発 症 リ ス ク と な る 新 生 児 の 脂 肪 肝 に 関 連 す る こ と が 複 数 の 研 究 で 示 さ れ て い る (62, 63) 。 ま た 動 物 を 用 い た 研 究 か ら は ，妊 娠 中 の 高 脂 肪 食 に よ っ て ，子 宮 内 の 血 流 の 減 少 と 胎 盤 の 炎 症 増 悪 (64) ， そ し て 妊 娠 後 期 の 胎 児 の 肝 臓 に は 脂 肪 蓄 積 や 酸 化 ス ト レ ス と ア ポ ト ー シ ス の 増 加 が み ら れ る こ と が 知 ら れ て お り ，こ れ は 過 剰 な 栄 養 素 が 母 か ら 子 に 胎 盤 を 介 し て 移 行 し た 結 果 で あ る と 考 察 さ れ て い る (65) 。 さ ら に ， 胎 児 期 に 高 脂 肪 食 に 曝 露 す る こ と に よ っ て ， 出 生 後 に 高 脂 肪 食 へ 曝 露 し た 際 に ， NAFLD の 明 ら か な 病 態 悪 化 が み ら れ る こ と も 複 数 の 研 究 で 報 告 さ れ て い る (66, 67)。 加 え て ， 母 親 の 高 脂 肪 食 が 児 に 与 え る 影 響 は ，出 生 後 に 標 準 食 を 摂 餌 し た と し て も ，完 全 に 除 外 で き な い こ と が 示 唆 さ れ て い る (66)。 し た が っ て ， 妊 娠 中 の 食 事 に よ る 胎 児 へ の 影 響 は ， 児 の 出 生 後 の 食 事 内 容 と は 独 立 し て ， 児 の NAFLD 発 症 リ ス ク に な る 可 能 性 が あ る と 考 え ら れ る 。
ま た 疫 学 研 究 に お い て も ， 妊 娠 中 の 母 親 の 人 工 甘 味 料 入 り 飲 料 の 摂 取 量 や ，
果 物 ，種 実 類 ，広 東 デ ザ ー ト の 摂 取 量 ，高 エ ネ ル ギ ー で 炭 水 化 物 と 脂 質 が 多 く ，
栄 養 価 は 低 い ス ナ ッ ク 食 パ タ ー ン が ，児 の 高 い 出 生 体 重 と 関 連 す る こ と が 報 告
さ れ て い る (68-71)。し か し な が ら ，動 物 お よ び ヒ ト の い ず れ に お い て も ，妊 娠
中 の 経 時 的 な 食 事 を 調 査 し ， NAFLD 発 症 リ ス ク に ど の よ う に 関 連 す る か を 検
討 し た 研 究 は 見 当 た ら ず ， ま し て や 妊 娠 中 の ど の ス テ ー ジ （ 妊 娠 初 期 ， 中 期 ，
後 期 ） の 食 事 が 児 の NAFLD 発 症 リ ス ク に 関 連 し て い る の か は 不 明 な ま ま で あ
り ， 前 向 き 研 究 に よ る 解 明 が 望 ま れ る 。
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2.2.2 出 生 体 重
出 生 体 重 は ， 胎 児 期 の 栄 養 環 境 を 反 映 す る 指 標 の ひ と つ で あ り ， DOHaD の 視 点 か ら ， さ ま ざ ま な 生 活 習 慣 病 の 発 症 リ ス ク に な る こ と が 示 唆 さ れ て い る (47)。 低 出 生 体 重 児 （ ＜ 2,500g） お よ び 在 胎 不 当 過 少 児 （ SGA， ＜ 10 パ ー セ ン タ イ ル 値 ）は ，胎 児 期 の 低 栄 養 環 境 を 反 映 す る 指 標 で あ る 。一 方 で ，巨 大 児（ ≧ 4,000g ）お よ び 在 胎 不 当 過 大 児（ LGA ，≧ 90 パ ー セ ン タ イ ル 値 ）は ，胎 児 期 の 過 栄 養 環 境 を 反 映 す る 指 標 で あ る 。
こ れ ま で に 胎 児 期 の 栄 養 環 境 と 成 人 期 の メ タ ボ リ ッ ク シ ン ド ロ ー ム の 関 連 を 検 討 し た 研 究 と し て は ， DOHaD 説 が オ ラ ン ダ 飢 饉 を 背 景 に 提 唱 さ れ た こ と に よ っ て ， 低 出 生 体 重 児 や SGA 児 に 着 目 し た 報 告 が 多 く ， 胎 児 期 の 低 栄 養 環 境 が 成 人 期 の 肥 満 や 2 型 糖 尿 病 ，高 血 圧 の 発 症 リ ス ク に 繋 が る こ と が 示 さ れ て い る (72) 。 し か し ， と く に NAFLD に つ い て は ， 胎 児 期 の 低 栄 養 環 境 だ け で な く 過 栄 養 環 境 も 関 連 し て お り ，出 生 体 重 と NAFLD 発 症 リ ス ク の あ い だ に U 字 型 の 関 連 が み ら れ る こ と が 注 目 さ れ て い る (73)（ 図 2-4 ）。 こ の 研 究 で は ， 低 出 生 体 重 児 と 巨 大 児 の ど ち ら も が 小 児 NAFLD 患 者 に 多 い こ と に 加 え て ， 巨 大 児 は 正 常 出 生 体 重 児 に 比 べ て ，小 児 期 の 血 糖 値 や イ ン ス リ ン 値 が 高 く ，重 篤 な 脂 肪 肝 や NASH を 持 つ リ ス ク が 高 い こ と を 示 し て い る 。
こ れ ま で に ， 先 に 述 べ た 妊 娠 中 の 食 事 と 児 の 高 い 出 生 体 重 (68-71)に つ い て
の 研 究 の ほ か に ， 妊 娠 初 期 の ALT 高 値 （ ALT≧ 26 IU/L） は LGA 児 出 生 の リ ス
ク が 4 倍 で あ っ た こ と や (74)， 母 親 の 肥 満 ， 過 剰 な 妊 娠 中 体 重 増 加 量 ， そ し て
妊 娠 糖 尿 病 が ， そ れ ぞ れ 巨 大 児 出 産 の 独 立 し た リ ス ク に な る こ と (75)が 報 告 さ
れ て い る 。と く に ，母 親 の 肥 満 や 妊 娠 中 体 重 増 加 量 は ，胎 児 期 の 栄 養 環 境 を 反
映 し ，児 の 出 生 体 重 と の 関 連 が 大 き い こ と が 知 ら れ て い る 。し か し 日 本 人 妊 婦
に お け る 研 究 は 十 分 で は な い こ と か ら ，児 の NAFLD 発 症 を 予 防 す る た め に は ，
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こ れ ら の 母 親 の 妊 娠 中 の 食 事 や 体 重 増 加 量 ，お よ び 臨 床 的・生 化 学 的 指 標 を 用 い て ，児 の NAFLD 発 症 リ ス ク と な る LGA 児 と の 関 連 を 探 る 研 究 が 必 要 で あ る と 考 え ら れ る 。
図 2-4 出 生 体 重 と NAFLD 発 症 リ ス ク (73)
2.3 成 人 期 に お け る 栄 養 面 か ら み た NAFLD 発 症 リ ス ク 2.3.1 成 人 期 の 食 事
NAFLD の 治 療 に は 食 事 と 運 動 の 介 入 が 効 果 的 と さ れ る が ， 最 近 の メ タ ア ナ リ シ ス (76)に よ り ， 食 事 療 法 は 肝 酵 素 値 の 改 善 に ， そ し て 運 動 療 法 は イ ン ス リ ン 感 受 性 の 改 善 と BMI 減 少 に ， そ れ ぞ れ 高 い 効 果 を 有 す る こ と が 示 唆 さ れ て い る 。 し か し ， 減 量 は 継 続 が 難 し く ， NAFLD の 治 療 お よ び 発 症 予 防 に 有 効 な 食 事 療 法 や 食 事 パ タ ー ン に つ い て も 未 だ 多 く の 議 論 が あ る 。
こ れ ま で の 複 数 の 疫 学 研 究 に よ っ て ， 全 粒 粉 ， 一 価 飽 和 脂 肪 酸 ， n-3 系 多 価
不 飽 和 脂 肪 酸 ，植 物 性 た ん ぱ く 質 ，そ し て 食 物 繊 維 の 摂 取 が 推 奨 さ れ ，果 糖（ フ
ル ク ト ー ス ）， 飽 和 脂 肪 酸 ， ト ラ ン ス 脂 肪 酸 ， 動 物 性 た ん ぱ く 質 （ 赤 身 肉 や 加
工 肉 ） の 摂 取 は 制 限 す る こ と が 望 ま し い と 考 え ら れ て き た (77)。 ま た ， NASH
患 者 と ，年 齢 や 性 別 ，BMI が 一 致 す る 対 照 群 を 比 較 し た 研 究 で は ，食 習 慣 が 肝
脂 肪 蓄 積 と 抗 酸 化 活 性 を 調 節 す る こ と で ，病 態 の 悪 化 を 直 接 的 に 促 進 す る こ と
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が 示 唆 さ れ て い る (78)。 こ の よ う に ， 減 量 や エ ネ ル ギ ー 摂 取 量 と は 独 立 し て ， 食 事 中 の 栄 養 素 組 成 が NAFLD お よ び NASH の 発 症 に 大 き な 意 味 を も つ こ と が 示 唆 さ れ て い る (79)。 し た が っ て ， 欧 州 の NAFLD 診 療 ガ イ ド ラ イ ン (80)で は ， 食 事 療 法 と し て ， エ ネ ル ギ ー 制 限 に 加 え て ， 主 要 栄 養 素 は , 全 粒 粉 ， 野 菜 ， 果 物 ，ナ ッ ツ ，種 実 類 な ど の 摂 取 が 多 く 肉 類 が 少 な い 地 中 海 食 (Mediterranean diet) の 組 成 を 倣 う こ と が 推 奨 さ れ て い る（ 表 2-2 ）。一 方 ，日 本 の 診 療 ガ イ ド ラ イ ン で は (1) ， 食 事 療 法 の 基 本 と し て ， 標 準 体 重 あ た り 30kcal/kg 程 度 の エ ネ ル ギ ー 制 限 に 加 え ， 炭 水 化 物 エ ネ ル ギ ー 比 率 は 50~60%を 基 本 に し ， 脂 質 エ ネ ル ギ ー 比 率 は 20~30% に 制 限 す る こ と ， と 示 さ れ て い る 。 さ ら に ， 日 常 生 活 の 指 導 と し て ，内 臓 脂 肪 蓄 積 を 認 め る 場 合 に は 積 極 的 な 食 事 療 法 と 運 動 療 法 を 行 う こ と と し ，飽 和 脂 肪 酸 や 精 製 さ れ た 糖 類 ，果 糖 は 控 え て ，穀 類 な ど か ら 炭 水 化 物 を 摂 取 す る こ と と ， 飲 酒 量 は 少 な く す る こ と を 継 続 す る こ と が 挙 げ ら れ て い る 。
表 2-2 NAFLD の 食 事 療 法 （ 欧 州 ガ イ ド ラ イ ン ） (80)
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2.3.2 NAFLD 関 連 遺 伝 子 多 型
NAFLD の 一 部 は NASH か ら 肝 硬 変 ， そ し て 最 終 的 に は 肝 癌 へ と 進 行 す る が (1) ，こ の NAFLD に 対 す る 感 受 性 や 病 態 悪 化 の リ ス ク に は ，遺 伝 的 修 飾 因 子 が 大 き な 影 響 を 与 え る こ と が 明 ら か に な っ て き て い る (81-85)。こ れ ま で の 報 告 に よ る と ， 多 民 族 を 対 象 に し た 大 規 模 な ゲ ノ ム ワ イ ド 関 連 解 析 （ GWAS ） に よ っ て ， NAFLD や NASH に 特 有 の 一 塩 基 多 型（ SNP ）が 複 数 挙 げ ら れ て い る (81-85) 。 な か で も 日 本 人 を 対 象 と し た 2 つ の 研 究 で は ， い ず れ も NAFLD 患 者 と 健 常 者 と の 比 較 を 行 い ， Matteoni 分 類 (86)に 基 づ く NAFLD の 組 織 学 的 所 見 (t ype4)(87)，
お よ び 線 維 化 (88) と 関 連 す る 遺 伝 子 多 型 と し て ， パ タ チ ン 様 ホ ス ホ リ パ ー ゼ ド メ イ ン 含 有 タ ン パ ク 質 3 （ PNPLA3 ） の SNP （ rs738409 C>G, I148M ） が 同 定 さ れ て い る 。
動 物 モ デ ル お よ び ヒ ト の 肝 細 胞 に お い て ， PNPLA3 遺 伝 子 の 活 性 は 解 糖 お よ び 脂 質 合 成 に 関 連 す る 2 つ の 転 写 因 子 ， 炭 水 化 物 応 答 領 域 結 合 タ ン パ ク 質
（ ChREBP ）と ス テ ロ ー ル 調 節 配 列 結 合 蛋 白 -1c （ SREBP-1c）に よ っ て 制 御 さ れ る こ と が 報 告 さ れ て い る (89)。 ま た ， PNPLA3 た ん ぱ く 質 は ， 肝 細 胞 の 中 性 脂 肪 と 肝 星 細 胞 内 の レ チ ニ ル エ ス テ ル に 対 す る リ パ ー ゼ 活 性 を 持 ち , 炭 水 化 物 の 多 い 食 事 や 脂 質 を 多 く 含 む 西 洋 型 の 食 事 を 摂 取 す る こ と に よ っ て ， PNPLA3 の 発 現 量 が 増 加 す る (90, 91) 。し か し ， PNPLA3 た ん ぱ く 質 は ，I148M 変 異（ 148 番 目 の た ん ぱ く 質 イ ソ ロ イ シ ン が メ チ オ ニ ン に 置 換 し た 変 異 ）に よ っ て そ の 機 能 を 喪 失 す る た め ， 肝 脂 肪 蓄 積 を 促 進 す る (92)。 と く に ， PNPLA3 遺 伝 子 の G ア レ ル の ホ モ 型（ GG 型 ）は ，肝 脂 肪 量 や NAFLD に 対 す る 感 受 性 (82)，線 維 化 を 含 む 組 織 学 的 な 重 症 度 (93-95)，そ し て 肝 癌 の 発 症 リ ス ク に も 関 連 す る こ と が 日 本 人 を 含 め た 研 究 に よ り 報 告 さ れ て い る (96, 97)。
PNPLA3 の G ア レ ル 頻 度 は 人 種 に よ っ て 異 な り ， ア メ リ カ 合 衆 国 に お い て
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2111 人 を 対 象 と し た 研 究 に よ る と ， G ア レ ル 頻 度 は ， ヒ ス パ ニ ッ ク で は 0.49，
ヨ ー ロ ッ パ 系 ア メ リ カ 人 で は 0.23， ア フ リ カ 系 ア メ リ カ 人 で は 0.17 で あ り ， こ の 傾 向 は 同 集 団 に お け る NAFLD の 有 病 率 と 一 致 す る こ と が 明 ら か に さ れ た (82 ， 98)。 一 方 ， 日 本 人 を 対 象 と し た 複 数 の 研 究 に よ る と ， G ア レ ル 頻 度 は ， 一 般 集 団 で は 0.43~0.48 ， NAFLD 患 者 で は 0.60~0.62 ， NASH 患 者 で は 0.64 で あ り (87, 88, 99,100) ，こ れ は ヒ ス パ ニ ッ ク と 同 等 に 高 い 頻 度 で あ っ た 。加 え て ， NAFLD お よ び NASH の 保 有 者 は PNPLA3 の SNP の 影 響 を 大 き く 受 け て い る こ と も 示 唆 さ れ た 。 し た が っ て ， 日 本 人 の NAFLD 発 症 お よ び 病 態 悪 化 を 予 防 す る た め に は ， 遺 伝 的 要 因 と し て の PNPLA3 遺 伝 子 SNP と ， NAFLD 発 症 リ ス ク に な る 炭 水 化 物 や 脂 質 の 多 い 食 事 と の 関 連 に つ い て 詳 細 に 検 討 す る 必 要 が あ る 。
2.3.3 多 嚢 胞 性 卵 巣 症 候 群 （ Polycystic ovary syndrome： PCOS）
PCOS は 月 経 異 常 や 多 嚢 胞 性 卵 巣 ， 男 性 ホ ル モ ン の 高 値 を 特 徴 と し 101)， 妊 孕 期 女 性 に お い て ，約 5~8% が 保 有 す る 一 般 的 な 内 分 泌 疾 患 で あ る (102) 。ま た ， PCOS の 40%以 上 が イ ン ス リ ン 抵 抗 性 を も つ と さ れ ， 高 血 圧 や 脂 質 異 常 症 ， 糖 尿 病 や 肥 満 を 合 併 す る リ ス ク が 高 い こ と も 知 ら れ て い る (103, 104)。
妊 孕 期 女 性 に お い て ， PCOS の 患 者 に NAFLD が 多 く み ら れ る こ と が 知 ら れ
て い る 。最 近 の メ タ ア ナ リ シ ス に よ る と ，PCOS は 健 常 人 と 比 べ ，NAFLD 発 症
リ ス ク が 約 4 倍 で あ る こ と が 明 ら か に な っ て い る (105) 。 し か し ， そ の NAFLD
の 有 病 率 は 遺 伝 的 背 景 や 人 種 ， PCOS の 診 断 基 準 な ど に よ っ て 国 ご と に 異 な る
可 能 性 が あ る (106) 。 実 際 に ， 欧 米 で は PCOS の 診 断 に ロ ッ テ ル ダ ム 診 断 基 準
(107) を 用 い る こ と が 多 い が ，ア ジ ア 人 は 他 の 人 種 と 比 べ る と イ ン ス リ ン 抵 抗 性
の 頻 度 が 低 く (108)，PCOS の 病 態 も 少 し 異 な る こ と か ら ，日 本 人 に は 日 本 産 科
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婦 人 科 学 会 が 設 定 し た PCOS の 診 断 基 準 (109, 110) が 用 い ら れ て い る 。 さ ら に ， PCOS の 日 常 診 療 や 診 断 の 場 面 で は ，現 在 の と こ ろ ALT を 含 む 肝 酵 素 の 測 定 だ け で な く ， 肝 臓 の 超 音 波 検 査 も 行 わ れ て い な い 。 し た が っ て ， 日 本 人 の PCOS に お け る NAFLD の 有 病 率 を 検 討 し ， PCOS に 特 有 の NAFLD に 関 連 す る 指 標 を 明 ら か に す る こ と が ， 妊 孕 期 女 性 に お け る NAFLD 発 症 リ ス ク を 予 防 す る う え で 喫 緊 の 課 題 で あ る 。
こ れ ま で の 研 究 か ら ， PCOS に お け る NAFLD と 関 連 す る 指 標 と し て ，年 齢 ， 体 格 指 数 （ BMI）， ウ エ ス ト ヒ ッ プ 比 ， 肥 満 ， 中 性 脂 肪 ， イ ン ス リ ン 抵 抗 性 指 標 （ HOMA-IR ）， テ ス ト ス テ ロ ン な ど 複 数 の 候 補 が 挙 げ ら れ て い る (106 ， 111) が ， 一 定 の 見 解 が 得 ら れ て い な い 。 ま た ， NAFLD の 診 断 に 肝 生 検 を 用 い る こ と は ， 妊 孕 期 女 性 に お け る NAFLD の ス ク リ ー ニ ン グ に は 適 さ な い こ と か ら ， イ タ リ ア 人 女 性 の 研 究 で は NAFLD の 指 標 に 肝 酵 素 値 を 用 い て ， ALT > 19 IU/L(112) を NAFLD と 定 義 し て い る (113) 。こ の 基 準 は ，ア メ リ カ 消 化 器 病 学 会 か ら も ，女 性 に お け る ALT の 正 常 上 限（ ULN）値 は 19－ 25 IU/L と 提 唱 さ れ (114) ， 女 性 に お け る NAFLD の 存 在 を 推 定 す る う え で 妥 当 な 指 標 と 考 え ら れ る 。
2.4 NAFLD 発 症 リ ス ク に 関 わ る 食 事 と 遺 伝 子 の 相 互 作 用
（ Gene-Diet interaction ） 2.4.1 Gene-Diet interaction と は
同 じ 遺 伝 的 要 因 ，あ る い は 同 じ 食 生 活 や 生 活 習 慣 を し て い た と し て も ，病 気
を 発 症 ま た は 悪 化 す る か ど う か に は 個 人 差 が あ る 。そ の よ う な 病 気 に 対 す る 感
受 性 の 差 は ， 遺 伝 子 多 型 （ SNP） と 食 事 の 相 互 作 用 （ Gene-Diet interaction） に
よ っ て 説 明 で き る 可 能 性 が あ る 。現 在 の 食 事 摂 取 基 準 (115) に は ，対 象 の 年 齢 や
BMI と い う 特 性 に 応 じ た 摂 取 量 の 基 準 が 定 め ら れ て い る が ，こ れ ら の 数 値 に は
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