Journal Club
脳底動脈閉塞に対する⾎管内治療 BASICS trial
2021/07/13
聖マリアンナ医科⼤学 救急医学 岩村晃 三池慧
指導 岡本賢太郎
1
本⽇の論⽂
N Engl J Med 2021; 384:1910-1920
背景
脳底動脈閉塞 Mattle HP, et al. Lancet Neurol 2011;10:1002-14.
Thomas Raphael Meinel, et al. J Neurointerv Surg 2019;11:1174-80.
Baik SH, et al. Radiology 2019;291:730–7.
脳底動脈閉塞（basilar artery occlusion BAO）は頭蓋内主幹動脈 閉塞の約10%を占める
特徴的な症状として意識障害, 脳神経機能障害, 四肢⿇痺がある
high morbidity and mortality
な疾患である脳底動脈閉塞 Mattle HP, et al. Lancet Neurol 2011;10:1002-14.
Thomas Raphael Meinel, et al. J Neurointerv Surg 2019;11:1174-80.
Baik SH, et al. Radiology 2019;291:730–7.
脳底動脈閉塞（basilar artery occlusion BAO）は頭蓋内主幹動脈 閉塞の約10%を占める
特徴的な症状として意識障害, 脳神経機能障害, 四肢⿇痺がある
high morbidity and mortality
な疾患である閉塞機序として
u
アテローム動脈硬化性が26–36%
u
塞栓性が30–35%
u
椎⾻動脈解離などのその他の原因が6–8%
u
原因不明が22–35%
前⽅循環系閉塞に対する
EVT のガイドラインでの扱い
前⽅循環系の主幹脳動脈閉塞と診断され
,
画像診断などに基づく治療適応判定がな された急性期脳梗塞に対し, rt-PA
静注療法 を含む内科治療に追加して⾎管内治療を開始することが勧められる。
前⽅循環系閉塞に対する
EVT のガイドラインでの扱い
発症
24
時間以内の主幹動脈閉塞(internal carotid artery or MCA segment 1(M1))
に対してEVT
施⾏が推奨されている後⽅循環系閉塞に対する
EVT のガイドラインでの扱い
ASPECTS が 6 点未満の広範囲虚⾎例、NIHSS スコアが 6 未満の軽症例、
MCA M2 部や BA の急性脳動脈閉塞例、発症前 mRS スコアが 2 以上の脳梗塞 例に対して本療法を施⾏することは、⼗分な科学的根拠は⽰されていないが、
症例ごとに適応を慎重に検討し、有効性が安全性 を上回ると判断した場合には 本療法の施⾏を考慮しても良い【グレード C1】
後⽅循環系閉塞に対する
EVT のガイドラインでの扱い
Benefits
は明確ではないが,
発症から6
時間以内に治療開始できるのであれば
,
慎重に考慮してもよい。ガイドラインのまとめ
•
前⽅循環系の主幹脳動脈閉塞に対するEVT
は明確にrt-PA
などの 内科治療に加えて施⾏することが勧められている。•
脳底動脈閉塞を含む後⽅循環系の主幹動脈閉塞に対するEVT
は⽇⽶のガイドラインに記載されており
,
エビデンスは⼗分ではないけれども
, 症例ごとに適応を検討して EVT を考慮してもよい。
BAOに対する EVTと内科治療の 先⾏研究
BEST
BASICS
BASILOR
BAOCHE
BEST trial
Acute Basilar Artery Occlusion: Endovascular Interventions vs. Standard Medical Treatment trial
P 8時間以内に発症したと推定 されるBAO患者
I EVT＋SMT C SMT
O 90⽇後のmRS≦3の割合
ü
2015年4⽉〜2017年9⽉ü
中国28施設での多施設RCTü
⽬標344例であったが, 131例が割り付けられた後, 早期終了 となり, 有効性が⽰せなかった。
Liu X et al. Lancet Neurol. 2020 Feb;19(2):115-122.
SMT=標準治療(静脈内⾎栓溶解療法を含む)
内科治療群の
22 ％に⾎管内治療
が施⾏される治療のクロスオー バーが多く,
登録が顕著に鈍化し たため早期終了BASICS
Basilar Artery International Cooperation Study
ü
2002年1⽉〜2007年10⽉ü
ヨーロッパを中⼼とした 多施設観察研究ü
EVT群でNIHSS>19の症例は 抗⾎栓療法に⽐較して予後が よさそうではあるが, 明確な 結論が得られなかったP 18歳以上のBAO患者 I/C EVT単独 vs IVT vs AT O 30⽇後のmRS≧４の割合
Schonewille WJ. Lancet Neurol 2009; 8: 724–30
IVT= 静脈内⾎栓溶解療法 AT=抗⾎栓療法
⾎栓溶解療法を併⽤しない
EVT
単独で は有意差を⽰さなかったBASILAR
The EVT for Acute Basilar Artery Occlusion Study
ü
中国47施設での多施設前向き 登録研究ü
内科的治療167⼈と⾎管内治療 647⼈を⽐較したü
EVTの神経学的予後良好が NNT5.6と有効性が⽰されたP
≦ 24h
発症と推定されるBAO
患者 IEVT
＋SMT
C
SMT
O 有効性︓
90
⽇後のmRS ≦ 3
の割合 安全性︓90
⽇死亡, 48
時間以内の 症候性脳出⾎JA 広島総合病院 堂埜先⽣のスライドより
観察研究で⾎栓溶解療法併⽤の
EVT
の優位性が⽰されたBAOCHE
Basilar Artery Occlusion: Chinese Endovascular Trial
ü
2016年7⽉〜2022年12⽉にかけて⾏われている中国36施設 での多施設RCT
ü
現在進⾏中P
24
時間以内に発症したと推定 されるBAO
患者I
EVT
＋SMT
CSMT
O
90
⽇後のmRS ≦ 3
の割合 今回の試験と同様のRCT
だが,
EVT
が普及している中国では症例が⼗分に集まっていない
背景のまとめ
u
前⽅循環閉塞に対するEVTは薬物療法単独と⽐較して 有効性が⽰されているu
BAOに対するEVTのガイドラインの記載はないu
BAOに対するEVTは観察研究では⾎栓溶解療法単独と⽐較して神経学的予後を改善したが, 質の⾼い研究はない。
本⽇の論⽂
P
18歳以上, 画像検査で確認された発症から6時間以内のBAO患者I
SMC(標準治療)+ EVT(⾎管内治療)C
SMC⾎栓溶解療法を含む地域のプロトコルやガイドラインに基づく⽅法O
90⽇後の神経予後BAS ICS グループが
BAO に対する
EVT の有効性に
ついての
ランダム化試験
を実施した。
N Engl J Med 2021; 384:1910-1920
本⽇の論⽂
P
18歳以上, 画像検査で確認された発症から6時間以内のBAO患者I
SMC(標準治療)+ EVT(⾎管内治療)C
SMC⾎栓溶解療法を含む地域のプロトコルやガイドラインに基づく⽅法O
90⽇後の神経予後N Engl J Med 2021; 384:1910-1920
Method
Study design
7
か国・23
施設2群間, 評価者盲検による無作為化⽐較試験
期間︓2011 年 10 ⽉ 23 ⽇〜 2019 年 12 ⽉ 6 ⽇
参加施設オランダ 11施設 ブラジル 3施設 ドイツ 5施設 フランス 1施設 イタリア 1施設 スイス 1施設 チェコ 1施設
Inclusion criteria
ü
18歳以上85歳以下ü
脳底動脈領域と⼀致した脳虚⾎症状があるü
CTやMRAで脳底動脈閉塞が認められるü
NIHSS≧10ü
発症後4.5時間以内にIVTを実施ü
⾎管内治療はBAの閉塞推定時間から6時間以内Inclusion criteria
ü
18歳以上85歳以下ü
脳底動脈領域と⼀致した脳虚⾎症状があるü
CTやMRAで脳底動脈閉塞が認められるü
NIHSS≧10ü
発症後4.5時間以内にIVTを実施ü
⾎管内治療はBAの閉塞推定時間から6時間以内2015年2⽉〜
ü
NIHSS<10の患者ü
85歳以上の患者ü
IVTを実施できない症例ü mRS≥3
の既往症の存在ü
妊娠可能⼥性で妊娠中/
授乳中ü
⾎液透析や腹膜透析中ü
重篤な疾患や終末期の疾患ü
治験医師が危険と判断した場合ü
治験中の患者ü Informed consent
が得られない場合Exclusion criteria
ü
頭蓋内出⾎ü CT
で広範囲にわたる両側脳幹梗塞ü
⼩脳の占拠性病変ü
画像所⾒で明らかな急性⽔頭症ランダム化
EVT群とSMC群に1:1にランダムに割り付けられた ランダム化は
Ø
webベースの⼿順でØ
size2のブロックを⽤いてØ
施設や⾎栓溶解療法の使⽤の有無やNIHSSスコア (<20,≥20)で層別化をした標準治療 (SMC) 群の治療
•
SMCは地域のプロトコルやガイドラインに基づいたもので 治験医師が決定した•
SMCには⾎栓溶解療法が含まれている。•
⾎栓溶解療法に使⽤するrt-PAは0.9mg/kg（最⼤90mg）を投与した
⾎管内治療 (EVT) 群の治療
•
SMC群で⾏う治療に加えて, EVTを施⾏した•
⾎管内治療に使⽤される⽅法とデバイスはoperatorにより決定された•
⾎管形成術は狭窄により脳底動脈へのアクセスが困難な場合に⾏われ, ステント留置術は⾎栓除去後に狭窄が残っている場合に施⾏された•
少なくとも⼀つの後⼤脳動脈へ造影剤が流れることを確認したPrimary outcome
grade Description
0
全く症状がない。1
症状のみで明らかな機能障害なし。⽇常の務めや活動は⾏える2
わずかな機能障害。以前のようにすべての活動を⾏うことはできないが
,
⾃分の⾝の回りのことは介助なしに⾏える3
中等度の機能障害。何らかの介助を必要とするが,
介助なしで 歩⾏可能4
中〜⾼度の機能障害 歩⾏や⾝体的要求に介助が必要である5
⾼度の機能障害。寝たきり,
失禁あり,
常に介護と⾒守りが必要6
死亡Modified Rankin Scales
良好
不良
Ø
90⽇後のmRS 0~3の患者数Secondary Outcome
Ø 90
⽇後のmRS ≦ 2
の患者Ø mRS
の分布Ø IVT
時,
ランダム化時, 24
時間後のNIHSS Ø 90
⽇から120
⽇後のEQ-5D (quality of life)
Imaging outcome
Ø
PC-ASPECTSによる脳梗塞の範囲Ø
CTAやMRAでの24時間後の再開通率Safety Outcome
Ø
治療後24時間以内の症候性頭蓋内出⾎Ø
90⽇後死亡率The European
Quality of Life Group 5-Dimension Self-
Report Questionnaire
(EQ-5D)
健康関連QOLを 測定するために 開発された評価 尺度
移動の程度
私は歩き回るのに問題はない ―１
私は歩き回るのにいくらか問題がある ー2
私はベッド(床)に寝たきりである ー3
⾝の回りの管理
私は⾝の回りの管理に問題はない ー1
私は洗⾯や着替えを⾃分でするのにいくらか問題がある ー2
私は洗⾯や着替えを⾃分でできない ー3
普段の活動(例︓仕事, 勉強，家族・余暇活動)
私は普段の活動を⾏うのに問題はない ー1
私は普段の活動を⾏うのにいくらか問題がある ー2
私は普段の活動を⾏うことができない ー3
痛み/不快感
私は痛みや不快感はない ー1
私は中程度の痛みや不快感がある ー2
私はひどい板痛みゃ不快感がある ー3
不安/ふさぎ込み
私は不安でもふさぎ込んでもいない ー1
私は中程度に不安あるいはふさぎ込んでいる ー2
私はひどく不安あるいはふさぎ込んでいる ー3
PC ASPECTS
•
単純CTのearly CT signを定量化したスコア法•
両側視床・⼩脳・後⼤脳動脈領域を各1点, 中脳・橋を各2点と し, 10点満点の減点⽅式でスコア化Posterior Circulation
Alberta Stroke Programme Early CT Score
統計解析
• intention-to-treat (ITT) 解析
•
中間解析︓25
⼈組み⼊れもしくは6
ヶ⽉経過ごとにtriangular test
を⽤いて 安全性の検定を⾏ったtriangular test
⇒ primary endpoint
解析で有益,
有害,
無益が明らかである場合 は即刻中⽌する•
単変量解析-
⼆分変数︓risk ratio
計算-
順序変数︓順序ロジスティックス回帰分析, Mann-Whitney U
検定-
連続変数︓線形回帰分析• 90
⽇後のmRS
やEQ-5D
を評価する評価者だけ盲検化された•
患者の90⽇後のフォローアップは盲検化された調査員により⾯会もしくは電話により⾏われた。
•
画像の評価は6⼈の神経放射線科医により読影された（1⼈はすべての画像を読影し, 5⼈のうち⼀⼈が2回⽬の読影を⾏った）
•
不⼀致だった場合は3⼈⽬の神経放射線科医が判断したOutcome の評価⽅法
画像評価の⽅法
サンプルサイズ計算
•
BASICSレジストリに基づいて,EVT群の40%, SMC群の30%が予後良好と仮定した。
•
Type1 error(α error)を5%, type2error (β error)率20%と 計算して, 必要患者数は712⼈と判断された•
Dropoutを加味して約750⼈が必要と判断したその後前⽅循環系に対するEVTの試験結果が発表されたことと,
患者数が少なかったことを加味してサンプルサイズを変更した
サンプルサイズ計算②
•
EVT群の46%, SMC群の30%の患者が良好な結果を 得ると予想され,•
Type1 error(α error)率を5%, type2error (β error) 率20%と計算して, 282⼈の患者となり,•
Dropoutを計算して約300⼈と概算したResult
Flow diagram
300
⼈の組み⼊れが⾏われた1
⼈ 同意が得られなかった•
Inclusion criteriaに従い424⼈中300⼈（70.8％）が割り当てられた。•
試験以外で治療を受けた患者124例中98例が⾎管内治療を受けた。•
これらの患者は平均66.8歳で, 38%が⼥性であり, これらはランダム化を 受けた患者群と変わりはなかった。•
それ以外の情報は記録されていなかった•
登録しない理由は多いもので -39⼈ 治験チームの不在-14⼈ ⾎管内治療を⽬的とした別の病院からの転院 -10⼈ 特定の患者に対する治療チームの意⾒の不⼀致 -10⼈ ⾎栓溶解療法の禁忌
であった
(その他, ICが得られなかった, ICの拒否, criteria変更後にNIHSS<10,理由不明)
Flow diagram
EVT群 SMC群
154⼈ 介⼊群に割り付けられた
-151⼈ カテーテル⾎管造影を⾏った -3⼈ ⾎管造影を⾏わなかった
1⼈ 臨床的に改善した
2⼈ EVT⼿術が⾏えなかった -14⼈ EVTを施⾏しなかった
4⼈ 脳底動脈にアクセスできなかった 10⼈ 脳底動脈の開通が得られていた
146⼈ SMC群に割り付けられた -139⼈ 従来の治療を受けた
-7⼈ EVT⼿術が施⾏された EVTを施⾏した理由
-4⼈ プロトコル違反
-3⼈ 割り付け後の臨床判断
154⼈中 154⼈を解析 146⼈中 146⼈を解析
Follow upを失った⼈はいなかった 1⼈
海外移住をしたため90⽇より前の最終のmRSを適⽤した
Cross
over
p
平均年齢は差はない 66.8歳 vs 67.2歳p
性別は男性が多いが差はない ⼥性の割合 35.1% vs 34.2%p
既往症はEVT群で⼼房細動の割合が多い28.6% vs 15.1%
Patientsʼ characteristics
p
ベースのmRSに差はないp
⾎栓溶解療法の施⾏率に差はない 78.6% vs 79.5%p
NIHSSも差はない 21.9% vs 22.1%EVT群の
p
EVTまでの時間の中央値は4.4時間p
⾎管内治療後の再開通率は72%
Patientsʼ characteristics
Primary Outcome
90⽇後のmRS≦3の患者 (ITT解析)
EVT群 68/154(44.2%) vs SMC群 55/146(37.7%)
RR 1.18; 95%CI (0.92 ~ 1.50)
Cross over
• On treatment analysis; (
すべてのクロスオーバーを除いて計算した)
EVT群 67/151(44.4%) vs SMC群 52/139(37.4%)
RR 1.17; 95%CI (0.91 ~ 1.50)
• As treatment analysis; (
受けた治療でカウントして計算した)
EVT群 70/158(44.3%) vs SMC群 53/142(37.3%)
RR 1.22; 95%CI (0.93 ~ 1.61)
Secondary Outcome
excellent outcome （90⽇後のmRS≦2の患者）
EVT群 54(35.1%) vs SMC群 44(30.1%) RR1.17; 95%CI (0.87 ~ 1.57)
・The NIHSS score at 24 hours
・mRSの分布
Secondary Outcome
24時間後の NIHSS score
EVT群 11.0; IQR(3.0-37.5) vs SMC群 15.0; IQR(5.0-36.5) mean difference -0.79; 95%CI (-3.90 ~ 2.31)
Secondary Outcome
mRSの分布
Common odds ratio 1.35; 95%CI (0.88 ~ 2.88)
Secondary Outcome
90⽇後のEQ-5D
EVT群 67.6±21.3 vs SMC群 61.9±24.8
mean difference 6.0; 95%CI (-1.9 ~ 13.8)
Secondary Outcome
24時間後のCT画像で再開通が得られた割合
EVT群 93/110(84.5%) vs SMC群 54/96(56.3%)
RR 1.43; 95%CI (1.18 ~ 1.74)
Secondary Outcome
24時間後の単純CT画像でのPC-ASPECTS
EVT群 8.0; IQR (6.0 - 9.0) vs SMC群 8.0; IQR(6.0 – 9.0)
mean difference -0.03; 95%CI (-0.66 ~ 0.59)
90⽇後死亡率
EVT群 59/154(38.3%) vs SMC群 63/146(43.2%)
RR 0.87; 95%CI (0.68 ~ 1.12)
Safety Outcome
3⽇以内の症候性頭蓋内出⾎
EVT群
7/154(4.5%)
vs SMC群1/146(0.7%)
Safety Outcome
サブグループ解析は検出⼒不⾜であり
,
結果の記述だけにとどめられた考察
• SMC
群の脳底動脈閉塞の神経学的予後良好(38%)
が予想(30%)
と⽐べて良かった。
• SMC
群の症候性頭蓋内出⾎の割合(0.7%)
は,
前⽅循環脳卒中のEVT study
よりも低く(4.3%), 24
時間後の脳底動脈の開存率(56.3%)
も
MR CLEAN
※(32.9%)
よりも⾼かった。直接⽐較することはできないが
,
⾎栓溶解療法は前⽅循環と⽐較してBAO
で成功しやすい のかもしれないDiscussion
Goyal M, et al. Lancet 2016;387: 1723-31.
Berkhemer OA, et al.N Engl J Med 2015;372:11-20.
※ MR CLEAN
オランダにおける急性期脳梗塞に対するEVT
の多施設RCT
• Primary outcome
に有意差は得られなかったが,
研究開始 当初のサンプルサイズ計算通り10%
の差で⾏っていれば 統計学的に有意差が出たかもしれない。•
⻑期間にわたる研究であるためevidence
の蓄積により,
脳卒中治療の変化があったDiscussion
Strengths
l
多施設,
国際,
ランダム化臨床試験l 90
⽇でフォローアップに失敗した患者はいなかったl Primary outcome
のデータは全員得られたLimitation
•
Eligibleな患者の29.2%(124例)が試験外で治療を受け, これら の患者の79.0％(98例)が⾎管内治療を受けた。•
SMC群の5%がEVT群に移⾏した。•
NIHSSはランダム化の層別化に⽤いたが, 前⽅循環と⽐べて 後⽅循環の脳梗塞の症状には感度が低かった。•
症例が予想より集まらなかったため, subgroup解析を含めたい くつかの解析が検出⼒不⾜となってしまった。Conclusion
筆者の結論
脳底動脈閉塞の患者においてSMCに加えてEVTを施⾏し ても神経学的予後に有意差はなかった
EVTの有効性は否定できないと考えられるため, ⼤規模 な試験のデータが必要である
私⾒
内的妥当性
ランダム割り付けされているか されている 割り付けは隠ぺい化されているか されている
baseline
は同等か ⼼房細動がEVT
群でやや多いすべての患者の転帰が
outcome
に反映されているか
ITT
解析がなされているマスキング
(
盲検化)
されているか 評価者のみ盲検化症例数は⼗分か 計画のサンプルサイズは集まったが
,
実際には不⼗分であった可能性がある脱落率は結果に影響を及ぼすか
1
⼈だけmRS
のfollow
が早かった が,
⼤きな影響はない外的妥当性
l
ヨーロッパ, 南⽶を中⼼とした研究であり, アジアに当ては めてよいか不明。l
⾎栓溶解療法に使⽤するrt-PAの使⽤量の違いはあるものの, EVTに使⽤されたDeviceはMerci®, Penumbra, Solitiaなど 概ね本邦と変わりはないと思われる。⽇本脳卒中学会ほか︓経⽪経管的脳⾎栓回収⽤機器 適正使⽤指針 第 4 版より
⽇本脳卒中学会ほか︓静注⾎栓溶解（rt-PA）療法 適正治療指針 第三版より
l
脳底動脈閉塞が⽐較的稀な疾患であるため, 症例数が少なく, study 途中でinclusion criteriaやサンプルサイズの変更が⾏われている。l
124例が何らかの理由でランダム化から外されており, 選択バイアスの可能性が考慮される。l
SMCの治療やEVTのdeviceが時期や施設によって違ったものを使⽤しており, ⼀貫していない。
l
側副⾎⾏路(PCom)の存在の有無がstudyに考慮されていない私⾒
Subgroup 解析では触れられていなかったが ,
全体的にEVT 群の⽅
が神経学的予後良好な傾向がありそう
脳底動脈の解剖
•
脳底動脈閉塞は脳底動脈を⼀般的に3
つ のセグメント(proximal, middle, distal)
に 分けて考える• Proximal
の閉塞はより致死的となりうる。•
側副⾎⾏路としてPCom
がある• PCom
の開通は神経学的予後良好の因⼦Alemseged F, et al. Stroke. 2017 Mar;48(3):631-637.
Nitin Goyal,et al. J Neurointerv Surg. 2016 Aug;8(8):783-6.
閉塞部位ごとの primary outcome
Proximal
EVT14/46(30%) vs SMC10/49(20%) RR1.59; 95%CI(0.84-3.03)
MiddleEVT19/49(39%) vs SMC14/41(34%) RR1.24; 95%CI(0.78-1.95)
DistalEVT29/50(58%) vs SMC28/47(60%) RR0.98; 95%CI(0.73-1.33)
閉塞部位ごとの primary outcome
Proximal
EVT14/46(30%) vs SMC10/49(20%) RR1.59; 95%CI(0.84-3.03)
MiddleEVT19/49(39%) vs SMC14/41(34%) RR1.24; 95%CI(0.78-1.95)
DistalEVT29/50(58%) vs SMC28/47(60%) RR0.98; 95%CI(0.73-1.33)
有意差はないものの ,
近位であるほど EVT の効果がありそう
発表者の結論
•
今回のstudy
では有意差は得られなかったが, EVT
群の⽅が全体的に予後良好な傾向がありそうであり
