ゾニサミド (エクセグラン®) による紅皮症 : ステロイド治療終了後のDIHSを思わせる皮疹の再燃

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(1)J Environ Dermatol Cutan Allergol，11（4）：333-339，2017. 症. 例. ®. ゾニサミド（エクセグラン）による紅皮症：ステロイド治療終了後の DIHS を思わせる皮疹の再燃岡. 大五），林. 宏明），山本要. 剛伸），藤本. 亘）. 旨 ®. 63 歳，女性。開頭血腫除去術後の痙攣予防として処方されたゾニサミド（エクセグラン）200 mg/日内服開始後，20 日目から皮疹が出現した。皮疹出現から 19 日後の当科受診時は 38.6℃の発熱，頸部以下の体幹，四肢には紅斑が融合し紅皮症を呈していた。粘膜疹，リンパ節腫大，肝機能障害なし。ステロイドパルス療法を日間施行後，プレドニゾロン（PSL）30 mg/日内服に変更し皮疹はすみやかに消退した。PSL 内服終了日後に顔面および体幹に皮疹が再燃した。PSL 25 mg/日を再開し徐々に減量し，その後は再燃を認めなかった。自験例は経過中抗 HHV-6 IgG 抗体価の上昇がみられたが，発熱，臓器障害などを伴わず DIHS に類似した皮疹の再燃を認めた点が特異であった。（J Environ Dermatol Cutan Allergol，11（4）：333-339，2017）. キーワード：薬疹，ゾニサミド，HHV-6. はじめにゾニサミドは 1974 年にわが国で開発され，1989 年に発売されたベンズイソキサゾール系の抗痙攣薬で，難治性てんかんの治療薬として使用されている。わが国での臨床治験の段階において皮膚症状は 2.4％のみ認められ，副作用としての皮疹の出現は少ないと考えられていた。しかしその後，薬剤過敏症症候群（drug-induced hypersensitivity syndrome： DIHS），Stevens-Johnson 症候群（Stevens-Johnson syndrome：SJS），中毒性表皮壊死症（toxic epidermal neclolysis：TEN）などの重症薬疹の報告が増加し，皮疹の出現時には注意が必要である。今回われわれは，ゾニサミド内服後に紅皮症を呈し，ステロイド全身療法を終了後に全身症状を伴わず皮疹が再燃し，経過中，血清学的に HHV-6 およびサイトメガロウイルス（CMV）の再活性化を認めたものの，皮疹再燃への関与を明らかにできな. ）. 川崎医科大学皮膚科学教室〒701-0192 岡山県倉敷市松島 577 連絡先：岡大五掲載決定日：2017 年月 14 日. かった症例を経験したので報告する。症. 例. 患者：63 歳，女性。初診：2011 年月初旬。主訴：全身の皮疹。既往歴：2000 年に子宮筋腫摘出術を施行されている。頸部に尋常性白斑があるが，発症時期は不明で現在まで無治療であった。家族歴：特記すべきことなし。現病歴：2011 年月中旬，会話のしにくさを自覚し近医を受診した。頭部 CT で皮質下出血を指摘され当院脳外科を受診。10 日後に開頭血腫除去術を施行された。術後日目からゾニサミド 200 mg/日をけいれんの予防目的で処方された。内服開始後， 20 日目から皮疹が出現し，徐々に拡大するため月初旬に当科を受診した。現症：体温は 38.6℃。顔面頬部に淡い紅斑を認.

(2) ― 334 ―. 岡. 大五他：ゾニサミドによる紅皮症. （ａ）. （ｂ）. Fig. 1：Clinical features observed at the first visit Erythema on the cheek was observed（a）. Diffuse erythema covered the trunk and extremities（b, c） . （ｃ）. Seg 62.0％，Eosino 4.0％，Mono 2.0％，Lymph 4 11.0％，Atypical Lymph 3.0％），RBC 474×10 /μl， 4. Plt 28.4×10 /μl， LDH 298 U/l， AST 22 U/l， ALT 27 U/l， BUN 15 mg/dl， Cre 0.56 mg/dl， CRP 1.37 mg/dl，TARC 12,450 pg/ml，IgG 1,054 mg/dl， IgA 189.6 mg/dl， IgM 35.9 mg/dl， HHV-6 IgM（FA）10 未満，HHV-6 IgG（FA）20 倍，HHV-6 DNA（PCR）陰性，CMV IgM（EIA） 0.22，CMV IgG（EIA）6.4。病理組織学的所見：前胸部の紅斑部位から皮膚生検を施行した。角層は網目状で表皮の肥厚はない。 Fig. 2：Histopathology of a biopsy specimen demonstrated hydropic degeneration of the basal cell layer, infiltration of lymphocytes in the epidermis, and infiltration of inflammatory cells consisting of lymphocytes and eosinophils in the upper dermis.. 表皮基底膜部に軽度の液状変性があるが表皮の壊死はない。真皮上層の浮腫と血管周囲の炎症細胞浸潤を認める。炎症細胞はリンパ球が主体だが，少数の好酸球も認める（Fig. 2）。. め，頸部以下の体幹，四肢に融合傾向のある紅斑を. いた。また発熱も認めており，粘膜疹はないものの，SJS/TEN，DIHS などの重症薬疹への移行を考え，ゾニサミドを中止し，入院後，ステロイドパ. 認め，紅斑は手指，足趾まで及んでいる（Fig. 1a, b, c）。顔面の腫脹はみられない。頸部リンパ節腫脹や，粘膜疹は認めない。初診時検査所見：WBC 10,580/μl（ Band 18.0％，. 治療および経過：初診時の顔面頬部に淡い紅斑を認め，体幹・四肢の紅斑は融合し，紅皮症を呈して. ルス療法（メチルプレドニゾロン 1,000 mg/day）を月日から日間施行した。その後 PSL 30.

(3) J Environ Dermatol Cutan Allergol・Vol. 11（2017）. ― 335 ―. Fig. 3：Treatment and clinical courses. mg/day（0.5 mg/kg）に減量し，発熱，皮疹はすみやかに消退した。その後 PSL を漸減し，PSL 10 mg/day になったところで退院とした（Fig. 3）。外来で PSL を漸減し，月初診から 22 日後に PSL を中止し経過をみていたが，日後に皮疹が再燃した。再燃時皮疹は，顔面では眼囲を避けるように紅斑が融合し，体幹では下腹部，下背部に融合傾向のある紅斑を認め，前胸部には爪甲大の紅斑を認めた（Fig. 4a, b, c）。体温は 36.4℃で，頸部・顎下リンパ節腫脹はなく，粘膜疹もなかった。血液検査では肝機能障害や炎症反応の上昇などは認めなかったが，HHV-6 IgG（FA）が 640 倍と倍以上上昇しており，HHV-6 の再活性化が示唆された（Fig. 3）。CMV については，経過中に CMV IgG （EIA）が 25.6 まで上昇し，CMV の再活性化が示唆されたが，CMV-DNA，CMV-Ag の測定はできていない。PSL 25 mg/day（ 0.4 mg/kg ）を投与し，漸減し，その後は皮疹の再燃は認めなかった。原因検索として初診時，初診からヵ月後に採血しゾニサミドの DLST を行ったが，ともに陰性であった（Table 1, 2）。また，初診からヵ月後に施行したパッチテストも陰性であった。. 考. 察. 自験例は，発熱を伴う紅皮症を呈したがリンパ節腫脹や肝機能障害がなく，皮疹もすみやかに消退したため，厚生労働省研究班の診断基準において典型 DIHS，非典型 DIHS のいずれの診断基準も満たさ 1,2）なかった。ステロイドパルス療法を施行し PSL 内服を終了後に DIHS 様の皮疹の出現があり， HHV-6 IgG（FA）が 640 倍と初診時の倍以上上昇していたため血清学的に HHV-6 の再活性化が示唆されたが，紅斑の再燃時に発熱，肝機能障害，血液学的異常を伴っていなかった。 HHV-6 の再活性化は DIHS 診断基準の主要所見に項目があり，現在の診断基準では典型 DIHS の必須項目となっている。自験例は皮疹再燃時に HHV-6 IgG の上昇がみられたが，HHV-6 DNA は回の測定でいずれも検出できなかった。DIHS においては発症後 10 日から 28 日で HHV-6 が活性化する，と 1〜3）されている。皮疹が出現してきた月中旬を発症日とすれば，月下旬から月中旬の間に再活性化が起きたはずである。しかし，当科初診時（発症後 19 日目）は HHV-6 DNA を検出できなかった.

(4) ― 336 ―. 岡. 大五他：ゾニサミドによる紅皮症. （ａ）. （ｂ）. （ｃ）. Fig. 4：Clinical features observed at recurrence Edematous erythema on the face was observed（a）. Diffuse erythema developed on the lower abdomen, lower back and erythematous patches were observed on the chest（b, c）.. Table 1：Analysis of DLST levels（10 days after the onset of symptoms） Mesured value （cpm）. S.I（%）. Results. zonisamide. 268. 82. negative. control. 324. Drugs. Table 2：Analysis of DLST levels（1 month after the onset of symptoms） Mesured value （cpm）. S.I.（%）. Results. zonisamide. 176. 75. negative. control. 234. Drugs. し，月下旬（発症後 43 日後）も陰性であった。 HHV-6 は CD4 陽性Ｔ細胞に感染して増殖するが， HHV-6 の増殖には HHV-6 の受容体 CD 134 を高発 4）現する活性化Ｔ細胞が必要とされる。Ｔ細胞の強. たため発熱や多臓器障害を生じなかった可能性が考えられた。DIHS では発症後〜週間後に. い活性化が続くと，発熱に多臓器障害を生じ，それが持続すると考えられる。DIHS の原因薬剤で発症. グロブリンの低下は認めなかった。一方，血中の CMV-DNA の検出時期は発症後平. し，皮疹，全身症状を伴う症例 100 例について HHV-6 の再活性化群と非活性化群に分けて比較した報告によれば，発熱の期間，リンパ節腫脹，白血球増多，異型リンパ球の出現，および重篤な肝機能. 均週間後とされている。自験例は，皮疹再燃後に CMV IgG 抗体価の上昇を認め CMV の再活性化が示唆されたが，CMV-DNA や CMV-Ag の測定はできていない。 ® 自験例の血中サイトカインを MILLIPLEX 26-Plex Premix beads を用いて測定したところ，初診時お. 障害が再活性化群で有意に高頻度に認められ，症状の再燃については，発熱と肝機能障害の再燃は活性化群で有意に高頻度に認められているのに対し，皮疹の再燃については両群で有意差は認められていな 2,3）い。自験例はパルス療法とステロイド薬による治療でＴ細胞の活性化状態がほぼ鎮静しており，月初旬から中旬の間に HHV-6 の増殖が起きた可能性は否定できないが，増殖がきわめて軽度にとどまっ. HHV-6 の再活性化，抗体価の上昇とともに免疫グ 5）ロブリンが低下する例が多いが，自験例では免疫. よび再燃時に Th2 サイトカインである IL-4，IL-5， IL-13 が上昇しており，病勢を反映していた（Fig. 5）。IFN-γや IL-12 などの Th1 サイトカインは，初診時および再燃時に変化していなかった。薬疹とサイトカインの関係は，DIHS において Th2 ケモカインである TARC が早期に上昇することが知ら.

(5) J Environ Dermatol Cutan Allergol・Vol. 11（2017）. ― 337 ―. Fig. 5：Analysis of the cytokine levels of IL-4, IL-5, IL-13, and TARC ® Serum cytokine levels were measured by MILLIPLEX 26-Plex Premix beads. Serum TARC levels were measured by SRL, Inc.. 6,7）. れており，特に HHV-6 の活性化を示す症例では 7）初診時に TARC が高値の場合が多いとされている。 SJS あるいは TEN では増加しないため，DIHS においても早期診断マーカーの一つになる可能性が示 8）されている。しかし，TARC はアトピー性皮膚炎のほかに水疱性類天疱瘡，菌状息肉症でも病勢を反 9,10）映して増加することがよく知られており，自験例でも初診時の血清 TARC 値上昇は HHV-6 活性化とは関係なく，紅皮症を反映していただけの可能性が高いと思われた。自験例の原因検索として，DLST，パッチテストを施行したが，いずれも陰性であった。しかしなが. 療後も活性を維持し再活性化が起こった，ということがあるならば，DIHS に類似した紅斑の再燃を説明できるかもしれない。一方，皮疹の再燃については HHV-6 再活性化群，非再活性化群で有意差は認められていない，という前述の報告からは，HHV-6 の再活性化とは関連なく皮疹が再燃したという可能性も考えられる。自験例は HHV-6 の再活性化，皮疹の再燃は認めたが，発熱や臓器障害などの全身症状を欠く例があることを示している。DIHS に類似した皮膚病変が再燃した例であっても，HHV-6 の関与の有無が不明な場合には慎重に判断することが求められ，今後同様の症例の集積と検討が必要と考. らゾニサミド以外の薬剤の内服はなく，ゾニサミドによる紅皮症と診断した。内服ステロイド薬の中止後，全身症状を伴わず DIHS を思わせる紅斑が出現した理由は不明である。. える。. 皮疹部では HHV-6 を有する D13 + CD14-単骨髄様前駆細胞が浸潤し，皮膚に常在する CD4 陽性Ｔ細 11）胞に HHV-6 の感染をもたらすとされる。仮に皮膚に常在する CD4 陽性Ｔ細胞のみがステロイド治. はありません。. 利益相反（conflict of interest：COI）に関する開示：著者全員は本論文の研究内容について開示すべき COI.

(6) ― 338 ―. 岡. 文. 大五他：ゾニサミドによる紅皮症. 献. 1）藤山幹子, 橋本公二：Drug-induced hypersensitivity syndrome：DIHS, アレルギー, 56：1346-1350, 2007. eosinophilia and systemic symptoms（DRESS） / drug-induced hypersensitivity syndrome（DIHS） , Br J Dermatol, 171：425-427, 2014 7）Ogawa K, Morito H, Hasegawa A, et al：Identification of thymus and activation-regulated chemokine. 2）橋本公二：DIHS におけるヒトヘルペスウイルス再. （ TARC/CCL17 ）as a potential marker for early. 活性化の役割とは, 皮膚科臨床アセット 2, 薬疹診. indication of disease and prediction of disease. 療のフロントライン（相原道子） , 中山書店, 東京,. activity in drug-induced hypersensitivity syn-. pp.116-120, 2011 3）Toyama M, Hashimoto K, Yasukawa M, et al： Association of human herpesvirus 6 reactivation with the flaring and severity of drug-induced. drome（ DIHS ） /drug rash with eosinophilia and systemic symptoms（DRESS） , J Dermatol Sci, 69： 38-43, 2013 8）伊藤. 満, 安達由祐子, 周. 円他：薬剤性過敏症. hypersensitivity syndrome, Br J Dermatol, 157：. 症候群例における TARC/CCL17 値の検討, 皮膚. 934-940, 2007. 臨床, 58：321-326, 2016. 4）Miyagawa F, Nakamura Y, Miyashiata K, et al：. 9）Kakinuma T, Wakugawa M, Nakamura K, et al：. Preferential expression of CD134, an HHV-6. High level of thymus and activation-regulated. cellular receptor, on CD4T cells in drug-induced. chemokine in blister fluid and sera of patients with. hypersensitivity syndrome（DIHS）/drug reaction. bullous pemphigoid, Br J Dermatol, 148：203-210,. with eosinophilia and systemic symptoms. 2003. （DRESS） , J Dermatol Sci, 83：151-154, 2016. 10）Kakinuma T, Sugaya M, Nakamura K, et al：. 5）Kano Y, Inaoka M, Shiohara T：Association. Thymus and activation-regulated chemokine. between anticonvulsant hypersensitivity syn-. （TARC/CCL17）in mycosis fungoides：serum TARC. drome and human herpesvirus 6 reactivation and. levels reflect the disease activity of mycosis. hypogammaglobulinemia, Arch Dermatol, 140： 183-188, 2004. fungoides, J Am Acad Dermatol, 48：23-30, 2003 11）Hashizume H, Fujiyama T, Kanebayashi J, et al：. 6）Ogawa K, Morito H, Hasegawa A, et al：Elevated. Skin recruitment of monomyeloid precursors. serum thymus and activation-regulated chemo-. involves human herpesvirus-6 reactivation in drug. kine（ TARC/CCL17 ）relates to reactivation of. allergy, Allergy, 68：681-689, 2013. human herpesvirus 6 in drug reaction with.

(7) J Environ Dermatol Cutan Allergol・Vol. 11（2017）. ― 339 ―. ®. Erythroderma due to Zonisamide（Excegran ）： Reappearance of Skin Lesion Resembling DIHS after the Cessation of Steroid Treatment Daigo OKA1）, Hiroaki HAYASHI1）, Takenobu YAMAMOTO1）, Wataru FUJIMOTO1） 1). Department of Dermatology, Kawasaki Medical School 577 Matsushima, Kurashiki, Okayama 701-0192, Japan. A 63-year-old woman presented with a 19-day history of erythroderma that had appeared 20 ® days after taking zonisamide（ Excegran ）at a dose of 200 mg/day to prevent seizures after craniotomy. Physical examination revealed a fever of 38.6℃, erythroderma with fused red spots on the trunk below the neck and on the extremities without enanthem, lymphadenopathy, and liver dysfunction. The rash quickly disappeared after steroid pulse therapy followed by oral prednisolone （PSL）at a dose of 30 mg/day. Two days after completion of oral PSL therapy, the rash reappeared on the face and trunk. PSL was initiated at a dose of 25 mg/day, then gradually decreased, followed by no recurrence. This case is unique in that DIHS-like erythema reappeared without fever or organ involvement, although anti-human herpesvirus 6（HHV-6）IgG was elevated throughout the course of the disease. （J Environ Dermatol Cutan Allergol, 11（4）：333-339, 2017）. Key words ：drug eruption，zonisamide，HHV-6.

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