高齢者 白血病の治療 に関す る研究
岡 山大 学 医学 部 第 二 内科 学 教 室(指 導:木 村 郁 郎 教 授)
中
村
達
(平成6年2月23日
受 稿)
Key words: acute leukemia in the aged, antileukemic chemotherapy, aclarubicin
緒 言 成 人 急 性 白 血 病 に お け る 治 療 成 績 の 向 上 は 著 し く,完 全 寛 解(CR)率 の 上 昇,長 期 生 存 例 あ る い は 治 癒 症 例 の 輩 出 な ど,い まや 急 性 白 血 病 は 治 癒 可 能 な 疾 患 と さ れ て い る が1-4),そ の 背 景 は 抗 白 血 病 剤 の 関 発 と 臨 床 応 用, Skipperら5)の "Tota1 cell kill"の 理 念 に 基 づ い た 薬 剤 投 与 ス
ケ ジ ュ ー ル の 検 討, postremission early intensi ficationの 確 立,さ ら に 成 分 輸 血,新 抗 菌 剤, 各 種 サ イ トカ イ ン の 臨 床 応 用 な ど支 持 療 法 の 進 歩 が あ る こ とは 言 う ま で も な い6-8). さ て,人 口 構 成 の 高 齢 化 が 進 む 中 で 高 齢 者 白 血 病 の 増 加 が 注 目 さ れ,そ の 病 態 特 異 性 の 解 析 と 同 時 に 至 適 治 療 管 理 体 系 の 確 立 が 要 求 さ れ て い る.す で に 周 知 の 如 く,白 血 病 化 学 療 法 は 「宿 主-薬 剤-腫 瘍 」 の 相 関 に お い て 成 立,評 価 さ れ る も の で あ り,よ り 高 い 抗 腫 瘍 効 果 の 発 現 と 副 作 用 の 軽 減 を 目 的 と し た 抗 白 血 病 剤 の 開 発 あ る い は 多 剤 併 用 療 法 が 検 討 さ れ て い るが,特 に 図1 Aclarubicin 宿 主 予 備 能 の 低 下 した 高 齢 者 に お い て は,よ り 効 果 的 薬 剤 の 選 択 と至 適 投 与 法 の 検 討 が 要 求 さ れ よ う.こ の よ う な 中 でanthracycline系 薬 剤 の 一 つ で あ るaclarubicin(ACR)(図1)はDNA 合 成 阻 害 に 要 す る よ り も低 濃 度 でRNA合 成 を 阻 害 し,さ ら に 分 化 誘 導 作 用 も有 す る と い っ た 特 異 性 に 加 え9) 10),同 じ くanthracycline系 薬 剤 で あ るdaunorubicin(DNR), doxorubicin (DXR)に 比 し,低 心 毒 性 で あ る 点 な どか ら高
表1 対象症例
*: Hypoplastic Leukemia 587表2 血液学 的所 見
*: Hypoplastic Leukemia 齢 者 白 血 病 の 寛 解 導 入 剤 と し て 注 目 さ れ る が, 高 齢 者 白 血 病 に お け る本 剤 単 独 療 法 に つ い て の 体 系 的 な検 討 は み ら れ な い.今 回 著 者 は, 70歳 以 上 の 高 齢 者 急 性 非 リン パ 性 白 血 病(acute non lymphocytic leukemia: ANLL)に お け るACR 単 独 療 法 の 臨 床 効 果 を 検 討 ・評 価 し,高 齢 者 ANLLの 臨 床 管 理 体 系 確 立 へ の 一 助 とせ ん と し た. 対 象 と 方 法 1.対 象 症 例 1981年 か ら1992年3月 ま で に 岡 山 大 学 第 二 内 科 並 び に 関 連 病 院 に て 入 院 加 療 を行 っ た70歳 以 上 のANLL 20例 を対 象 と し た.患 者 背 景 は 表 1に 示 す 如 くで,年 齢 分 布 は70-84歳(中 央 値: 76歳),男 女 比 は16:4で あ る. French-American-British groupに よ る病 型 分 類11)で は 未 分 化 型 急 性 骨 髄 芽 球 性 白 血 病(M1) 5例,分 化 型 急 性 骨 髄 芽 球 性 白 血 病(M2) 3例,急 性 骨 表3 Aclarubicin単 独 療 法 効 果 (): Hypoplastic Leukemia%Complete Remission of Typical ANLL: 8/18 cases, 44%
髄 性 単 球 性 白 血 病(M4)5例,分 化 型 急 性 単 球 性 白 血 病(M5b)6例,急 性 赤 白 血 病(M6)1 例 で,症 例15の1例 を の ぞ き全 例 未 治 療 例 で あ っ た. 2.血 液 学 的 背 景 対 象 症 例 の 血 液 学 的 背 景 は 表2に 示 す 如 くで, 赤 血 球 数,ヘ モ グ ロ ビ ン値,血 小 板 数,白 血 球 数,末 梢 白 血 病 細 胞 百 分 率,末 梢 白 血 病 細 胞 数 の 中 央 値 は 各 々223×104/μl, 7.6g/dl, 5.4× 104/μl, 7,900/μl, 54%, 6,247/μlで,骨 髄 有 核 細 胞 数,骨 髄 内 白 血 病 細 胞 百 分 率,骨 髄 内 白 血 病 細 胞 数 の 中 央 値 は 各 々32.1×104/μl, 71.4%, 18.7×104/μlで あ っ た.な お,骨 髄 生 検 で2例(症 例6, 7)に 低 形 成 像 が 認 め ら れ た. 3.薬 剤 投 与 量 並 び に 投 与 ス ケ ジ ュ ー ル ACR 14mg/m2/日 を糖 質 電 解 液200mlに 溶 解 し, 2時 間 に て 点 滴 静 注 し た.投 与 日数 は 血 液 学 的 所 見 の 推 移 を 観 察 し つ つ 原 則 的 に7-10日 間 連 日投 与(1コ ー ス)し,末 梢 血 並 び に 骨 髄 所 見 に よ り適 宜2コ ー ス 目 を 施 行 し た.な お, 地 固 め ・維 持 療 法 で はACR 14mg/m2の4-5日 間 投 与 を 原 則 と し た. 4.効 果 判 定 効 果 判 定 は 木 村 の 寛 解 基 準12)に従 い,完 全 寛 解 (CR)は 骨 髄 内 白 血 病 細 胞5%以 下 を 必 須 条 件 と した. 結 果 1. ACR単 独 療 法 の 臨 床 効 果 ACR単 独 療 法 の 臨 床 効 果 は 表3に 示 す 如 く で, 20例 中8例, 40%にCRが 認 め ら れ た.病 型 別 に 治 療 効 果 を検 討 す る と, M1で は5例 中1 例(20%), M4で は5例 中3例(60%), M5bで は6例 中4例(66.7%)にCRが 認 め ら れ, M2, M6で はCR例 は 認 め られ な か っ た.特 に 単 球 系 白 血 病 す な わ ちM4, M5bを あ わ せ た 計11例 で は7例(63.6%)にCR例 が 認 め ら れ た.な お,低 形 成 型 白 血 病 の2例 はCRに 導 入 さ れ ず, 表5 Aclarubicin単 独 療 法 に お け る寛解 例,非 寛 解例 の 比 較 検 討(1)
図2 Aclarubicin単 独 投 与 に お け る寛 解 例,非 寛 解 例 の 比較 検 討(2) -治 療 前 末 梢 血 液 所 見-こ れ ら2例 を の ぞ く18例 で のCR率 は44%で あ っ た. 2.寛 解 到 達 日数 並 び にCRに 要 し たACR総 量 CR到 達 日数 並 び にCRに 要 し たACRの 総 量 は 表4に 示 す 如 くで, CR到 達 日数 は19-97日 (中 央 値31日), CRに 要 し たACRは 総 量 で 100-400mg(中 央 値200mg)で あ っ た. 3.寛 解 持 続 期 間 並 び に 生 存 期 間 CR持 続 期 間 並 び に 生 存 期 間 に つ い て 検 討 した が,そ の 結 果 は 表4に 示 す 如 くで, CR持 続 期 間 は1.3-11.3ヶ 月(中 央 値7.3ヶ 月),生 存 期 間 は6.6-15.6ヶ 月(中 央 値11.8ヶ 月)で あ っ た. な お,非 寛 解 例 の 生 存 期 間 は0.6-18.8ヶ 月(中 央 値1.9ヶ 月)で あ っ た. 4.寛 解 例,非 寛 解 例 の 比 較 検 討 ACR単 独 寛 解 導 入 療 法 効 果 に 及 ぼ す 因 子 を検 討 す る こ と を 目 的 にCR群 とNR群 の 臨 床 事 項,血 液 所 見 に つ い て 比 較 検 討 し た.そ の 結 果 は 表5,図2, 3に 示 す 如 く で,ま ず 両 群 の 年 齢 構 成 と性 別 に つ い て み る と年 齢 構 成 に 差 は な く, 男 女 比 はCR群6:2, NR群10:2で あ っ た. 病 型 別 検 討 で は す で に 述 べ た 如 く, M4, M5bに CR例 が 高 率 で あ り, ACRの 単 球 系 白 血 病 に お け る 有 用 性 が 示 され た.つ ぎ に 治 療 前 の 末 梢 血 図3 Aclarubicin単 独 投 与 に お け る寛 解 例,非 寛 解 例 の 比 較 検 討(3) -治 療 前 骨 髄 所
見-液 所 見,骨 髄所 見 につ いて 比 較検 討 したが,そ
の結 果 は図2, 3に 示 す 如 くで,赤 血 球数,ヘ モ
グ ロ ビ ン値,血 小 板 数,白 血 球 数,骨 髄有 核 細
胞数 では両 群 間 に有 意 差 は 認 め られ なか ったが,
CR群
で はNR群
に 比較 し,未 梢 白血 病 細 胞百
分 率 が 低 値 の値 向 に あ っ た.な お,低 形 成 型 白
血病 は全 例NRで
あ っ た.
表6 Aclarubicin単 独 療 法 に お け る 寛解 例,非 寛 解 例 の 比 較 検 討(4)
(): median
図4 Aclarubicin単 独 投 与 に お け る寛 解 例,非 寛 解 例 の 比 較 検 討(5) -治 療 前 後 の 血 液 学 的 変 動-5.寛 解 例 並 び に 非 寛 解 例 に お け る 血 液 学 的 所 見 の 変 化 寛 解 例,非 寛 解 例 に お け る1コ ー ス 終 了 後 の 血 液 学 的 所 見 の 変 化 に つ い て 検 討 した が,そ の 結 果 は 表6,図4に 示 す 如 くで,白 血 球 数 最 低 値 並 び に 最 低 値 到 達 日数 の 中 央 値 はCR群 で 900/μl, 18日, NR群 で は1,100/μl, 14日,血 小 板 数 最 低 値 と最 低 値 ま で の 到 達 日数 はCR群 で15,000/μl, 13日, NR群 で は15,000/μl, 15 日 と両 群 に 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た.一 方, 骨 髄 有 核 細 胞 数 に つ い て み る と,最 低 値 と最 低 値 到 達 日数 はCR群 で8,700/μl, 24日, NR群では 各 々18,000/μl, 16日 とCR群
で骨 髄 抑制 が
強 い傾 向 に あ った.
6.副
作 用 な らび に合 併 症 の 検討
寛 解 導 入 中 にお け る副 作 用 な らび に合 併 症 は
表7に 示 す如 くで,ま ず副 作 用 で は 食思 不 振 が
20例 中11例, 55%,嘔
気 ・嘔 吐 が3例, 15%と
消化 器 症 状 が 比較 的 高頻 度 に認 め られ たが,投
与 中止 に 至 った症 例 は 認 め られ ず,頻 脈,不 整
脈 な どの 循環 器 症 状,脱 毛,肝 障 害 を呈 した症
例 は認 め られ な か っ た.つ ぎに合 併 症 につ い て
検 討 したが,感 染 症 合 併 が20例 中14例, 70%に
認 め られ,そ の 内 訳 は敗 血 症2例,呼
吸 器 感染
症5例,感 染 巣 不 明 が7例 で あ っ た.ま た 消 化 管 出 血 が3例 に 認 め られ た が 管 理 可 能 で あ っ た. 7.症 例 呈 示(図5) 72歳,男 性 で,顔 面 蒼 白,顔 面 浮 腫,肺 気 腫 に よ る 呼 吸 困 難 を 主 訴 と し て1981年1月17日 入 院.入 院 時 血 液 所 見 で は 赤 血 球 数198×104/μl, ヘ モ グ ロ ビ ン 濃 度6.6g/dl,白 血 球 数26,100/μl (単 芽 球0.5%,前 単 球3.0%,単 球48.5%), 血 小 板 数3.6×104/μl,骨 髄 検 査 で はNCC 61.5×104/μl,赤 芽 球7.2%,単 芽 球5.0%,前 単 球43.4%,単 球26.8%か ら 急 性 単 球 性 白 血 病(M5b)と 診 断 さ れ た.そ の 後1月31日 よ り ACR 14mg/m2を8日 間 連 日点 滴 静 注 し, NCC 3.5×104/μl,白 血 球 数2,500/μlの 時 点 で 休 薬 し た.休 薬 後 感 染 巣 不 明 の 発 熱 を認 め た が,抗 腫 瘍 効 果 は 良 好 で 治 療 開 始 後29日 目 の2月28日 表7 Aclarubicin単 独 療 法 にお け る 副作 用並 び に 合 併 症 の検 討 CRと な っ た.そ の 後 白 血 球 数,血 小 板 数 の 低 値 が 持 続 し た た めOK-432の み で 経 過 観 察 し て い た が, 1982年2月 に 再 燃.再 寛 解 導 入 中 の5月 10日 呼 吸 不 全 の た め 死 亡 した. CR期 間 は11.3ヵ 月,生 存 期 間 は15.6ヵ 月 で あ っ た. 考 察 近 年,人 口 構 成 の 高 齢 化 に 伴 い,年 齢 別 疾 病 構 成 比 の 変 化 と と も に 疾 病 高 齢 者 の 絶 対 的 増 加 が 示 さ れ て い る.白 血 病 に お い て も 高 齢 者 の 年 次 別 発 生 頻 度 は 年 々 増 加 し13), 1980年 の 死 亡 統 計 で は 白 血 病 の 死 亡 率 の ピー ク は65-70歳 と さ れ14),高 齢 者 白 血 病 に 対 す る対 応 の 必 要 性 が 強 調 さ れ て い る.現 在,成 人ANLLの 治 療 成 績 に つ い て み る と, 60歳 未 満 の 非 高 齢 者 に お い て は 「Total leukemic cell kill」 を 治 療 理 念 と し た 強 力 な 多 剤 併 用 療 法 の 導 入 に よ り優 れ た 治 療 成 績 が 得 られ, Japan adult leukemia study group
(JALSG)に よ るAML-87プ ロ ト コー ル で は DBMP療 法[DNR+behenoyl ara-C (BHAC)+6-mercapto-purine(6-MP)+ prednisolone(Pred)]あ る い はDBMP+vincris tine(VCR)療 法 に て205例 中166例, 81%に 完 全 寛 解(CR)が 得 られ, CR例 に お け る4年 生 存 率 は45%と 非 高 齢 者ANLLは 治 癒 可 能 な 疾 患 と し て 位 置 づ け られ て い る1).一 方,高 齢 者 白
血 病 に つ い て み る と加 齢 に よ る各 種 臓 器 の 解 剖 学 的 萎 縮 や 機 能 低 下,併 発 疾 患 の 内 在,予 備 能 力 の 低 下 な ど か ら化 学 療 法 効 果 が 低 率 で あ り, さ ら に 治 療 に 伴 う重 篤 な合 併 症 の 頻 度 が 高 率 で あ る こ と な ど か ら, 70歳 以 上 の 症 例 に 化 学 療 法 を施 行 す る こ と に つ い て は 消 極 的 な 立 場 もみ ら れ る が15),高 橋 ら16)は高 齢 者ANLLの 多 剤 併 用 療 法 効 果 に つ い て 検 討 し た 結 果, 60-69歳 群 と 70歳 以 上 群 のCR率 は 各 々71.4%, 33.3%で あ っ た と し, 60歳 以 上 の 症 例 に 対 す る化 学 療 法 の 有 用 性 を 認 め,さ ら に 実 質 臓 器 の 形 態 的,機 能 的 変 化 が よ り 強 く認 め ら れ る70歳 以 上 の 症 例 に お い て 早 急 な 臨 床 管 理 体 系 の 確 立 が 必 要 で あ る と し て い る.し か し な が ら70歳 以 上 の 高 齢 者 白 血 病 に つ い て は 寛 解 導 入 を単 独 療 法 で 行 うか あ る い は 多剤 併 用 療 法 で 行 うか と言 っ た 問 題 を 含 め,未 だ に 普 遍 化 で き る 治 療 体 系 は み られ ず, よ り効 果 的 薬 剤 の 選 択 と支 持 療 法 の 進 歩 な ど を 背 景 にQuality of life(QOL)の 向 上 を 前 提 と し た 至 適 治 療 法 の 検 討 が 要 求 さ れ よ う. さ て, ACRはanthracycline系 の 抗 腫 瘍 性 抗 生 物 質 で, DNA合 成 阻 害 に 要 す る1/10程 度 の 低 濃 度 でRNA合 成 を 阻 害 し, DNR, DXR と異 な る抗 腫 瘍 効 果 を有 す る こ と, DNRに 比 較 し心 毒 性 の 少 な い こ と,他 のanthracycline系 薬 剤 と 必 ず し も交 差 耐 性 を 示 さ な い こ と な ど を 特 徴 と し て お り,難 治 性ANLLの 治 療 に お い て も本 剤 単 独 投 与 に て42.8%のCR率 が 認 め ら れ て い る17).ま た,成 人ANLLの 初 回 寛 解 導 入 に お け るAC(ACR+ara-C)療 法, DC(DNR+ ara-C)療 法 の 比 較 検 討 試 験 で は と もに63%のCR 率 が 得 られ て お り, ANLLの 寛 解 導 入 剤 と し て DNRと 同 等 の 評 価 が 与 え ら れ て い る18).今 回, 著 者 はACRの 有 す る分 化 誘 導 作 用 を 含 め た 特 異 な 抗 腫 瘍 効 果 と低 心 毒 性 に 注 目 し, 70歳 以 上 のANLL 20例 を対 象 に そ の 単 独 療 法 効 果 を検 討 し た わ け で あ る が,そ の 結 果, 20例 中8例(40 %)にCRを 認 め,低 形 成 型 白血 病 を の ぞ く定 型 例 に お け るCR率 は18例 中8例, 44%で あ っ た.こ れ ま で70歳 以 上 のANLLに 対 す る寛 解 導 入 療 法 に つ い て み る と, Liu Yinら19)はmi tozantrone(MIT)+ara-C併 用 療 法 に て41例 中 23例, 56%のCR率 を, Reiffersら20)はDNR+
ara-C併 用 療 法, methyl glyoxal+ara-C併 用 療 法 に て15例 中9例, 60%, Keating ら21)は ROAP(rubidazone+ara-C+VCR+Pred)療 法 に て24例 中8例, 33%, AdOAP (DXR+ VCR+ara-C+Pred)療 法 に て26例 中5例, 19 %,吉 川 ら22)はPADOC[Pred+ara-C+DNR+ VCR+cyclophosphamide(CPA)]療 法 に て8 例 中3例, 38%, Kahnら15)はDAT(DNR+ ara-C+6-Thioguanine)療 法 に て40例 中11例, 28%,森23)はCMP(ara-C+6-MP+Pred)療 法, ACMP(ACR+ara-C+6-MP+Pred)療 法, DCMP(DNR+ara-C+6-MP+Pred)療 法 に て 18例 中5例, 28%, Waltersら24)はAdOAP (DXR+VCR+ara-C+Pred)療 法 に て23例 中 5例, 22%,
AmOAP(amsacrine+VCR+ara-C+Pred)療 法, amsacrine+high dose ara-C 療 法 に て24例 中15例, 63%のCR率 を報 告 して い る.今 回 著 者 が 報 告 し たACR単 独 療 法 のCR 率 は20例 中8例, 40%(定 型 的 白 血 病18例 中8 例, 44%)と 諸 家 の 報 告 と ほ ぼ 同 等 で あ っ た が, こ れ ま で の 報 告 例 が 多 剤 併 用 療 法 で あ っ た の に 比 較 し, ACRの 単 独 効 果 で あ っ た 点 が 評 価 さ れ る も の と思 わ れ る.ま た,病 型 別 に 検 討 す る と M4で は5例 中3例, 60%, M5bで は6例 中4 例, 66.7%,両 病 型 で は 合 計11例 中7例, 63.6 %と 単 球 系 白 血 病 に 高 いCR率 が 認 め ら れ,今 後,高 齢 者 に お け るM4, M5b症 例 の 治 療 に お い て 本 剤 は 第 一 選 択 薬 剤 の 一 つ と し て 評 価 し得 る も の と考 え ら れ る.た だ,今 回 の 検 討 か ら低 形 成 型 白 血 病 で はCR例 は 認 め られ ず,本 症 に 対 す るACRの 効 果 は 低 い も の と考 え ら れ た. こ れ ま で 低 形 成 型 白 血 病 に 対 しara-C少 量 療 法 の 効 果 が 報 告 さ れ て い るが25-27),仲 田 は28)ara-C のmasked compoundで あ るBHACのdepot 効 果 とcytidine deaminaseに 対 す る 抵 抗 性 に 注 目 し, BHAC単 独 療 法 を行 っ た 結 果, 8例 中 4例, 50%にCRを 得 た と 報 告 し て い る.本 症 は 高 齢 者 に 頻 度 が 高 く,低 率 な 芽 球,比 較 的 緩 慢 な 臨 床 経 過 な ど を 特 徴 とす る が29),西 村30)は本 症 の 病 像 特 異 性 の 背 景 に 白 血 病 由 来 幹 細 胞 コ ロ ニ ー 形 成 能 の 低 下 が あ る の で は な い か と し て い る.今 後,本 症 に 対 す る 至 適 治 療 法 は 低 形 成 の 要 因 を は じめ と し た 病 態 特 異 性 を一 層 明 ら か に
す る な か で 検 討 し て ゆ く必 要 が あ ろ う.ま た 近 年,白 血 病 細 胞 の 分 化 誘 導 を根 拠 と し てall-trans-retinoic acid(ATRA)療 法31) 32)あ る い は ara-C少 量 療 法25-27)が 注 目 さ れ て い る.す で に 述 べ た 如 く, ACRに も分 化 誘 導 作 用 が 報 告 さ れ て お り9) 10),今 回 得 た 臨 床 効 果 が 本 剤 の 分 化 誘 導 作 用 に よ る も の か 否 か 興 味 あ る 問 題 と思 わ れ る. こ の 点 に つ い て 血 液 学 的 所 見 の 経 時 的 観 察 か ら 検 討 し た が,全 例 で 骨 髄 抑 制 が 認 め ら れ, ACR 14mg/㎡/日 連 日投 与 の 臨 床 効 果 は 本 剤 の 殺 細 胞 効 果 に よ る も の と考 え られ た. つ ぎ にCR持 続 期 間, CR群 に お け る 生 存 期 間 に つ い て み る と, CR持 続 期 間 は1.3-11.3ヶ 月(中 央 値7.3ヶ 月), CR群 の 生 存 期 間 は6.6-15.6ヶ 月(中 央 値11.8ヶ 月)で あ っ た.急 性 白 血 病 の 治 療 成 績 はCR率 の 上 昇 と無 病 生 存 期 間 の 延 長 に よ り評 価 さ れ, CRは 白 血 病 細 胞 の 撲 滅 と正 常 造 血 能 の 回 復 に,寛 解 期 間 と生 存 期 間 の 延 長 は 寛 解 後 の 地 固 め ・維 持 療 法 に よ る,よ り 質 の 高 い 寛 解 に 集 約 さ れ る. Liu Yinら19)は 高 齢 者ANLL寛 解 症 例 に お け る地 固 め 療 法 と無 病 生 存 期 間 に つ い て 検 討 し,地 固 め 療 法2コ ー ス施 行 群 の 生 存 期 間 は 地 固 め 療 法 無 施 行 群 に 比 し有 意 に 延 長 し,適 切 な 地 固 め 療 法 の 必 要 な こ と を 強 調 して い る.今 回,あ くま で もACRの 評 価 を明 確 に す るた め,地 固 め ・維 持 療 法 もACR 単 独 療 法 で 行 っ た が,寛 解 導 入 後 に 骨 髄 造 血 能 の 十 分 な 回 復 が 認 め ら れ ず 地 固 め ・維 持 療 法 が 施 行 で き な か っ た1例(症 例1)と 早 期 再 発 の た め 地 固 め ・維 持 療 法 の 出 来 な か っ た2例(症 例3, 5)が 含 ま れ て お り,こ の こ と がCR期 間 と生 存 期 間 に 少 な か ら ず 反 映 さ れ て い る こ と は 言 う ま で も な い.高 齢 者ANLLの 寛 解 導 入 を 単 独 療 法 で 行 い,そ の 後 同 一 レ ジ メ ン で 地 固 め ・ 維 持 療 法 を行 っ た 成 績 はara-C少 量 療 法 に お い て み ら れ, Sebbanら33)はCR持 続 期 間 の 中 央 値 は72日 で あ っ た と し て い る.今 回 のACR単 独 療 法 に よ る検 討 で はCR持 続 期 間 は7.3ヶ 月 と Sebbanら の 成 績 に 比 し,良 好 な もの で あ っ た が, ACR単 独 療 法 に 続 く よ り有 効 な 地 固 め ・維 持 療 法 の 確 立 が 課 題 と さ れ よ う. つ ぎ にACR単 独 療 法 中 の 副 作 用 と合 併 症 に つ い て 検 討 し た が,副 作 用 と し て は 食 思 不 振, 嘔 気 ・嘔 吐 な ど 消 化 器 症 状 が 高 率 に 認 め ら れ た が 治 療 中 止 に 至 っ た 症 例 は 認 め られ ず,循 環 器 障 害,肝 障 害 は 認 め ら れ な か っ た.合 併 症 で は 感 染 症 が20例 中14例, 70%に,消 化 管 出 血 が3 例, 15%に 認 め ら れ た が,管 理 可 能 で あ っ た. Kahnら15)は 非 高 齢 者 と同 レ ジ メン で 寛 解 導 入 を 行 っ た 場 合,薬 剤 量 を減 量 し な い場 合 に は 減 量 し た 場 合 に 比 較 し,合 併 症 に よ る30-60日 以 内 の 死 亡 率 が 高 い と報 告 し, Yatesら34)も, DNR+ ara-C併 用 療 法 に お い てDNR投 与 量 を45mg/ m2か ら30mg/m2に 減 量 す る こ と に よ っ て, 70歳 以 上 症 例 の 寛 解 率 は21%か ら43%へ と上 昇 し,か つ 早 期 死 亡 率 は61%か ら47%へ と減 少 し た と報 告 し て い る.こ の よ う に 寛 解 導 入 療 法 に お け る 合 併 症 へ の 対 応 は 高 齢 者 白 血 病 の 治 療 に お い て 極 め て 重 要 な 課 題 で あ り,よ り き め こ ま か な 薬 剤 量 の 設 定,投 与 日数 の 検 討 が 必 要 と さ れ る が, 今 回 検 討 し たACR単 独 療 法 で は 重 篤 な 副 作 用, 合 併 症 は 認 め ら れ ず,か つ す べ て 管 理 可 能 な も の で あ っ た こ と はQOLの 面 か ら も 十 分 評 価 に 耐 え る も の と考 え ら れ る. 以 上,高 齢 者ANLLの 寛 解 導 入 に お け るACR の 評 価 を行 っ たが,本 剤 は 定 型 的 高 齢 者ANLL, 特 にM4, M5の 寛 解 導 入 剤 と し て 高 く評 価 さ れ る も の と考 え ら れ た.今 後,高 齢 者 白血 病 の 治 療 に つ い て は 病 態 の 解 析 の も と にQOLを 考 慮 し た 治 療 が な さ れ るべ き で,そ の た め に は 効 果 的 薬 剤 の 選 択,薬 剤 投 与 量 な ら び に 投 与 期 間 の 設 定 ・投 与 方 法 の 検 討,さ らに ま た,宿 主 免 疫 能,造 血 予 備 能 を考 慮 し た 免 疫 賦 活 剤,サ イ ト カ イ ン の 積 極 的 な 臨 床 応 用 が 要 求 さ れ る.な か で も 免 疫 賦 活 剤 で あ るOK-432, bestatinは 共 にstem cell levelで 造 血 能 賦 活 作 用 を有 す る こ と が 証 明 さ れ て お り6) 35),寛解 導 入 期 を 含 め た そ の 投 与 効 果 が 期 待 さ れ る.ま た,サ イ ト カ イ ン の 一 種 で あ る顆 粒 球 コ ロニ ー 刺 激 因 子(G-CSF), 顆 粒 球 ・マ ク ロ フ ァー ジ コ ロ ニ ー 刺 激 因 子(GM-CSF)が 臨 床 に 供 さ れ,急 性 白 血 病 に お け る そ の 効 果 が 化 学 療 法 後 の 好 中 球 回 復,好 中 球 機 能 の 改 善,感 染 症 合 併 率 の 低 下 と 重 症 化 の 軽 減, さ ら に 化 学 療 法 に お け るdose intensityと い っ た 点 か ら 評 価 さ れ て い る が8) 36-38),今 後,寛 解 導 入 療 法 を は じ め 地 固 め ・維 持 療 法 に 本 剤 を併 用
す る こ と に よ っ て よ り至 適 な 高 齢 者ANLLの 臨 床 管 理 体 系 が 確 立 さ れ て ゆ く もの と思 わ れ る. 結 論 高 齢 者ANLLの 臨 床 管 理 体 系 の 確 立 を 目 的 と し,寛 解 導 入 療 法 に お け るACRの 評 価 を70 歳 以 上 の 高 齢 者ANLLに お い て 検 討 し た. そ の 結 果, 1. ACR単 独 療 法 の 寛 解 導 入 効 果 は20例 中 8例, 40%にCRが 認 め ら れ,特 に, M4で は 5例 中3例, 60%, M5bで は6例 中4例, 66.7 %と 本 剤 の 単 球 系 白 血 病 に お け る 臨 床 効 果 が 評 価 さ れ た.な お 低 形 成 型 白 血 病 の2例 はCRに 導 入 さ れ な か っ た.寛 解 例,非 寛 解 例 の 比 較 で は 年 齢 構 成 に 差 は な く,ま た,寛 解 群 で は 非 寛 解 群 に 比 し,末 梢 白 血 病 細 胞 百 分 率 が 低 値 の 傾 向 に あ っ た.な お 本 剤 の 作 用 は 分 化 誘 導 に よ る もの で な く,殺 細 胞 効 果 に よ る も の と考 え られ た. 2.寛 解 到 達 日数 は19-97日(中 央 値31日), 寛 解 に 要 し たACRの 総 量 は100-400mg(中 央 値200mg)で あ っ た.寛 解 持 続 期 間1.3-11.3ヶ 月(中 央 値7.3ヶ 月),寛 解 例 の 生 存 期 間 は6.6 -15 .6ヶ 月(中 央 値11.8ヶ 月)で,今 後, ACR
療 法 に続 く地 固 め ・維 持療 法 の検 討 が 必要 と考
え られ た.
3.副
作 用 と しては 食思 不 振 が20例 中11例,
55%,嘔
気 ・嘔吐 が3例, 15%と 消化 器 症 状 が
比較 的高 頻 度 に認 め られ たが,投 与 中止 に 至 っ
た症 例 は 認め られ ず,頻 脈,不 整 脈 な どの循 環
器 症 状,脱 毛,肝 障害 を呈 した症 例 も認 め られ
なか った.な お 感染 症 合 併 が20例 中14例, 70%
に認 め られ,そ の 内訳 は敗 血症2例,呼
吸器 感
染 症5例,感
染 巣不 明 が7例 で あ っ た.ま た消
化 管 出血 が3例 に 認め られ た が管 理 可 能 で あ っ
た.
以 上,本 療 法 は 高 齢 者ANLL,特 にM4, M5 な ど 単 球 系 白 血 病 の 寛 解 導 入 に お い て 評 価 し得 る 治 療 法 と考 え ら れ た. 本 研 究 の要 旨 は 第31回 日本 老 年 医 学 会 総 会(名 古 屋),第5回 日本 老年 医 学 会 四 国 地 方 会 にお いて 発 表 した. 稿 を終 え るに あ た り,御 指 導,御 校 閲 を賜 った 恩 師木 村 郁 郎 教 授 に 深 謝 い た し ます.ま た,御 指 導 を 賜 っ た 高橋 功 講 師,依 光聖 一 先 生 に 感 謝 い た し ま す.文
献
1) Ohno R, Kobayashi
T, Tanimoto
M, Hiraoka
A, Imai K, Asou N, Tomonaga
M, Tsubaki K,
Takahashi
I, Kodera Y, Yoshida M, Murakami
H, Naoe T, Shimoyama
M, Tsukada T, Takeo
T, Teshima H, Onozawa Y, Fujimoto K, Kuriyama K, Horiuchi A, Kimura I, Minami S, Miura
Y, Kageyama
S, Tahara
T,
Masaoka
T,
Shirakawa
S and Saito H: Randomized
study of
individualized
induction therapy with or without vincristine,
and of maintenance-intensification
therapy between 4 or 12 courses in adult acute myeloid leukemia.
Cancer
(1993) 71, 3888-3895.
2) 宇 塚 善 郎,斉 藤 淑 子:成 人 急 性 非 リ ン パ 性 白 血 病 のIndividualized Chemotherapy.癌 と 化 学 療 法(1990) 17, 1473-1480.
3) Ohno R: Recent progress in the treatment
of adult acute leukemia.
Acta Haematol Jpn (1989) 52,
1287-1293.
4) Wolff SN, Marion J, Stein RS, Flexner JM, Lazarus HM, Spitzer TR, Phillips GL, Herzig RH
and Herzig GP: High-dose cytosine arabinoside and daunorubicin
as consolidation
therapy for acute
nonlymphocytic
leukemia in first remission -a
pilot study-.
Blood (1985) 65, 1407-1411.
5) Skipper HE, Schabel FM and Weilcox WS: Experimental
evaluation
of potential antitumor agents.
XIII. On the criteria and kinetics assoiciated
with "Curability"
of experimental
leukemia.
Cancer
Chemother
Rep (1964) 35, 1-111.
6) 内 田 耕 三 郎,厚 井 文 一,依 光 聖 一,高 橋 功,喜 多 嶋 康 一,木 村 郁 郎: Bestatinに よ るcyclophosphamide 誘 発 骨 髄 抑 制 か らの 回 復 促 進 効 果.癌 と 化 学 療 法(1982) 9, 220-224.
7) 太 田 和 雄,栗 田 宗 次,山 田 一 正,正 岡 徹,宇 塚 善 郎,小 川 暢 也:べ ス タ チ ン に よ る 成 人 急 性 非 リ ン パ 性 白 血 病 の 免 疫 療 法 の 追 跡 調 査 成 績.癌 と 化 学 療 法(1986) 13, 1017-1025.
8) 大 野 竜 三:白 血 病 癌 治 療 に お け るG-CSFの 応 用. BIOTHERAPY (1991) 5,89-95.
9) Schwarts
ED,
Brown BJ,
Nierenburg
M,
Marsh JC and Sartorelli
AC: Evaluation
of some
anthracycline
antibiotics
in an in vivo model for studying druginduced human leukemia cell differen
tiation. Cancer Res
(1983) 43, 2725-2730.
10) Sakurai M, Sampi K and Hozumi K: Possible differentiation
of human acute myeloblastic leukemia
cells by daily and intermittent
administration
of aclacinomycin-A.
Leuk Res (1983) 7, 139-143.
11) Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DAG, Gralnick HR and Sultan AC:
Proposed revised criteria for the classification
of acute myeloid leukemia;
a report of the French
- American-British
Cooperative
Group. Ann Intern Med (1985) 103, 620-625.
12) 木 村 橲 代 二:造 血 器 腫 瘍 にお け る化 学 療 法 の効 果 判 定 に 関 して;癌 化 学 療 法 ・癌 免 疫 療 法 の 効 果 判 定 基 準 と 制 癌 剤 関 発,斉 藤 達 雄 編,サ イエ ン ス フ ォー ラ ム,東 京(1981) pp 54-66.
13) 勝 沼 英宇,仙 場 敬 三,宮 本 佳 則,桜 井 博 文,新 弘 一,田 村 彰 彦,清 水 伸 哉:高 齢 者 白 血 病 の 病 態 と治 療. 医 学 の あ ゆ み(1984) 128, 1101-1107.
14) 森 眞 由美:高 齢 者 の 白血 病 とその 治療.内 科(1985) 55, 848-853.
15) Kahn SB, Begg CB, Mazza JJ, Bennett JM, Bonner H and Glick JH: Full dose versus attenuated
dose daunorubicin,
cytosine arabinoside,
and 6-thioguanine
in the treatment
of acute nonlym
phocytic leukemia in the elderly.
J Clin Oncol
(1984) 2, 865-870.
16) 高 橋 功,原 雅 道,高 岡和 子,植 田育 寛,福 本 光 宏,稲 垣 登 稔,滝 沢 道 弘,大 本 英 次 郎,小 田康 広,藤 本 修 逸,遠 藤 裕,頼 敏 裕,厚 井 文 一,喜 多嶋 康 一,木 村 郁 郎,真 田 浩,時 岡 正 明,依 光 聖 一:高 齢 者 血 液 疾 患 に 関 す る検 討 第3報;高 齢 者 急性 非 リンパ 性 白血 病 の化 学 療 法 効 果.日 老 医 誌(1984) 21, 17-19.
17) Takahashi
I, Hara M, Adachi T, Takaoka
K, Sakano M, Lai M, Kohi F, Yorimitsu S, Tokioka
M,
Kitajima
K,
Kimura
I and Sanada
H: Treatment
of refractory
acute leukemia
with
aclacinomycin-A.
Acta Med Okayama
(1980) 34, 349-354.
18) 原 雅 道:急 性 白 血 病 寛 解 導 入 療 法 に 関 す る研 究.第2編 急 性 非 リ ン パ 性 白 血 病 寛 解 導 入 に お け るdaunor ubicin, cytosine arabinoside併 用 療 法 な ら び にaclarubicin, cytosine arabinoside併 用 療 法 の 比 較 検 討.
岡 山 医 誌(1986) 98, 255-264.
19) Liu Yin JA, Johnson PRE, Davies JM, Flanagan
NG, Gorst DW and Lewis MJ: Mitozantrone
and
cytosine arabinoside
as first-line therapy in elderly patients with acute myeloid leukaemia.
Br J
Haematol
(1991) 79, 415-420.
20) Reiffers J, Raynal F and Broustet A: Acute myeloblastic
leukemia in elderly patients;
treatment
and prognostic
factors.
Cancer (1980) 45, 2816-2820.
21) Keating MJ, McCredie KB, Benjamin RS, Bodey GP, Zander A, Smith TL and Freireich EJ:
Treatment
of patients over 50 years of age with acute myelogenous
leukemia with a combination
of
rubidazone and cytosine arabinoside, vincristine and prednisone
(ROAP).
Blood (1981) 58, 584-591.
22) 吉 川 治哉,村 山知 行,平 岩 明 和,直 江 知 樹,田 原 徹,赤 尾 幸博,吉 川 敏,寺 尾 允 宏,長 田紘 一 郎,丸 尾 國 造:高 齢 者(60歳 以 上)急 性 非 リンパ 性 白 血病 に お け る 多剤 併 用 療 法 の 検 討-2例 の 治験 とPADOC療 法 の 総 括 一.癌 と化 学 療 法(1981) 8, 1425-1433.
23) 森 眞 由美,村 井 善 郎,黒 沢 晋一 郎,倉 田寛 一,平 井 真希 子,熊 川 寿 郎,川 上 睦 美,堤 久:高 齢 者 急 性 非
24) Walters RS, Kantarjian
HM, Keating MJ, Estey EH, McCredie KB and Freireich EJ: Intensive
treatment
of acute leukemia in adults 70 years of age and older.
Cancer (1987) 60, 149-155.
25) Ishikura H, Sawada H, Okazaki
T, Mochizuki T, Izumi Y, Yamagishi
M and Uchino H: The
effect of low dose Ara-C in acute nonlymphoblastic
leukaemias
and atypical
leukaemia.
Br J
Haematol
(1984) 58, 9-18.
26) Wisch JS, Griffin JD and Kufe DW: Response of preleukemic
syndromes to continuous infusion of
low-dose cytarabine.
N Engl J Med (1983) 309, 1599-1602.
27) 河 野 友 子,長 井 一 浩,塚 崎 邦 弘,陣 内 逸 郎,朝 長 万 左 男,一 丸 道 人,田 川 真 須 子:急 性 白 血 病, RAEBに 対 す るAra-C少 量 療 法 の 効 果.臨 床 血 液(1989) 30, 638-643. 28) 仲 田 浩 之:非 定 型 的 白 血 病 の 病 態 並 び に 治 療 に 関 す る 研 究.第2編 非 定 型 的 白 血 病 の 治 療 に 関 す る 検 討: 4N -behenoyl-1-β-D-arabinofuranosyl cytosine(BHAC)少 量 療 法 の 臨 床 効 果.岡 山 医 誌(1993) 105, 437-445. 29) 木 村 郁 郎,高 橋 功:高 齢 者 白 血 病.臨 床 と研 究(1988) 65, 405-408. 30) 西 村 正 隆:急 性 白 血 病 並 び に 類 縁 疾 患 に お け る 造 血 幹 細 胞 動 態 に 関 す る 研 究.第1編 急 性 白 血 病 に お け る Leukemic Blast Progenitors由 来 コ ロ ニ ー 形 成 能 並 び に 形 成 パ タ ー ン の 検 討.岡 山 医 誌(1991) 103, 1147 -1155 .
31) Huang ME, Ye YC, Chen SR, Chai JR, Lu JX, Zhoa L, Gu LJ and Sang ZY: Use of all-trans
retinoic acid in the treatment
of acute promyelocytic
leukemia.
Blood (1988) 72, 567-572.
32) Castaigne
S, Chomiennne C, Daniel MT, Ballerini P, Berger R, Fenaux P and Degos L: All-trans
retinoic acid as a differentiation
therapy for acute promyelocytic
leukemia. I. Clinical results. Blood
(1990) 76, 1704-1709.
33) Sebban C, Archimbaud
E, Coiffier B, Guyatat
D, Treille-Ritouet
D, Maupas J and Fiere D:
Treatment
of acute myeloid leukemia in elderly patients.
Cancer
(1988) 61, 227-231.
34) Yates J, Glidewell O, Wiernik P, Cooper MR, Steinberg D, Dosik H, Levy R, Hoagland C, Henry
P, Gottleib A, Cornell C, Berenberg J, Huchison JL, Raich P, Nissen N, Ellison RR, Robert F,
James GW, Falkson G, Silver RT, Haurani F, Green M, Henderson E, Loone L and Holland JF:
Cytosine arabinoside
with daunorubicin
or adriamycin
for therapy of acute myelocytic
leukemia.
Blood (1982) 60, 454-462.
35) 依 光 聖 一:急 性 白血 病 寛解 導 入 療 法 に関 す る研 究.第1編 溶 連 菌 製 剤OK-432の 造 血 能 に 及 ぼ す 影 響 並 び に 化 学 療 法 に お け る併 用 の 意 義 に つ い て.岡 山 医 誌(1985) 97, 277-287.
