HIV 感染者における慢性腎臓病の有病率に関する研究
1）
東京都立駒込病院感染症科，
2）同 腎臓内科
柳澤 如樹
１）安藤 稔
２）菅沼 明彦
１）今村 顕史
１）味澤 篤
１）（平成 21 年 6 月 22 日受付）
（平成 21 年 9 月 15 日受理）
Key words : HIV, chronic kidney disease, proteinuria, hematuria, cystatin C
要 旨
背景：Human immunodeficiency virus（HIV）感染者の長期生存に伴って，慢性期の合併症が問題となっ ている．その中でも慢性腎臓病（chronic kidney disease : CKD）は重要な合併症として注目されているが，
本邦における臨床像に関する研究は少ない．方法：2009 年 2 月〜4 月までの 3 カ月間に，東京都立駒込病院 感染症科に定期通院した HIV 感染者 788 例（男性 706 例，女性 82 例）を対象にして，検尿異常と腎機能に ついて横断的解析を行った．対象者の平均年齢は 46.2 11.8 歳であった．HIV 感染者における CKD 有病率 および腎機能の低下した患者の頻度を調査するために，血清クレアチニンおよび血清シスタチン C を測定 し，検尿で尿蛋白および尿潜血を測定した．推定糸球体濾過値（estimated glomerular filtration rate : eGFR）
の推算式は日本腎臓学会 CKD 対策委員会プロジェクトが決定した最新 GFR 推算式を用いた．CKD の分類 は，米国腎臓財団の定めた stage 分類を適用した．結果：CKD の有病率は 14.9％ であった．内訳は，CKD stage 1 が 15 例（1.9％），stage 2 が 28 例（3.6％），stage 3 が 66 例（8.4％），stage 4 が 1 例（0.1％），stage 5 が 1 例（0.1％），stage 5D が 6 例（0.8％）であった．血清シスタチン C 値による腎機能低下例は 182 例
（23.3％）に認められた．CKD stage 3 以上は 74 例（9.4％）で，高血圧，糖尿病の合併がそれぞれ 55.4％，27.0％
で認められた．尿蛋白は 71 例（9.1％），尿潜血は 44 例（5.6％）で認められた．結論：当院外来通院中の HIV 感染者における検尿異常と CKD の有病率を明らかにした．約 10〜20％ に腎機能低下が認められ，高血圧 や糖尿病との関連性も示唆された．
〔感染症誌 84：28〜32，2010〕
緒 言
Human immunodeficiency virus（HIV）感染者の 生命予後は，多剤併用療法（highly active antiretrovi- ral therapy : HAART）の登場で劇的に改善したが
１）２）， 一方で長期生存者における慢性期の合併症が新たな問 題 と し て 出 現 し て き た．そ の 中 で も，慢 性 腎 臓 病
（chronic kidney disease : CKD）は，重要な合併症と して注目されている
３）．HIV 感染者における CKD の 原因として，HAART および日和見感染症治療薬等 に関連した一部の薬剤が有する腎毒性や，合併する糖 尿病や高脂血症などの代謝異常，および HIV 感染者 の高齢化などがあげられる．主に米国では CKD の増 加を反映して，透析治療が必要な末期腎不全（end- stage renal disease : ESRD）に至った HIV 感染者が
増加していることが報告されている
４）〜６）．
本邦は，先進国でありながらも新規の HIV 感染者 が増加している状況にあるが，HIV 感染者における 検尿異常と CKD 有病率に関するデータは，我々が以 前に報告した論文以外にはない
７）．しかし以前の報告 では，尿検査のデータが不十分であったことと推定糸 球体濾過値（estimated glomerular filtration rate : eGFR）の推算式として日本腎臓学会 CKD 対策委員 会プロジェクトが決定した最新 GFR 推算式
８）を用い ていなかったことに欠点があった．
今回我々は，本邦の HIV 感染者における最新の検 尿異常と CKD 有病率を調査するため，最新の日本人 eGFR 推算式を用いて，患者年齢別に CKD ステージ 分類を行うとともに，調査対象者全例に尿検査を施行 した．加えて，筋肉量や肝機能障害の有無に影響され ず，HIV 感染者における早期腎障害の指標として有
原 著別刷請求先：（〒113―8677）東京都文京区本駒込 3―18―22
東京都立駒込病院感染症科 柳澤 如樹
Tabl e 1 Demogr aphi c s and l abor at or y f i ndi ngs at bas e- l i ne
46. 2 ± 11. 8 Age ( year s )
706 ( 89. 6) Mal e
Rac e
732 ( 92. 9) J apanes e
56 ( 7. 1) Non- J apanes e
229 ( 29. 1) Hyper t ens i on
59 ( 7. 5) Di abet es
Smoki ng s t at us
339 ( 43. 0) No
147 ( 18. 7) Pas t
302 ( 38. 3) Cur r ent
149 ( 18. 9) Li ver dys f unc t i on
417. 8 ± 201. 7 CD4
+T c el l c ount ( / μ L)
677 ( 85. 9) HI V- RNA l evel <50c opi es /mL
5. 83 ± 3. 84 HAART dur at i on ( year s )
54 ( 6. 9) Hepat i t i s B
28 ( 3. 6) Hepat i t i s C
4. 46 ± 0. 28 Ser um al bumi n ( g/dL)
42. 6 ± 4. 36 Hemat oc r i t ( %)
199. 2 ± 46. 1 Tot al c hol es t er ol ( mg/dL)
220. 1 ± 207. 0 Tr i gl yc er i de ( mg/dL)
5. 07 ± 0. 77 Hemogl obi n A1C ( %)
0. 30 ± 0. 63 C- r eac t i ve pr ot ei n ( mg/dL)
407 ( 51. 6) Expos ur e t o TDF
66 ( 8. 4) Expos ur e t o I DV
Val ues expr es s ed as mean±SD or number ( per c ent age) . Hyper - t ens i on was def i ned as s ys t ol i c bl ood pr es s ur e ＞ 140mmHg
＿and/or di as t ol i c bl ood pr es s ur e ＞ 90mmHg
＿or t aki ng ant i hyper - t ens i ve agent s at bas el i ne. Di abet es was def i ned as di agnos i s of di abet es mel l i t us pr i or t o bas el i ne, or t aki ng or al ant i di abet i c agent s or i ns ul i n at bas el i ne. Li ver dys f unc t i on was def i ned as ei - t her as par t at e ami not r ans f er as e ( AST) ＞ 33
＿I U/L or al ani ne ami - not r ans f er as e ( ALT) ＞ 44
＿I U/L. Abbr evi at i ons : HAART, hi ghl y ac t i ve ant i r et r ovi r al t her apy; TDF, t enof ovi r di s opr oxi l f u- mar at e; I DV, i ndi navi r .
用であることが報告されている血清シスタチン C 値 についても検討を加えた
９）１０）．
対象と方法
2009 年 2 月から 4 月までの 3 カ月間に，東京都立 駒込病院感染症科に定期通院した HIV 感染者 788 例 を対象とした横断的解析を行った．内訳は男性 706 例，
女性 82 例で，平均年齢は 46.2 11.8 歳（範囲：18〜82 歳）であった．
HIV 感染者における CKD 有病率および腎臓障害の 有無を調査するために，採血で血清クレアチニンおよ び血清シスタチン C を測定し，検尿で尿蛋白および 尿潜血の有無を検査した．
血清クレアチニンの測定には酵素法（イアトロ LQ CRE（A）II，三菱化学メディエンス，東京）を，血 清シスタチンの測定にはラテックス免疫比濁法（イア トロ Cys-C，三菱化学メディエンス）を用いた．尿蛋 白はエームス尿検査試験紙を用いて 1＋以上を，尿潜 血は 3〜5! high power field 以上を陽性とした．腎機 能 は GFR 推 算 式：eGFR（mL ! min ! 1.73m
2）＝194×
Serum creatinine
−1.094×Age
−0.287×0.739（if female）に
て計算した
８）．CKD は eGFR 60 mL! min! 1.73m
2未 満，もしくは尿蛋白陽性が 3 カ月以上継続するものと 定義し，分類は米国腎臓財団の定めた stage 分類を適 用した
１１）．血清シスタチン C は当院の臨床検査科が定 めた 0.9mg! L を上限とし，血清シスタチン C"0.9mg
! L を腎機能低下と定義した．
高血圧は，収縮期血圧"140mmHg または拡張期血 圧"90mmHg，もしくは降圧剤（アンギオテンシン 変換酵素阻害薬，アンギオテンシン II 受容体拮抗薬，
カルシウム拮抗薬）の使用と定義した．糖尿病は，こ れまでに糖尿病と診断されていること，もしくは血糖 降下薬やインスリンの使用のあることと定義した．肝 機能障害は，aspartate aminotransferase（AST） "33 IU! L，または alanine aminotransferase（ALT）"44 IU ! L と定義した．
本研究は当院倫理委員会の承認を得たものである．
結 果
対象者となった 788 例の概要を Table 1に示した．
対象患者の 732 例（92.9％）が日本人であった．高血 圧は 229 例（29.1％），糖尿病は 59 例（7.5％）で認め られた．CD4 陽性リンパ球数は 417.8 201.7! µL，HIV- RNA 量 50copies! mL 未 満 は 677 例（85.9％）で あ っ た．HAART の 使 用 期 間 は，5.83 3.84 年 で あ っ た．
HAART が使用されていた 716 例（90.9％）のうち，ten- ofovir disoproxil fumarate（TDF）の内服歴は 407 例
（うち 353 例が現在内服中），indinavir（IDV）の内服 歴は 66 例（現在内服例なし）であった．
年齢別 CKD の有病率の結果を Table 2に示した．
CKD は全部で 117 例（14.9％）認められた．内訳は，
CKD stage 1が 15 例（1.9％），stage 2が 28 例（3.6％），
stage 3が 66 例（8.4％），stage 4が 1 例（0.1％），stage 5が 1 例（0.1％），stage 5Dが 6 例（0.8％）であった．
したがって，CKD stage 3以上は 74 例（9.4％；74! 788 例）であっ た．CKD stage 3以 上 の 患 者 で は，41 例
（55.4％）が高血圧を，20 例（27.0％）が糖尿病を合 併していた（Fig. 1）．一方，高血圧と糖尿病のいず れも合併していない患者は全部で 531 例（67.4％）認 められたが，その中でCKD stage 3以上は26例（4.9％；
26! 531 例）であった．
Fig. 2に尿蛋白と尿潜血陽性例の結果を示した．こ の解析は，既に血液透析が導入されている（stage 5D）
6 例 を 除 く 782 例 で 行 っ た．尿 蛋 白 陽 性 は 71 例
（9.1％），尿潜血陽性は 44 例（5.6％）であった．その うち，両者陽性例が 16 例（2.0％）で認められた．同 様に，腎機能低下（血清シスタチン C"0.9mg! L）は 182 例（23.3％）に認められた．
考 察
本研究は，単一医療機関における HIV 感染者の検
Fi g. 1 Pr eval enc e of hyper t ens i on and di abet es among HI V- i nf ec t ed pat i ent s wi t h CKD ＞ s
＿t age 3.
Hyper t ens i on and di abet es wer e f ound i n 41 pat i ent s ( 55. 4%) and 20 pat i ent s ( 27. 0%) among pat i ent s wi t h CKD
＞
＿s t age 3, r es pec t i vel y.
Fi g. 2 The number of HI V- i nf ec t ed pat i ent s wi t h pr ot ei nur i a and hemat ur i a.
Of 782 HI V- i nf ec t ed pat i ent s wi t h ur i nal ys i s , 71 pat i ent s ( 9. 1%) had pr ot ei nur i a, and 44 pat i ent s ( 5. 6%) had hemat ur i a. Pr ot ei nur i a was def i ned as ＞ 1+
＿on ur i ne di p- s t i c k exam i n at l eas t 2 c ons ec ut i ve ur i ne anal ys es . Hema- t ur i a was def i ned as r ed bl ood c el l s ＞ 3-
＿5/hi gh power f i el d i n ur i ne anal ys i s .
Number of Patients
Tabl e 2 Pr eval enc e of CKD s t ages i n 788 HI V- i nf ec t ed pat i ent s
Age Gr oup ( year s )
70～
60～ 69 50～ 59
40～ 49 30～ 39
～ 29
( n=17) ( n=104)
( n=171) ( n=233)
( n=212) ( n=45)
Al l ages St age
0 1
7 6
1 0
15 1
0 10
18 10
0 0
28 2
2 29
20 14
1 0
66 3
0 0
1 0
0 0
1 4
( 1) 0
( 4) ( 1)
1 0
7 5 ( 5D)
Cl as s i f i c at i on of CKD s t ages was bas ed on t he Nat i onal Ki dney Foundat i on’ s gui del i nes . CKD was f ound i n 117 pa- t i ent s ( 14. 9%) , and 74 pat i ent s ( 9. 4%) had CKD ＞ s
＿t age 3. CKD s t age 5D: s t age r equi r i ng c hr oni c di al ys i s t r eat ment . Abbr evi at i ons : CKD, c hr oni c ki dney di s eas e; HI V, human i mmunodef i c i enc y vi r us .
尿異常と CKD の有病率を提示したものである．CKD の有病率は 14.9％ であり，その中でも CKD stage 3
以上の有病率は 9.4％ であった．我々は以前，stage 3 以上の有病率を 16.7％ と報告したが，この結果は 2007 年に日本腎臓学会から発表された改訂 MDRD 式を用 いたため，今回と異なる結果が出たものと考えられ る
１２）．本邦以外の HIV 感染者の CKD 3 以上の有病率 に関しては，米国で 2.4〜9.7％，中国（香港）で 5.6％
と報告されており，今回の我々の結果と類似してい た
６）９）１３）１４）．
本コホートにおける尿蛋白陽性率は 9.1％ であった が，米国では 14.1〜32％ と報告されており，低い傾 向が認められた
１５）〜１７）．同様に，血清シスタチン C"0.9 mg! L で定義された腎機能低下例は 23.3％ に認められ が，米国の報告では血清シスタチン C " 1.0mg ! L と定 義されているのにも関わらず，31〜42％ であった
９）１０）． 血清シスタチン C は，非糖鎖性のアミノ酸 120 残基 からなる分子量 13.36kD の一本鎖ポリペプチドで，筋 肉量や肝機能障害の有無に影響されず，HIV 感染者 における早期腎障害の指標として血清クレアチニンよ りも有用であることが報告されている
９）１０）．しかし，血 清シスタチン C は GFR 以外にも，炎症や HIV-RNA 増幅にも影響されて上昇する可能性があると報告され ている
１８）１９）．今 回 対 象 と し た 788 例 で は，HIV-RNA 量 50copies ! mL 以上は 111 例（14.1％），CRP の軽度 上 昇 例（0.4mg! dL 以 上）は 150 例（19.0％）で 認 め られていたが，今回の結果と米国での血清シスタチン C 値の相違にはこれらの比率の違いが関係している可 能性は否定できない．また，尿蛋白陽性率や腎機能低 下例の違いに関しては，調査対象とされている患者の 人種差や，高血圧や糖尿病などの腎機能に影響を与え る基礎疾患の有病率，検査法や試薬の違いなどが影響 していると考えられる．こうした要因が今回の結果と これまでの海外での報告例との相違に関係しているの であろう．
HIV 感染者における CKD 関連因子として，一般的
に知られている加齢，糖尿病，高血圧以外にもアフリ
カ系アメリカ人，CD4 陽性リンパ球数低値，TDF や
IDV の使用などが報告されている
６）１３）．IDV はその腎
毒性から，現在臨床現場で使用される頻度は激減して おり，本研究でも 66 例で過去に使用歴を認めたが，現 在も使用している例はなかった．しかし TDF は，現 在の HIV 治療ガイドラインで最も推奨される薬剤の 一つであり，かつ HAART は長期間内服を継続する 必要があるため，その腎毒性に関しては注意する必要 がある
２０）．しかし，今回の研究で末期腎不全に至った 7 例はいずれも TDF の使用歴はなく，IDV の使用歴 はわずか 1 例に留まった．多発性嚢胞腎が原因で末期 腎不全に至った 1 例を除く 6 例では，全例で高血圧，4 例で糖尿病が基礎疾患として存在し，同疾病の合併が 末期腎不全に至った要因の一つと考えられた．今後，
透析療法に至るリスクが高い CKD stage 3 以上は 74 例（既に stage 5D に至った 6 例も含む）認められた が，そのうち高血圧は 55.4％，糖尿病 27.0％ 存在し ており，腎保護の観点から，HAART 薬剤選択に注 意するのみではなく，早期から高血圧や糖尿病のコン トロールにも重点を置く必要がある．
結 論
今回の調査では，HIV 感染者の 14.9％ が CKD であ り，その中でも CKD stage 3 以上は 9.4％ であった．
尿蛋白陽性率は 9.1％，尿潜血陽性率は 5.6％ であっ た．腎機能低下（血清シスタチン C"0.9mg! L）は 182 例（23.3％）に認められた．
謝辞：本研究をまとめるに際し，データの収集，整理に おいて多大なご協力を頂いた東京医科大学臨床検査医学講 座村松崇先生，東京都立駒込病院感染症科関谷紀貴先生に 深謝致します．
文 献
1
）Mocroft A, Ledergerber B, Katlama C, Kirk O, Reiss P, dʼArminio Monforte A, et al.：Decline in the AIDS and death rates in the EuroSIDA study : an observational study. Lancet 2003；
362：22―9.
2
）Lohse N, Hansen AB, Pedersen G, Kronborg G, Gerstoft J, Sorensen HT, et al.：Survival of per- sons with and without HIV infection in Den- mark, 1995-2005. Ann Intern Med 2007；146：
87―95.
3
）Gupta SK, Eustace JA, Winston JA, Boydstun II, Ahuja TS, Rodriguez RA, et al.：Guidelines for the management of chronic kidney disease in HIV-infected patients : recommendations of the HIV Medicine Association of the Infectious Dis- eases Society of America. Clin Infect Dis 2005；
40：1559―85.
4
）Eggers PW, Kimmel PL：Is there an epidemic of HIV Infection in the US ESRD program? J Am Soc Nephrol 2004；15：2477―85.
5
）Vigneau C, Guiard-Schmid JB, Tourret J, Fla- hault A, Rozenbaum W, Pialoux G, et al.：The clinical characteristics of HIV-infected patients
receiving dialysis in France between 1997 and 2002. Kidney Int 2005；67：1509―14.
6
）Fernando SK, Finkelstein FO, Moore BA, Weissman S：Prevalence of chronic kidney dis- ease in an urban HIV infected population. Am J Med Sci 2008；335：89―94.
7
）Nakamura Y, Shibuya A, Suzuki H, Ando M：
Prevalence of chronic kidney disease (CKD) and significant contributors to CKD in HIV-infected patients. Nippon Jinzo Gakkai Shi 2008；50：
499―505.
8
）Matsuo S, Imai E, Horio M, Yasuda Y, Tomita K, Nitta K, et al.：Revised equations for esti- mated GFR from serum creatinine in Japan. Am J Kidney Dis 2009；53：982―92.
9
）Jones CY, Jones CA, Wilson IB, Knox TA, Levey AS, Spiegelman D, et al.：Cystatin C and creatinine in an HIV cohort : the nutrition for healthy living study. Am J Kidney Dis 2008；
51：914―24.
10
）Odden MC, Scherzer R, Bacchetti P, Szczech LA, Sidney S, Grunfeld C, et al.：Cystatin C level as a marker of kidney function in human immunodeficiency virus infection : the FRAM study. Arch Intern Med 2007；167：2213―9.
11
）K! DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease：evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002；39：S1―
266.
12
）Imai E, Horio M, Nitta K, Yamagata K, Iseki K, Tsukamoto Y, et al.：Modification of the Modifi- cation of Diet in Renal Disease (MDRD) Study equation for Japan. Am J Kidney Dis 2007；
50：927―37.
13
）Mocroft A, Kirk O, Gatell J, Reiss P, Gargalianos P, Zilmer K, et al.：Chronic renal failure among HIV-1-infected patients. AIDS 2007；21：1119―
27.
14
）Cheung CY, Wong KM, Lee MP, Liu YL, Kwok H, Chung R, et al.：Prevalence of chronic kidney disease in Chinese HIV-infected patients. Neph- rol Dial Transplant 2007；22：3186―90.
15
）Gupta SK, Mamlin BW, Johnson CS, Dollins MD, Topf JM, Dube MP：Prevalence of proteinuria and the development of chronic kidney disease in HIV-infected patients. Clin Nephrol 2004；
61：1―6.
16
）Szczech LA, Gange SJ, van der Horst C, Bartlett JA, Young M, Cohen MH, et al.：Predic- tors of proteinuria and renal failure among women with HIV infection. Kidney Int 2002；
61：195―202.
17
）Szczech LA, Hoover DR, Feldman JG, Cohen
MH, Gange SJ, Gooze L, et al.：Association be-
tween renal disease and outcomes among HIV-
infected women receiving or not receiving an-
tiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2004；39：
1199―206.
18
）Mauss S, Berger F, Kuschak D, Henke J, He- gener P, Wolf E, et al.：Cystatin C as a marker of renal function is affected by HIV replication leading to an underestimation of kidney func- tion in HIV patients. Antivir Ther 2008；13：
1091―5.
19
）Knight EL, Verhave JC, Spiegelman D, Hillege HL, de Zeeuw D, Curhan GC, et al.：Factors in-
fluencing serum cystatin C levels other than re- nal function and the impact on renal function measurement. Kidney Int 2004；65：1416―21.
20
）Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents (No- vember 3, 2008). The DHHS Panel on An- tiretroviral Guidelines for Adults and Adoles- cents-A working Group of the Office of AIDS Research Advisory Council.
Prevalence of Kidney Disease in HIV-infected Patients in Japan
―A Single Center Study
Naoki YANAGISAWA
１）, Minoru ANDO
２）, Akihiko SUGANUMA
１）, Akifumi IMAMURA
１）& Atsushi AJISAWA
１）１）
