厚生労働科学研究費補助金（

(1)

Ａ．研究目的陽性

EB

貪食性リンパ組織球症 CAEBV

験例と全国調査から、その早期診断と治療介入について検討した

Ｂ．研究方法

（ EBV

口大学小児科における小児例と成人例の自験例の治療経過から、治療の最適化を検討した。

同定は、

化した細胞より抽出した real

口大学 HLH2004

検出され、かつ既知の免疫不全症と例を

1）を考慮し、治療後の患者に性などの基礎疾患が出現しな止後

（倫理面への配慮）

うけ、対象患者とその家族に同意書を取得して行必要に応じて

厚生労働科学研究費補助金（

研究分担者研究要旨

過中に、血球貪食症候群る。一方、初感染

例は極めて稀である。

リンパ増殖症のうち、

に

であることを示した。

思春期から若年成人における初感染 EBV

Ａ．研究目的

WHO 造血器腫瘍分類

陽性 T 細胞リンパ増殖症には、

EB ウイルス感染症（

貪食性リンパ組織球症 CAEBV の類縁疾患として、

験例と全国調査から、その早期診断と治療介入について検討した

Ｂ．研究方法単一施設における

（15 歳以上 4 EBV‑HLH 98 名

同定は、MACS

化した細胞より抽出した real‑time PCR

口大学小児科、成育医療センター HLH2004 の診断基準を満たし、末梢血に検出され、かつ既知の免疫不全症と例を EBV‑HLH

）を考慮し、治療後の患者に性などの基礎疾患が出現しな止後 1 年以上の観察

遺伝性 HLH

うけ、対象患者とその家族に同意書を取得して行必要に応じて

研究分担者大賀下村市村

研究要旨：慢性活動性過中に、血球貪食症候群る。一方、初感染

例は極めて稀である。

リンパ増殖症のうち、

に①感染細胞の同定と、②早期免疫調節療法による介入がであることを示した。

思春期から若年成人における初感染

EBV‑HLH）の重症例が増えていると思われ、この診断と治療の確立が急務である。

Ａ．研究目的

造血器腫瘍分類 2008 細胞リンパ増殖症には、

ウイルス感染症（CAEBV 貪食性リンパ組織球症(EBV

の類縁疾患として、

験例と全国調査から、その早期診断と治療介入について検討した。

Ｂ．研究方法

単一施設における 2000

4 名を含む）と全国調査名(18 歳未満)

MACS ビーズおよび化した細胞より抽出した

time PCR 法により定量した（九州大学及び山小児科、成育医療センター

の診断基準を満たし、末梢血に検出され、かつ既知の免疫不全症と

HLH とした。欧米との疾患概念の違い（表

）を考慮し、治療後の患者に性などの基礎疾患が出現しな年以上の観察から確認

HLH の遺伝子解析

うけ、対象患者とその家族に同意書を取得して行必要に応じて、遺伝カウンセリングを行った。

EBウイルス関連血球貪食症候群の

大賀正一下村麻衣子

市村卓也

慢性活動性過中に、血球貪食症候群る。一方、初感染 EBV 関連

例は極めて稀である。自験例の集積と全国調査から、

リンパ増殖症のうち、CAEBV

感染細胞の同定と、②早期免疫調節療法による介入がであることを示した。近年小児科領域では、

）の重症例が増えていると思われ、この診断と治療の確立が急務である。

2008 における

細胞リンパ増殖症には、アジア型慢性活動性 CAEBV）と血球貪食症候群

EBV‑HLH)の一部が含まれる。

の類縁疾患として、EBV‑HLH 例のこれまでの自験例と全国調査から、その早期診断と治療介入につ

2000 年以降の名を含む）と全国調査

)を比較検討した。また、山口大学小児科における小児例と成人例の自験例の治療経過から、治療の最適化を検討した。

ビーズおよび Cell Sorter 化した細胞より抽出した DNA を用いて、

より定量した（九州大学及び山小児科、成育医療センター今留謙一先生）。

の診断基準を満たし、末梢血に検出され、かつ既知の免疫不全症と

欧米との疾患概念の違い（表

）を考慮し、治療後の患者に HLH 再燃および易感染性などの基礎疾患が出現しなかったことを

から確認した。

遺伝子解析は、倫理委員会の承認をうけ、対象患者とその家族に同意書を取得して行

遺伝カウンセリングを行った。

厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患分担

ウイルス関連血球貪食症候群の

山口大学大学院医学麻衣子

Epstein‑Barr

過中に、血球貪食症候群/血球貪食性リンパ組織球症関連 HLH(EBV‑

自験例の集積と全国調査から、

CAEBV と EBV

感染細胞の同定と、②早期免疫調節療法による介入が近年小児科領域では、

における小児全身性アジア型慢性活動性血球貪食症候群/血球の一部が含まれる。

例のこれまでの自験例と全国調査から、その早期診断と治療介入につ

年以降の EBV‑HLH 22 名を含む）と全国調査 2003‑08 年

比較検討した。また、山口大学小児科における小児例と成人例の自験例の治療経過から、治療の最適化を検討した。感染細胞の Sorter を用いて純を用いて、EBV‑DNA より定量した（九州大学及び山

今留謙一先生）。

の診断基準を満たし、末梢血に EBV‑DNA 検出され、かつ既知の免疫不全症と CAEBV を除いた

欧米との疾患概念の違い（表再燃および易感染ことを、治療中

倫理委員会の承認をうけ、対象患者とその家族に同意書を取得して行

遺伝カウンセリングを行った。

難治性疾患等政策研究事業分担研究報告書

ウイルス関連血球貪食症候群の

大学大学院医学

Barr ウイルス（

血球貪食性リンパ組織球症

‑HLH)の発症に引き続いて自験例の集積と全国調査から、

EBV‑HLH を異なる疾患としてとらえ感染細胞の同定と、②早期免疫調節療法による介入が

近年小児科領域では、EBV 思春期から若年成人における初感染 CD8 陽性

小児全身性 EBV アジア型慢性活動性血球の一部が含まれる。

例のこれまでの自験例と全国調査から、その早期診断と治療介入につ

HLH 22 名年の比較検討した。また、山口大学小児科における小児例と成人例の自験例の治感染細胞のを用いて純 DNA をより定量した（九州大学及び山今留謙一先生）。

DNA がを除いた欧米との疾患概念の違い（表再燃および易感染

、治療中

倫理委員会の承認をうけ、対象患者とその家族に同意書を取得して行い

Ｃ．研究結果 1)

単一施設

グロブリン大量、ステロイドおよびシクロスポリンによる免疫調節療法

身状態のを投与した。

用化学療法

造血細胞移植を行った。治療直前の寛解が疫調節療法

による寛解が亡し

用化学療法細胞感染の析できた

全国調査の成績を表

（60 疫調節療法

が再燃したが、再燃例は全例移植（

名死亡、

研究事業（難治性疾患研究報告書

ウイルス関連血球貪食症候群の治療戦略に関する

大学大学院医学系研究科･小児科学同･小児科学同･小児科学

ウイルス（EBV）感染症（

血球貪食性リンパ組織球症(HLH) の発症に引き続いて自験例の集積と全国調査から、小児

を異なる疾患としてとらえ感染細胞の同定と、②早期免疫調節療法による介入が

EBV‑HLH の治療成績が改善したが、

陽性 T 細胞感染型（いわゆる初感染

Ｃ．研究結果

1) 単一施設と全国調査の比較単一施設における

グロブリン大量、ステロイドおよびシクロスポリンによる免疫調節療法

身状態の改善が投与した。再燃

用化学療法を、さらに再燃を繰り返す場合に造血細胞移植を行った。治療直前の寛解が疫調節療法後の

による寛解が 1 亡した 2 名はい用化学療法後 1

細胞感染の 1 名以外は析できた T 細胞感染は全て

全国調査の成績を表 60％）が HLH2004 疫調節療法に反応

が再燃したが、再燃例は全例移植（1 名のみ）

名死亡、うち 7

（難治性疾患政策

治療戦略に関する研究

科･小児科学教授同･小児科学助教同･小児科学診療助教

）感染症（CAEBV）患者は経 (HLH)を発症することがあの発症に引き続いて CAEBV の診断に至る

小児全身性 EBV 陽性を異なる疾患としてとらえること、とく感染細胞の同定と、②早期免疫調節療法による介入が治療成績の向上に

の治療成績が改善したが、

細胞感染型（いわゆる初感染

単一施設と全国調査の比較における 22 名の結果を表

グロブリン大量、ステロイドおよびシクロスポリンによる免疫調節療法後 48

改善がみられない場合再燃の間隔が短くなった

、さらに再燃を繰り返す場合に造血細胞移植を行った。治療直前の寛解が

後の寛解が 12 1 名、移植後名はいずれも 16

1 名と造血細胞移植名以外は全て細胞感染は全て全国調査の成績を表 2B

HLH2004 に、それ以外反応し、84 名が寛解しが再燃したが、再燃例は全例

名のみ）後に寛解を得た。

7 名は発症 8

政策研究事業）

研究

教授助教診療助教

）患者は経を発症することがあの診断に至る陽性 T 細胞ること、とく治療成績の向上に必須の治療成績が改善したが、

細胞感染型（いわゆる初感染

単一施設と全国調査の比較名の結果を表

グロブリン大量、ステロイドおよびシクロスポリン 48 時間以内に解熱傾向と全ない場合にエトポシドの間隔が短くなった

、さらに再燃を繰り返す場合に造血細胞移植を行った。治療直前の寛解が

12 名、VP16 を含む後寛解が 1 名 16 歳以上で、それぞれ名と造血細胞移植後 1

全て T 細胞感染で

細胞感染は全て CD8 陽性細胞であった 2B に示す。93

に、それ以外の 40 名が寛解した。

が再燃したが、再燃例は全例 2nd‑line 寛解を得た。9 名が

8 週未満の死亡であった。

研究事業））

名の結果を表 2A に示す。

グロブリン大量、ステロイドおよびシクロスポリン時間以内に解熱傾向と全エトポシド（VP16 の間隔が短くなった場合に多剤併

、さらに再燃を繰り返す場合には同種造血細胞移植を行った。治療直前の寛解が 2 名、免を含む化学療法名であった。

それぞれ多剤併 1 名であった。

細胞感染であった。解細胞であった 93 名のうち 56

40％が上記の免た。7 名（8％）

line 治療もしくは名が抵抗性で週未満の死亡であった。

に示す。γ グロブリン大量、ステロイドおよびシクロスポリン時間以内に解熱傾向と全 VP16）

場合に多剤併同種名、免化学療法であった。死多剤併あった。B あった。解細胞であった。

56 名上記の免

％）

治療もしくは抵抗性で 8 週未満の死亡であった。

(2)

半数ほどは免疫調節療法を早期に行うべきであるという

2)

施行し、再燃なに反応

いずれも初感染り

止を決定した。

生児も介入

Ｄ．考察

疫調節療法の早期介入により

明らかとなった。患児には基礎疾患が認められないことから、

区別することが重要である。

期および若年成人の重症例に対する治療が今後の課題である。

Ｅ．

CAEBV

期治療介入を行うことが必要である F.

G．研究発表 1.

1)

Morimoto A, Ohta S, Wakiguchi H, Kanegane H, Oda M, Ishii E:

hemophagocytic lymphohistiocytosis in children:

report from the Japan HLH/LCH Study Group.

Pediatr Blood Cancer 61(7):1257

初感染 EBV‑

半数ほどは免疫調節療法を早期に行うべきであるという単一施設

2) 山口大学の症例検討 HLH2004 後に

施行し、再燃なに反応後再燃しいずれも初感染り、発熱、血球減少と止を決定した。

生児も HLH 診断基準の介入し後遺症なく治癒

Ｄ．考察初感染 CD8

疫調節療法の早期介入により

明らかとなった。患児には基礎疾患が認められないことから、EBV

期および若年成人の重症例に対する治療が今後の課題である。

Ｅ．結論

EBV‑HLH は初感染と再感染、感染細胞を確認し CAEBV とは異なる疾患概念として正確に診断し、早期治療介入を行うことが必要である

F. 健康危険情報なし

．研究発表 1. 論文発表

1) Kogawa K, Sato H, Asano T, Ohga

Morimoto A, Ohta S, Wakiguchi H, Kanegane H, Oda M, Ishii E:

‑HLH は CD8

半数ほどは免疫調節療法を早期に行うべきであると単一施設の観察が全国調査で

山口大学の症例検討

後に再燃した小児例に施行し、再燃なく治癒を得た。

再燃したが現在寛解を得て観察中である。

いずれも初感染 EBV‑HLH は

、発熱、血球減少と EBV

止を決定した。単純ヘルペスウイルス全身感染の新診断基準の 4 項目を満たした

後遺症なく治癒した。

CD8 陽性 T 細胞感染疫調節療法の早期介入により

明らかとなった。患児には基礎疾患が認められない EBV による重症初感染像として

期および若年成人の重症例に対する治療が今後の課

は初感染と再感染、感染細胞を確認しとは異なる疾患概念として正確に診断し、早期治療介入を行うことが必要である

健康危険情報論文発表

Kogawa K, Sato H, Asano T, Ohga

Morimoto A, Ohta S, Wakiguchi H, Kanegane H, Oda M, Ishii E: Epstein

CD8 陽性 T 細胞感染で、小児の半数ほどは免疫調節療法を早期に行うべきであると

全国調査でも確認され

再燃した小児例に CHOP く治癒を得た。重症 EBV

寛解を得て観察中である。

は CD8 陽性

EBV‑DNA 量の変化から治療中単純ヘルペスウイルス全身感染の新

項目を満たしたた。

細胞感染 EBV‑HLH

疫調節療法の早期介入により予後良好となることが明らかとなった。患児には基礎疾患が認められない

による重症初感染像として

区別することが重要である。5‑10％の再燃例と思春期および若年成人の重症例に対する治療が今後の課

は初感染と再感染、感染細胞を確認しとは異なる疾患概念として正確に診断し、早期治療介入を行うことが必要である。

Kogawa K, Sato H, Asano T, Ohga

Morimoto A, Ohta S, Wakiguchi H, Kanegane H, Oda Epstein‑Barr virus

Pediatr Blood Cancer 61(7):1257‑62, 2014 細胞感染で、小児の半数ほどは免疫調節療法を早期に行うべきであると

確認された。

CHOP‑VP16 を 2 EBV‑HLH が VP16 寛解を得て観察中である。

陽性 T 細胞感染であ量の変化から治療中単純ヘルペスウイルス全身感染の新項目を満たした段階で治療

HLH の小児は、免予後良好となることが明らかとなった。患児には基礎疾患が認められない

による重症初感染像として CAEBV

％の再燃例と思春期および若年成人の重症例に対する治療が今後の課

は初感染と再感染、感染細胞を確認しとは異なる疾患概念として正確に診断し、早

。

Kogawa K, Sato H, Asano T, Ohga S, Kudo K, Morimoto A, Ohta S, Wakiguchi H, Kanegane H, Oda Barr virus‑associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in children:

62, 2014 細胞感染で、小児の半数ほどは免疫調節療法を早期に行うべきであるとた。

2 回 VP16 寛解を得て観察中である。

細胞感染であ量の変化から治療中単純ヘルペスウイルス全身感染の新治療

の小児は、免予後良好となることが明らかとなった。患児には基礎疾患が認められない CAEBV と

％の再燃例と思春期および若年成人の重症例に対する治療が今後の課

は初感染と再感染、感染細胞を確認しとは異なる疾患概念として正確に診断し、早

S, Kudo K, Morimoto A, Ohta S, Wakiguchi H, Kanegane H, Oda associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in children:

2)

Shimomura M, Okuda M, Ichiyama T,Ohga S:

Acute pericardial effusion representing the TNF

coronary artery outcome of Kawasaki disease.

Scand J Rheumatol 29:1 3)

T:

symptoms during primary Epstein infection

2014 4)

Takahashi K, Motoyama M, Fukunaga Ichiyama1 T,

corticosteroid with antiviral therapy for a neonatal liver failure with disseminated herpes simplex virus infection

press) 6)

貪食症候群／血球貪食性リンパ組織球症血液疾患−よくわかる最新知見−

11 7)

と疾患の関わりから 2014

8)

イルスの関与する遺伝性素因〜

2221 9)

ルス感染症訂

2.

1) 第別講演 2)

イルスの関与する遺伝性素因〜第学会学術集会

3)

隆之、高田英俊、大賀正一、林田

寿郎：発症時に肝不全を呈した家族性血球貪食性リンパ組織球症（

会学術集会 4)

質性肺炎とマクロファージ活性化症候群を合併した若年性皮膚筋炎患児のサイトカインプロファイル第

仙台

Ｈ．知的財産権の出願・登録状況 1.

2.

3.

) Okada S, Hasegawa

Shimomura M, Okuda M, Ichiyama T,Ohga S:

Acute pericardial effusion representing the TNF‑α‑mediated severe inflammation but not the coronary artery outcome of Kawasaki disease.

Scand J Rheumatol 29:1 ) Nanishi E, Hoshina

Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms during primary Epstein

infection. J Microbiol Immunol Infect S1684 2014

) Maeba S, Hasegawa S, Shimomura M, Ichimura T, Takahashi K, Motoyama M, Fukunaga

Ichiyama1 T,

corticosteroid with antiviral therapy for a neonatal liver failure with disseminated herpes simplex virus infection

press)

6) 下村麻衣子、大賀正一

貪食症候群／血球貪食性リンパ組織球症液疾患−よくわかる最新知見−

11 号 1775‑1781, 2014 7) 大賀正一. EB と疾患の関わりから 2014

8) 大賀正一.

イルスの関与する遺伝性素因〜

2221‑4, 2014 9) 脇口宏之

ルス感染症. 小児疾患診療のための病態生理訂 5 版東京医学社

2. 学会発表大賀正一：

第 124 回山口県小児科医会総会・山口地方会別講演 2014.7.13

) 大賀正一：リンパ増殖性疾患イルスの関与する遺伝性素因〜第学会学術集会

) 赤峰哲、加藤稚子、瀧本智仁、石村匡崇、保科隆之、高田英俊、大賀正一、林田

寿郎：発症時に肝不全を呈した家族性血球貪食性リンパ組織球症（

会学術集会 2014.4.11 ) 脇口宏之,

質性肺炎とマクロファージ活性化症候群を合併した若年性皮膚筋炎患児のサイトカインプロファイル第 24 回日本小児リウマチ学会総会

仙台

Ｈ．知的財産権の出願・登録状況 1. 特許取得

2. 実用新案登録 3. その他なし

Okada S, Hasegawa S, Suzuki Y, Matsubara T, Shimomura M, Okuda M, Ichiyama T,Ohga S:

Acute pericardial effusion representing the mediated severe inflammation but not the coronary artery outcome of Kawasaki disease.

Scand J Rheumatol 29:1‑

Nanishi E, Hoshina T, Ohga S, Nishio H, Hara Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms during primary Epstein

J Microbiol Immunol Infect S1684 Maeba S, Hasegawa S, Shimomura M, Ichimura T, Takahashi K, Motoyama M, Fukunaga

Ichiyama1 T, Ohga S: Successful treatment of corticosteroid with antiviral therapy for a neonatal liver failure with disseminated herpes simplex virus infection.

下村麻衣子、大賀正一.

貪食症候群／血球貪食性リンパ組織球症液疾患−よくわかる最新知見−

1781, 2014

. EB ウイルス研究史と疾患の関わりから .ウイルス

. リンパ増殖性疾患イルスの関与する遺伝性素因〜

大賀正一.

小児疾患診療のための病態生理東京医学社 201

大賀正一： EB ウイルス感染症に伴う難治性疾患回山口県小児科医会総会・山口地方会

2014.7.13 宇部大賀正一：リンパ増殖性疾患イルスの関与する遺伝性素因〜第

教育講演

哲、加藤稚子、瀧本智仁、石村匡崇、保科隆之、高田英俊、大賀正一、林田

寿郎：発症時に肝不全を呈した家族性血球貪食性リンパ組織球症（FHL）の 2

2014.4.11‑13 , 平野玲史,

質性肺炎とマクロファージ活性化症候群を合併した若年性皮膚筋炎患児のサイトカインプロファイル

回日本小児リウマチ学会総会Ｈ．知的財産権の出願・登録状況

なし実用新案登録なし

なし

S, Suzuki Y, Matsubara T, Shimomura M, Okuda M, Ichiyama T,Ohga S:

‑6, 2014

T, Ohga S, Nishio H, Hara Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms during primary Epstein

J Microbiol Immunol Infect S1684 Maeba S, Hasegawa S, Shimomura M, Ichimura T, Takahashi K, Motoyama M, Fukunaga

Successful treatment of corticosteroid with antiviral therapy for a neonatal liver failure with disseminated herpes

. Am J Perinatol 201 . Ⅴ造血器悪性疾患貪食症候群／血球貪食性リンパ組織球症

液疾患−よくわかる最新知見−41.

ウイルス研究史感染細胞、病態ウイルス第 64 巻

リンパ増殖性疾患〜Epstein イルスの関与する遺伝性素因〜. 臨床血液

. Ⅵ．感染症

小児疾患診療のための病態生理 2015（印刷中）

ウイルス感染症に伴う難治性疾患回山口県小児科医会総会・山口地方会

大賀正一：リンパ増殖性疾患〜Epstein イルスの関与する遺伝性素因〜第 76

2014.10.31

哲、加藤稚子、瀧本智仁、石村匡崇、保科隆之、高田英俊、大賀正一、林田真、田口智章、原寿郎：発症時に肝不全を呈した家族性血球貪食性リ 2 例.第 117 回日本小児科学

13 名古屋 , 長谷川俊史

回日本小児リウマチ学会総会

Ｈ．知的財産権の出願・登録状況（予定を含む。）

S, Suzuki Y, Matsubara T, Shimomura M, Okuda M, Ichiyama T,Ohga S:

T, Ohga S, Nishio H, Hara Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms during primary Epstein‑Barr virus J Microbiol Immunol Infect S1684‑1182, Maeba S, Hasegawa S, Shimomura M, Ichimura T, Takahashi K, Motoyama M, Fukunaga S, Ito Y, Successful treatment of corticosteroid with antiviral therapy for a neonatal liver failure with disseminated herpes Am J Perinatol 2015 (in

Ⅴ造血器悪性疾患血球貪食症候群／血球貪食性リンパ組織球症. 特集小児

41. 小児科 55 感染細胞、病態

巻 1 号 67‑74, Epstein‑Barr 臨床血液 55 巻

Ⅵ．感染症 36. EB ウイ小児疾患診療のための病態生理 1

（印刷中）

ウイルス感染症に伴う難治性疾患回山口県小児科医会総会・山口地方会合同特

Epstein‑Barr 76 回日本血液 2014.10.31 大阪

哲、加藤稚子、瀧本智仁、石村匡崇、保科真、田口智章、原寿郎：発症時に肝不全を呈した家族性血球貪食性リ回日本小児科学

長谷川俊史, 大賀正一.

回日本小児リウマチ学会総会 2014.10.3

（予定を含む。） S, Suzuki Y, Matsubara T, Acute pericardial effusion representing the mediated severe inflammation but not the coronary artery outcome of Kawasaki disease.

T, Ohga S, Nishio H, Hara Drug reaction with eosinophilia and systemic Barr virus 1182, Maeba S, Hasegawa S, Shimomura M, Ichimura T,

S, Ito Y, Successful treatment of corticosteroid with antiviral therapy for a neonatal liver failure with disseminated herpes (in 血球特集小児 55 巻感染細胞、病態 74, Barr ウ

巻;

ウイ改

ウイルス感染症に伴う難治性疾患合同特 Barr ウ日本血液哲、加藤稚子、瀧本智仁、石村匡崇、保科真、田口智章、原寿郎：発症時に肝不全を呈した家族性血球貪食性リ

回日本小児科学 .間質性肺炎とマクロファージ活性化症候群を合併した若年性皮膚筋炎患児のサイトカインプロファイル

2014.10.3‑5

（予定を含む。）