マ ンガ ンの 生 体 影 響 に 関 す る研 究
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(2) 354. 森 表‑1. Effect. of. Mn2+. V5+. (NaVO3). rat. liver. (MnCl2), on. the. 田. Mg2+. (MgCl2). respiratory. activity. 啓 次 郎 場 合 のADP/O,. and of. 1). mitochondria. Mn2+の Mn2+は. し,リ. RCIを. 示 す.. 相互作用 生 体 内 に 多量 に 存 在. ン酸交 換 反 応 に関 す るす. べ て の反 応 にお い て基礎 的 な役 割15)を 果 し て い る.ま. た核 酸 の. 構 造 を安 定 化す るため の要 素 で あ る と考 え ら れ て い る. Mg2+は. 必 須 量 と して 生 体 内. に 約12〜20mg存. 在 し, ATPと. 金 属 一 複 合 体 の 生 物 学 的 反 応 に 関 与16)し て い る. こ れ らの 理 由 か ら, Mn2+の Mg2+と. 毒 性 に 関 し,先 ず. の相 互 作 用 に つ い て 検 討 を 行 っ た.図‑. 1にMn2+単. 独 の場 合 のRCIとADP/O比. す. Mn2+は0.3mM以 下 させ,膜. 傷 害 が 示 唆 さ れ た.同. 比 も 減 少 の 傾 向 を 示 した.こ 役 現 象 で あ る.し. を示. 上 で 明 ら か にRCIを. 低. 時 にADP/O. れ は典 型的 な脱共. か し,こ の 作 用 濃 度 は 水 銀,. カ ド ミウ ム 及 び 鉛 の1〜10μMと. 比 較 す る と高. い 値 で あ る. Mn2+の. トコ ン ドリアで. 微 量 は,ミ. の 酸 化 的 リン 酸 化 反 応 へ の 共 役 に 必 要 で あ る こ と,ま. た過 剰 量 は 脱 共 役 作 用 を示 す こ そ は す で. に 知 られ て い る. 図‑1 fect mM). Effect of. Mn2+. on. the. of. Mn2+. alone,. (0.10‑0.75mM) respiratory. mitochondria. ‑〇‑. cooperative and. activity. RCI:. ‑●‑,. Mg2+ of. Mg2+共. ef (0.75. rat. liver. 図‑1に. 示 す.図‑1よ. Mg2+が. ADP/O:. 存 下 に お け るRCIとADP/Oを. Mg2+共. ト コ ン ド リア の 蛋 白 質 量. ミ トコ ン ド リア の 蛋 白質 量 は ビ ュ レ ッ ト法 に よ り行 っ た.. りMn2+のRCI低. れ に 反 し, ADP/O比. 存 下 で あ え って, Mn2+単. の こ とか ら, Mn2+. が 他 の 金 属,特. 代 り を し得 る こ と17). にMg2+の. 指 標 と して 通 常 そ の 呼 吸 調 節 能 とADP/O比14) が 用 い られ る.そ. れ ら は,コ. 2). に 用 い た 場 合,そ. れ ぞ れ5〜6,及. ハ ク酸 を 呼 吸 基 質 び2に. 近い. トコ ン ドリア の 機 能 が. Mn2+とV5+の V5+の. ロー ル,脂. 程 高 い 値 を示 し,ミ. ト コ ン ド リア が 何 らか の 機. 成)阻. ト コ ン ド リア の 酸 化 的 リ ン酸 化 反. 述 べ る.表‑1にMn2+,. 相 互 作 用 につ い て. Mg2+及. びV5+単. 質,シ. ス テ ィ ン,ア. レ ステ. ミ ノ酸 な ど の 合. 害 因 子17)と し て の 作 用 が 注 目 さ れ て い る. 金 属 で あ る.. 記 の 値 は 低 下 す る.. びV5+の. 相 互 作用. る代 謝 系 に 対 す る もの で あ り,代 謝(コ. 謝 調 節 能 が 強 く働 い て い る. 応 に 対 す るMn2+及. ン酸 化能. 主要 な生 体 内作 用 は 各種酵 素 の関 与す. 正 常 に 維 持 され,代. 以 下 に,ミ. 拮抗現象は. 膜 傷 害 作 用 に 関 して は み ら れ た が,リ に 関 し て は 認 め られ な か っ た.. 能 障 害 を お こ す と,上. り. す る こ とが 認 め られ た.こ. 以 上 の 結 果 か ら, Mn2+とMg2+の. ミ ト コ ン ド リア の 生 理 的 状 態 を 表 わ す 場 合,. れ ら は,ミ. は 図‑3よ. 独 よ り も低 下. が 実験 的 に証 明 され た と考 え られ る.. 実 験 結 果 と考 察. 値 を示 す.こ. 下を. 共 存 す る こ とに よ っ て 抑 制 す る傾 向 が 認. め ら れ る.そ 4.ミ. 比を. 独の. V5+が. 酸 化 的 リ ン 酸 化 反 応 で 脱 共 役 作 用 を示. す こ とは す で に 報 告18)さ れ て い る.し か し,今 回 の 実 験 濃 度 範 囲(0.1〜0. .8mM)で. は,表‑1.
(3) マ ンガ ンの生 体影 響 に関 す る研 究 V5+がin. 355. vitroに お い て, Na+,. K+‑ATPase. の 強 力 な 阻 害 剤 で あ る と は, Cantlcy20)ら っ て 報 告 さ れ て い る.そ の に は,リ. して,阻. によ. 害 を受 け る も. ン酸 化 中 間 体 を 成 生 す る もの が 多 い.. しか し,ミ. トコ ン ド リア のH+‑ATPase(F1. ATPase)は,ま. っ た くV5+に. け な い21)と し て い る.こ. よ っ て 影 響 を受. れ ら の こ とは,著. 者の. 実 験 結 果 を 支 持 す る も の と 考 え ら れ る.そ. の濃. 度 範 囲 内 でMnと 2に 示 す.即. 共 存 さ せ た 場 合 の 結 果 を 図‑. ち, 0.14mM. V5+共. 存 の 場 合 を示. す.こ の 場 合,対 照 の 活 性 を100と して,そ. れぞ. れ に 対 す る変 動 を 図 に 示 し た も の で あ る. Mn2+ 単 独 で は, State 4呼 吸 活 性 は 上 昇 し, State 3 呼 吸 活 性 は 抑 制 す る.そ で は, Mn2+. 0.25mMま. れ に 反 し, V5+共. 存下. で 脱共 役, 0.25mM以. 上. の 濃 度 で は, State 3, State 4い ず れ も活 性 が 低 下 し,作 図‑2. Effect. fects on. of. state. liver. of. Mn2+. Mn2+. alone,. (0.1‑0.5mM). 3 and. state. 4:. V5+. 4 respiration. mitochondria.. State. cooperative and. State. 3:. ef. (0.14mM) of. 用が 脱共 役か ら呼吸 阻害 に転 じた こ. と が 示 唆 さ れ る. 一 般 に 脱 共 役 が 強 ま る と 呼 吸 阻 害 を呈 す る こ. rat. とか ら, Mn2+の. ‑●‑,. ‑○‑. 毒 性 がV5+共. た 可 能 性 が 考 え ら れ る.酸 関 し て は,図‑3に. 存 に よ り強 ま っ. 化 的 リン 酸 化 反 応 に. そ れ を 示 す. RCIは. 害 に よ り上 昇 し, ADP/O比. 呼吸阻. は 単 独 よ りも低 下 し. て い る こ とが 認 め られ, Mnの. 毒 作用 が増 強 さ. れ る こ とが 示 唆 さ れ た. 結 Mn2+のV5+及. 論 びMg2+と. の 相 互 作 用 に 関 し,. ラ ッ ト肝 ミ トコ ン ド リア の エ ネ ル ギー 転 換 反 応 を 指 標 と して 検 討 を行 い,次 1). Mn2+単. の 結 果 を 得 た.. 独 で は0.1〜0.8mMでState. 吸 の 促 進 及 びstate. 3呼. 4呼. 吸 の 低 下 に よ り,脱 共. 作 用 が 確 認 さ れ た. 2). V5+単. 独 で は0.1〜0.8mMの. 濃度 範囲 で影. 響 は み られ な か っ た. 図‑3. Cooperative. and of. V5+ rat. (0.14mM) liver. effects on. the. of. Mn2+. (0.1‑0.5mM). respiratory. activity. mitochondria. V5+の. に つ い て, Na+,. V5+の. 共 存 下 でstate. の 低 濃 度 に お い て はstate. 生 理 的 役 割 の 分 子 レベ ル の 解 明 は 充 分 分 が 多 い.松. Mn2+,. 呼 吸 は い ず れ も低 下 す る が,そ. に み られ る よ うに 影 響 を示 さ な か っ た.. で な い.部. 3). 井19)は, V5+阻. K+‑ATPase分. 解 析 を 試 み, VO3‑4とPO3‑4と 性 に つ い て 考 察 を行 っ て い る.. 害作用. 子 構造 の 面か ら の分 子 構 造 の 類 似. 3, state 4の. の 度 合 は, Mn2+. 3の 呼 吸 に 顕 著 で あ. っ た. 4). Mm+2単. 独 に よ るstate. 4呼 吸 の 濃 度 がV5+. の 存 在 下 で はstate. 4呼 吸 の 抑 制 に 野 じな い こ. と は, Mn2+,. 共 同 作用に よる膜機能 傷害. V5+の. の 増 強 を示 唆 す る ..
(4) 356 5). 森 Mn2+とMg2+の. 共 存 下 で は, Mnに. 傷 害 作 用 をMg2+が. 抑 制 す る が,リ. 関 し て は 毒 性 が 増 強 さ れ た.即. 田. 啓 次 郎. よる膜. 稿 を終 るに 臨 み,終 始 ご 懇 篤 な る ご指 導 と,ご 校. ン酸 化能 に. 閲 を 賜 っ た,恩 師 緒 方正 名教 授 に 深 く感 謝 の 意 を表 します.ま た 本 研 究 に ご協 力 い た だ い た公 衆 衛 生 学. ち, Mn2+とMg2+. は 一 部 拮 抗 す る 部 分 と し な い 部 分 が あ る こ とが. 教 室 の緒 兄に 厚 くお 礼 申 し上 げ ます.. 本 実 験 に よ り明 ら か に な っ た.. 文 1.. 和田. 2.. 環 境 庁 環 境 保 健 部 保 健 調 査 室:. 攻,稲. 葉. 3.. Waldon,. 4.. Patty,. 5.. Zenz,. C.:. 6.. 和田. 攻,稲. 葉. 7.. 市川. 晃,西. 山 敬 太 郎,守. H. A.: F. A.:. 裕:環. 献. 境 汚 染 物 質 の 生 体 へ の 影 響,東. Metals. WHO環. in the Eenvironment,. Industrial. 京 化 学 同 入,. 境 保 健 ク ラ イ テ リア17.. Academic. PP. 79‑86,. pp. 39‑41,. Press,. 1977.. 1983.. N. Y. pp. 206-215,. 1980.. Hygiene and Toxycology, vol. 2, Interscience. Publishers,. N. Y. pp. 1082-1089,. Medicine,. pp. 661-667,. 1963. Occupational 裕:環. 業 医 学 会 講 演 要 旨 集, 8.. 西 山 敬 太 郎,鈴. 森田. 木 泰 夫,河. 次 郎:マ. Book. Medical. Publishers.. 京 化 学 同 人, pp. 88‑96,. 森 田 啓 次 郎:有. 1977.. 1977.. ン ガ ン ば く ろ の 尿 中 カ テ コ ー ル ア ミ ン 排 泄 に 及 ぼ す 影 響,第52回. 産. 1979.. 野 通 宣:マ. ン ガ ン 作 業 者 に お け る 尿 中 ホ モ バ リ ニ ン 酸 の 分 析 に つ い て,第50回. pp. 350‑351,. 1977.. ン ガ ン 生 体 影 響 に 関 す る 研 究.第2編,マ. び 血 清 酵 素 の 変 動,岡 10.. 和 子:マ. pp, 290‑291,. 産 業 医 学 会 講 演 要 旨 集, 9.. Year. 境 汚 染 物 質 の 生 体 へ の 影 響,東. ン ガ ン ヒ ュー ム の生 状 と吸 入動 物 に よ る運 命 及. 山医 学 会 討掲 載 予 定. 機 及 び 無 機 マ ン ガ ン 中 毒 に 関 す る 研 究.第1報,分. ン 酸 化 反 応 に 対 す るMMT及. びMnCl2の. 作 用 比 較,岡. 離 ラ ッ ト肝 ミ ト コ ン ド リア の 酸 化 的,. 山 医 学 会 雑 誌,. 11. Hogeboom, G. H., Schneider, W. C. and Palade, G.H.:. 93,. 219‑225,. 1981.. Cytochemical studies of mammalian. tissues.. I. Isolation of intact mitochondria from rat liver; some biochemical properties of mitochondria submicroscopic 12. Utsumi, K.:. particulate. material.. tion of P32 in mitochondrial 13. Hagihara,. J. Biol. Chem. 172, 619-635,. Relation between mitochndrial pifraction,. and. 1948.. swelling in duced by inorganic phosphate and accumula. Acta Med. Okayama, 17, 258-271,. B.: Techniques for the application of polarography. 1963.. to mitochondrial. respiration.. Bio. chem. Bidphys. Acta 46, 1342, 1961. 14. Ogata, M., Hasegawa, T. and Inoue, B.: Effects of environental pollutants on the mitochondrical and red cell membranes.. J. Toxicol. Sci. 8, 205-212,. 15. Lindberg, O. and L. Ernster: 1038-1039,. Manganese, a co-factor of oxidative phosphorylation.. Mg2+-ATPase. 17.. activities in normal. 木 村 正 己,小. J.. A comparative. study of plasma membrane. and maligant cells.. Biochim Biophys Acta, 684,. 野. 哲,和. 田. 哲:環. 境 汚 染 物 質 の 生 体 へ の 影 響(2)ク. ロ ム. ・バ ナ ジ ウ ム,東. 京 化 学 同 人,. 1977.. Hathcock, Can.. regenerating. 1982.. pp. 185‑190, 18.. Nature. 173,. 1954.. 16. Ohnishi, T., Suzuki, T., Suzuki, Y. and Ozawa, K.: 67-74,. 1983.. J. N., Biochem.. 19.. 松 井 英 男:バ. 20.. Cantley,. Hill, 44,. C, H.. ナ ジ ウ ム とNa+,. L. C., Tosephson,. and. 983‑988,. Tove,. S. B.:. Uncoupling. of. oxidative. phosphorylation. by. vanadate.. 1966. K+‑ATPase.生. L., Warner,. 化 学, R.,. Yanagisawa,. 53,. 246‑250, M,. Lechene,. 1981. C.. and. Giudott,. G.:. Vanadate.
(5) マ ン ガ ン の 生 体 影 響 に 関 す る研 究. is a potent (Na, K) -ATPase inhibitor found in ATP derived from muscle. 7421-7423,. J. Biol. Chem. 252,. 1977.. 21. O'Neal, S. G., Rhoadr, D.B. and Racker, F.: -. 357. ATPase and other ATPase.. Vanadate inhibition of sarcoplasmic. Biochem. Biophys. Res. Commun. 89, 845-850,. reticulum Ca2+. 1979..
(6) 358. 森. Studies IV;. on biochemical. Cooperative and of. liver. on. 啓 次 郎. effects. effects. vanadium rat. 田. of manganese. of manganese the. energy. transfer. reaction. mitochondria. Keijiro MORITA Department. of Public. Health. (Director: Cooperative effects of Mn2+ mitochondria were investigated.. and. Okayama Prof.. University. Medical. School. M. Ogata). V5+ on the. energy. Mn2+ (0.10-0.05mM) increased State 4 resperation indicating an uncoupling action on the mitochondria. V5+ alone at the concentration of 0.1-0.8mM had ndrial respiration.. transfer and. reaction. decreased. no noticeable. of rat. liver. State. 3 respiration,. effect. on mitocho. In the presence of V5+, Mn decreased both State 3 and State 4 respiration. The degree of the inhibition was extreme in State 3 respiration at a low concentration of Mn. The change from the accelation of State 4 respiration by Mn2+ alone to its inhibi tion by Mn2+ and V5+ suggests an incease of cleteriovation in mitochondrial function by the cooperative action of Mn2+ and V5+. Cooperative effects of Mn2+ and Mg2+ on the energy transfer reaction have been described. In the presence of Mg2+, the uncoupling action of Mn2+ was not observed, suggesting that the injurious effect of Mn2+ on mito chondrial membrane was depressed by Mg2+. However, phosphorylation activity was more together. than. with. Mn2+ alone.. strongly. inhibited. with Mn2+. and. Mg2+.
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