集中治療最新論文

2019年 上半期

集中治療最新論文

奈良県総合医療センター 集中治療部 岩永 航

第

36

JSEPTIC

2019年9月17日

CENSER ^AJRCCM

ENCHANTED LANCET

130-140 vs 180mmHg

COACT ^NEJM

初期波形

VF/pulseless VT ROSC

NSTEMI

CAG

SPICE 3 ^NEJM

SCARLET ^JAMA

rhsTM

2019年上半期 集中治療最新論文

CENSER ^AJRCCM

ENCHANTED LANCET

130-140 vs 180mmHg

COACT ^NEJM

初期波形

VF/pulseless VT ROSC

NSTEMI

CAG

SPICE 3 ^NEJM

SCARLET ^JAMA

rhsTM

2019年上半期 集中治療最新論文

Hour-1 bundle が提唱されたが… 背景① CENSER

バンドル要素 推薦のグレード と証拠のレベル 乳酸値の測定。

初回乳酸値≧2mmo/Llの 際には再測定する。

弱い推奨

低いエビデンス 抗菌薬の投与前に血液培

養を取ること

Best practice statement

中等度のエビデンス

30ml/kg晶質液を投与

（低血圧

or

乳酸値≧4mmol/L）

強い推奨

低いエビデンス

MAPが65mmHg以上に維

持されるように、

輸液蘇生中または輸液蘇 生後に昇圧薬を投与

強い推奨

中等度のエビデンス

Intensive Care Med. 2018; 44: 925-8.

Hour-1 bundle へのPro-Con意見 背景② CENSER

Chest. 2019;155:12-14. Chest. 2019;155:14-17.

P ^{ERで18歳以上の}

I

C

O

バンコク

Siriraj Hospital(大学病院)

CENSER

Am J Respir Crit Care Med. 2019; 199: 1097-1105.

今回の論文

背景：両群間で差を認めず

早期 NAD 群 N=155

標準治療群 N=155

年齢

65 (54-76) 68 (55-77)

男性

(%) 71 (45.8) 77 (49.7)

APACHE Ⅱ score 21 (15-26) 20 (16-26)

感染巣

尿路感染症

(%) 47 (30.3) 45 (29)

肺炎

(%) 40 (25.8) 37 (23.9)

併存疾患

高血圧

(%) 77 (49.7) 85 (54.8)

糖尿病

(%) 51 (32.9) 53 (34.2)

冠動脈疾患

(%) 25 (16.1) 28 (16.8)

CENSER

Primary outcome

診断後６時間後までのショック離脱は 早期NAD群で有意に高い

(p＜0.05)

CENSER

＊ショック離脱目標

mABP>65mmHg、尿量>0.5ml/kg、乳酸クリアランス＞10%

結果 早期NAD群

N=155

N=155 OR p値

血圧＋組織

118(76.1) 75(48.4) 3.4(2.09-5.53) <0.001

48(31.0) 27(17.4) 2.13(1.24-3.64) 0.005

血圧＋尿量

55(35.5) 38(24.5) 1.69(1.04-2.77) 0.04

15(9.7) 10(6.5) 1.55(0.68-3.57) 0.3

28日死亡率 有意差なし 15.5% vs 21.9%

OR 0.79（0.53-1.11）p=0.15

CENSER

Secondary outcome

0.0%

5.0%

10.0%

15.0%

20.0%

25.0%

30.0%

早期群 通常群

Limitation

• 医療途上国の単一施設での試験

• 二重盲検だが、実際には血圧上昇から推測可能

• 蘇生輸液量に差がなく輸液制限に至らず

CENSER

まとめ

早期の低用量NAD投与と輸液制限は、

早期ショック離脱≒死亡率改善 の可能性が示された。

末梢静脈からの希釈低用量NADが 安全に投与可能と示された。

CENSER

Intensive Care Med. 2018 ; 44: 2070-2078.

P ^{1000ml輸液後に}

敗血症疑いの患者＠ER

I

C

O

多施設前向き非盲検無作為試験 オーストラリア７施設

2016

11

2018

5

早期NAD&輸液制限の パイロット研究

でも同様に安全性が証明された

REFRESH trial

Intensive Care Med. 2018 Dec;44(12):2070-2078.

蘇生輸液制限群で

有意に輸液量は少なく、死亡率に差を認めず

・ランダム化後6時間まで

(12ml/kg vs 23ml/kg; P<0.001)

・ER受診後6時間まで

(30ml/kg vs 43ml/kg ; P<0.001)

・昇圧剤開始まで輸液量も少ない(1400ml vs 2000 ; P<0.001)

REFRESH trial

CENSER ^AJRCCM

ENCHANTED LANCET

130-140 vs 180mmHg

COACT ^NEJM

初期波形

VF/pulseless VT ROSC

NSTEMI

CAG

SPICE 3 ^NEJM

SCARLET ^JAMA

rhsTM

2019年上半期 集中治療最新論文

ENCHANTED 背景①

脳梗塞後の血圧

再灌流できていない状態での急激な降圧は ペナンブラ領域への側副血行不全を招き

脳虚血を悪化させる危険性がある

Stroke 2010; 41: 2697-704.

ENCHANTED 背景②

血栓溶解療法後の出血リスク

Stroke 2008; 39: 3316-22.

Stroke 2015; 46: 3362-69.

収縮期血圧の上昇と

症候性脳内出血のリスク増加は相関する

24時間後の収縮期血圧

141-150mmHg vs 170mmHg以上 170mmHg以上で出血リスクが4倍

Stroke 2009; 40: 2442-49.

Stroke. 2018;49:e46–e99

アルテプラーゼ開始基準 収縮期血圧

<185 mmHg

<110 mmHg

降圧目標

収縮期血圧

<180 mmHg

<105 mmHg

P 18歳以上の脳梗塞（発症6時間以内）rt-PA投与後

150-185 mmHg

発症前のmRS：0または1

I

130-140 mmHg

C

^{180 mmHg以下} O

多施設前向きランダム化試験

15カ国 110施設、2012年3月〜2018年4月

今回の論文

ENCHANTED

Lancet. 2019; 393: 877-888.

modified Rankin Scale ( mRS )

背景

130-140 mmHg

N=1081

180 mmHg

N=1115

年齢

y 66.7 67.1

人種

Asian 73.6% 73.9%

収縮期血圧

165.4 165.2

91.2 90.7

NIHSS score 7 (4-12) 8 (4-12)

GCS score 15 (14-15) 15 (14-15)

発症から割付

(hr) 3.4 (2.5-4.1) 3.3 (2.6-4.1)

心房細動

13.0 % 15.5 %

糖尿病

21.3 % 23.9 %

降圧開始までの時間

20

30

ENCHANTED

90日後のmRS 有意差なし

Primary outcome

ENCHANTED

降圧群で出血が少ない

出血の差が3.9%、NNT：25

Safety outcome

頭蓋内出血の合併

ENCHANTED

Limitation

ENCHANTED

• GCS15点、NIHSS7-8点と比較的軽症が対象

• 収縮期血圧185mmHg以上を除外している

• アジア人７割

• 群間の血圧差が小さいためパワー不足の可能性

• 降圧のタイミングが不明

ENCHANTED まとめ

急性期脳梗塞の血栓溶解療法後の降圧目標は、

症状が軽度であれば低め(130-140mmHg) 管理で、

神経予後を悪化させずに出血合併症を減らすことが 可能かもしれない。

＊出血合併が神経予後に影響しているかは不明

CENSER ^AJRCCM

ENCHANTED LANCET

130-140 vs 180mmHg

COACT ^NEJM

初期波形

VF/pulseless VT ROSC

NSTEMI

CAG

SPICE 3 ^NEJM

SCARLET ^JAMA

rhsTM

2019年上半期 集中治療最新論文

背景① ROSC後、STEMIへのCAG

COACT

STEMIあるいは新規左脚ブロックを伴う心停止の患者では

Eur Heart 2018; 39:119-77

背景② 一方、NSTEMIでは

COACT

心停止ROSC後にNSTEMIでも

冠動脈病変が疑われる場合には、緊急CAGを弱く推奨してい るがエビデンスが低い。

（Class Ⅱa、Level C）

ST上昇を伴わないCPA蘇生後の患者に対する

Eur Heart 2018; 39:119-77

N Engl J Med.2019; 380:1397-1407

P

ROSC後に意識障害あり(GCS<8)

NSTEMI

新規左脚ブロックなし、収縮期血圧>90mmHg

I

C

＊心原性ショック、致死的不整脈、虚血再発あれば緊急CAGへ

O ^{90日生存率}

多施設前向きRCT：オランダ（19施設）

2015年1月〜2018年7月

今回の論文

COACT

• ERでECG上STEMIもしくは新規の左脚ブロック、

V1-3のST低下（後壁梗塞）

•

•

•

•

•

• DNRの方針

•

category 3-4

• ROSC後4時間以上経過

•

• 90日間のフォローアップが不可能

除外基準

患者背景

即時CAG群

N=273

待機CAG群

N=265

年齢

65.7 ±12.7 64.9 ±12.5

男性

(%) 81.7 76.2

心筋梗塞既往

(%) 26.7 28.7

CABG

(%) 15.8 9.1

冠動脈疾患既往

(%) 36.3 36.2

(%) 79.9 76.6

(分) 15 (9-21) 15 (8-20)

ECG虚血変化 (%) 64.1 69.4

pH 7.2 ± 0.1 7.2 ± 0.1

乳酸値

(mmom/L) 5.3 (3.0-8.8) 4.9 (2.8-8.1)

＊

冠動脈疾患既往が多く

心電図では虚血性変化を７割近く認めている 神経予後が望める蘇生状況

＊連続する誘導の1mm以上のST低下やT波の陰転化

COACT

Primary Outcome

90日生存率において2群間に有意差はなかった

64.5 vs 67.2% OR;0.89(0.62-1.27)

50.0%

52.0%

54.0%

56.0%

58.0%

60.0%

62.0%

64.0%

66.0%

68.0%

70.0%

即時群 待機群

COACT

CAG施行

即時群の97.1%、待機群の64.9%（生存者の95%）

＊待機群５人中１人が緊急CAG

CAGの結果

両群とも冠動脈狭窄は65%程度

不安定病変

13.6%(36/265人) vs 16.9%(29/172人)

心停止-CAGの時間：即時群2.3hr、待機群は約5日後

COACT

PCI施行

即時群33.0%、待機群24.2%

PCI/CAG施行率

即時群

33％（90/265人）、待機群 37%（64/172人）

COACT

COACT まとめ

初期波形VF/VT、院外心停止ROSC後で 血行動態が安定しているNSTEMI患者への

即時的CAG/PCI介入は死亡率の改善に影響しない

＜進行中のRCT２つ＞

ACCESS TRIAL

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03119571 DISCO TRIAL

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02309151

CENSER ^AJRCCM

ENCHANTED LANCET

130-140 vs 180mmHg

COACT ^NEJM

初期波形

VF/pulseless VT ROSC

NSTEMI

CAG

SPICE 3 ^NEJM

SCARLET ^JAMA

rhsTM

2019年上半期 集中治療最新論文

背景①

デクスメデトミジンの立ち位置 SPICE 3

Crit Care Med. 2018 ;46:e825-e873.

推奨する 推奨しない

人工呼吸器管理 薬剤的介入

プロポフォール>ベンゾジアゼピン

デクスメデトミジン

>ベンゾジアゼピン

せん妄の治療 ^{人工呼吸器管理中に、}興奮によりWeaningや抜管遅延がある場合 デクスメデトミジンの使用

ルーチンの

ハロペリドール、

非定型抗精神病薬、

スタチンの使用

PADIS 2018 Gudelines

人工呼吸器管理された重症患者の鎮静に、

ベンゾジアゼピンよりもプロポフォール もしくはデクスメデトミジンのいずれか を使用することを推奨する

推奨

暫定的

Evidenceの質

Low

P 24時間以上の人工呼吸器管理を要する成人敗血症患者

I

C

O 28日間での死亡率と人工呼吸器管理期間

JAMA. 2017;317:1321-1328.

多施設オープンラベルRCT

DESIRE trial

SPICE 3 背景②

デクスメデトミジン使用群で 死亡率改善せず

＊サンプルサイズが小さいため大規模研究への期待が残った

SPICE 3 背景③

JAMA. 2017;317:1321-1328.

N Engl J Med 2019; 380:2506-2517

P

I

C

O ^{90日死亡率}

多施設オープンラベルRCT：8カ国（74ICU施設）

期間：2014年2月〜2017年7月

オーストラリア国立健康医学研究評議会、ニュージーランド健康研究評議会 マレーシアのInstitute Jantung Negara財団が研究資金提供

今回の論文

SPICE 3

デクスメデトミジン群の鎮静algorithm

目標鎮静度はRASS -2~+1

※日本の添付文書上用量は 0.2-0.7mcg/kg/h

SPICE 3

深鎮静

DEX漸減

浅鎮静

1)DEX増量 MAX1.5mcg/kg/hr 2)Propofol投与

十分な鎮痛

通常群

MDZ/propofol/他の鎮静剤で鎮静

目標鎮静度は同様

DEX導入

1mcg/kg/hr

背景

DEX 群 N=1954

通常群 N=1964

年齢

61.2

15.5 61.4

15.3 APACHE Ⅱ score 22.1

7.7 21.9

7.7

体重

kg 81.8

23.2 83.5

24.9

術後

(%) 27.4 28.0

非術後

(%) 72.6 72.0

入室時診断

Sepsis (%) 16.0 16.5

呼吸不全

(%) 39.9 40.5

心血管

(%) 15.4 14.2

外傷

(%) 4.2 4.3

SPICE 3

Primary outcome

SPICE 3

0.0%

5.0%

10.0%

15.0%

20.0%

25.0%

30.0%

35.0%

40.0%

45.0%

50.0%

DEX 群 通常群

90日死亡率は有意差なし 29.1% vs 29.1%

OR 1.00（0.87-1.15）

SPICE 3 有害事象

デクスメデトミジン群で 有害事象が多かった

徐脈 5.1% vs 0.5%

血圧低下 2.7% vs 0.5%

Asystole 0.7% vs 0.1%

＊デクスメデトミジン群で７件心臓マッサージを要した

Limitation

•

• DEX群は86％もプロポフォールが追加投与されている

• DEX群でも23.3%がミダゾラムを併用

•

SPICE 3

まとめ

ICU人工呼吸器患者への

デクスメデトミジンによる鎮静コントロールは 死亡率改善しない。

また合併症が増える可能性が高い。

SPICE 3

CENSER ^AJRCCM

ENCHANTED LANCET

130-140 vs 180mmHg

COACT ^NEJM

初期波形

VF/pulseless VT ROSC

NSTEMI

CAG

SPICE 3 ^NEJM

SCARLET ^JAMA

rhsTM

2019年上半期 集中治療最新論文

欧米の多国間第Ⅱb相試験

Crit Care Med. 2013;41:2069-2079.

28日全死亡率 17.8%

20.6%

Log rank検定：p=0.17

CMH検定：p=0.273(two sided)

P

(PLT, INRから算出した modified DIC score≧2(3))

I rhsTM投与群

C Placebo群

O 28日全死亡率

背景②

SCARLET

28日死亡率有意差なし、しかし低い傾向あり

rhTM 日本の第Ⅲ相試験

J Thromb Haemost 2007; 5:31-41

P DICの患者234人

I rhsTM（0.06mg/kg/day）を6日間投与 C

O Primary：DIC離脱率

Secondary：出血、28日死亡率

DIC：厚生省の診断基準を使用

• 7点以上 or 4点以上＋重症の血小板減少あり ⇒診断

• 6点 or 3点＋重症の血小板減少あり ⇒追加検査で診断

Limitation

対照患者が敗血症に限らない 比較対象がヘパリン治療

PrimaryOutcomeが死亡率ではない

背景①

SCARLET

この研究を以て 日本では保険収載

Primary Outcome

DIC離脱率：rhsTM群で有意に高い Secondary Outcome

出血：rhsTM群で有意に少ない 死亡率：有意差なし

Subgroup解析-

上記3点のSubgroup解析で、

rhsTM投与群が28日死亡率低下する傾向にあった

Crit Care Med. 2013;41:2069-2079.

背景③

SCARLET

◼

and/or

◼PT-INR>1.4

◼ 3

< 血小板 _<15

/µL

JAMA. 2019;321: 1993-2002

P

１つ以上の臓器障害を伴う（呼吸or循環）

I rhsTMの投与（0.06mg/kg/day 6日間）

C ^{Placebo投与群}

O

②

3か月後の全死亡率、ショック/人工呼吸器/透析フリーの

生存日数で評価した28日までの臓器機能不全の治癒

多施設RCT：27カ国（319施設）

期間：2012年10月〜2018年3月

*日本不参加

SCARLET

敗血症関連凝固障害

✓ PT-INR>1.4

✓ 3万＜

<15万/µL

or PLT30%減(24Hr以内)

Inclusion Criteria

初回投与

≦4 hrs Window 2

CCC※による

Inclusion criteriaの確認 承認・IC・ランダム化

Window 1

臓器障害・凝固障害が あるかの確認期間

※中枢機関 CCC：Clinical Coordinating Centers

……

以下の２項目を満たせばWindow 1⇒2へ移行

•

or 呼吸障害あり

• INR>1.4 or 3万＜PLT<15万/µL or PLT30%減/24hrs

敗血症起因と思われる 循環障害or呼吸障害を伴う

or

INR or PLT 初回測定

組入れされてから

Baseline 採血まで最大 36

40

SCARLET

Baseline

背景

rhsTM 群 N=395

Placebo 群 N=405

年齢

63 (50-73) 62 (51-73)

登録人数

/ICU1

2.0 (1.0-4.0) 2.0 (1.0-4.0)

ICU

125 127

PT-INR ≧ 1.60

1.4-1.59

54.9 (%) 31.9 (%)

53.3 (%) 33.3 (%)

10

150>

150-101 100-81

≦ 80

23.3 (%) 36.5 (%) 12.2 (%) 28.1 (%)

23.7 (%) 33.6 (%) 16.3 (%) 26.4 (%)

乳酸値

mmol/L 4.2(3.6) 3.8 (2.8)

APACHE Ⅱ score mean 22.3(8.1) 22.1(8.0)

31.1 (%) 29.4 (%)

SCARLET

Primary Outcome 28日死亡率 有意差なし

SCARLET

26.8%

29.4%

Baseline凝固障害 (1) INR≦1.4 (2) PLT≦3万/µL

28日死亡率

凝固障害、重症度 (APACHE Ⅱ ) で比較しても有意差なし

INR値 TAT値

Protein C値

Subgroup 解析

SCARLET

まとめ

SCARLET

敗血症性凝固障害の患者に、

rhsTM 製剤を使用しない