2.6.3 薬理試験概要表
2.6.3.1 薬理試験一覧表
被験物質：スチリペントール、R(+)体、S(-)体、スチリペントール代謝物、対照物質 試験の種類 試験系 投与方法 実施施設 試験番号 記載箇所 効力を裏付ける試験 抗痙攣作用 ペンテトラゾール（PTZ）誘発痙攣に対する作用 Swiss 系マウス 腹腔内、経口 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 マウスPTZ 腹腔内投与誘発痙攣に対す る作用 OF1 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.135 4.2.1.1-02 OF1 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.135 4.2.1.1-02 マウスPTZ 皮下投与誘発痙攣に対する 作用 CF1 系マウス 腹腔内、経口 （米国） BC.098/GB 4.2.1.1-03 PTZ 静脈内持続投与による痙攣閾値用 量に対する作用 SD 系ラット 腹腔内、経口 Department. of Pharmaceutics, University of Washington （米国） － 4.2.1.1-04 ウサギPTZ 誘発痙攣性脳波に対する作 用 Wild Burgundy 系ウサギ 経口 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 マウスPTZ 投与誘発痙攣に対する STP の薬効の経時変化 OF1 系マウス 経口 （フランス） BC.135 4.2.1.1-02 ラットPTZ 皮下投与誘発痙攣に対する STP の薬効の経時変化 SD 系ラット 経口 （フランス） BC.135 4.2.1.1-02 マウスPTZ 腹腔内投与誘発痙攣に対す る反復投与の作用 Swiss 系マウス 経口 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 最大電撃痙攣に対する作用 CF1 系マウス 腹腔内、経口 （米国） BC.098/GB 4.2.1.1-03 マウス最大電撃痙攣に対する作用 OF1 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.135 4.2.1.1-02 ラット最大電撃痙攣に対する作用 Wistar 系ラット 腹腔内 （フランス） BC.114/GB － 4.2.1.1-01 4.2.1.1-052.6.3.1 薬理試験一覧表（続き）
試験の種類 試験系 投与方法 実施施設 試験番号 記載箇所 効力を裏付ける試験（続き） その他の薬物誘発痙攣に対する作用 マウスビククリン誘発痙攣に対する作 用 Swiss 系マウス 腹腔内 Biocodex 社（フランス） － 4.2.1.1-05 OF1 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.135 4.2.1.1-02 マウスストリキニーネ誘発痙攣に対す る作用 Swiss 系マウス 腹腔内 Biocodex 社（フランス） － 4.2.1.1-05 OF1 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.135 4.2.1.1-02 CF1 系マウス 腹腔内 （米国） BC.098/GB 4.2.1.1-03 マウスピクロトキシン誘発痙攣に対す る作用 CF1 系マウス 腹腔内 （米国） BC.098/GB 4.2.1.1-03 水酸化アルミニウム誘発性部分てんか んモデルに対する作用 アカゲザル 静脈内、経口 （胃カテーテ ル） Departments of Psychology, Pharmaceutics and Biostatics, University of Washington（米国） － 4.2.1.1-06 遺伝性てんかんに対する作用 マウス聴原性痙攣に対する作用 DBA/2 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.268 4.2.1.1-07 ラット小発作様欠神に対する作用 Wistar 系ラット 腹腔内 （フランス） BC.171 4.2.1.1-08 鏡像異性体の抗痙攣作用 試験1：PTZ 静脈内持続投与による痙攣 閾値用量に対する鏡像異性体の作用 SD 系ラット 腹腔内 Department. of Pharmaceutics,School of Pharmacy, University of Washington （米国） － 4.2.1.1-09 試験2-1：ラット最大電撃痙攣に対する 鏡像異性体の作用 SD 系ラット 経口 （フランス） BC.293 4.2.1.1-10 試験2-2：ラット PTZ 誘発痙攣に対する 鏡像異性体の作用 SD 系ラット 経口 （フランス） BC.294 4.2.1.1-11 試験3：PTZ 静脈内持続投与による痙攣 閾値用量と鏡像異性体の脳組織中濃度 の検討
SD 系ラット 腹腔内、経口 Departments. of Pharmaceutics and Medicinal Chemistry, University of Washington（米国）
2.6.3.1 薬理試験一覧表（続き）
試験の種類 試験系 投与方法 実施施設 試験番号 記載箇所 効力を裏付ける試験（続き） 代謝物の抗痙攣作用 代謝物の抗痙攣作用 OF1 系マウス 経口 （フランス） BC.135 4.2.1.1-02 作用機序 シナプトソームにおけるGABA 及びグ リシン取り込みに対する作用 Wistar 系ラット脳組織 in vitro （フランス） － 4.2.1.1-05 GABA トランスアミナーゼに対する作 用ラット 静脈内 Institut d ' Histochimie Medicale,
UER Saints-Peres, Universite Rene Descartes（フランス）
－ 4.2.1.1-13
脳組織中GABA 濃度に対する作用 Swiss 系マウス 腹腔内 Biocodex 社（フランス） － 4.2.1.1-05
受容体結合 Wistar 系ラット脳組織 in vitro Biocodex 社（フランス） － 4.2.1.1-05
GABAA受容体に対する促進性調節作用 Wistar 系ラット脳組織スラ
イス
in vitro INSERM U29-INMED（フラン
ス） － 4.2.1.1-14 GABAA受容体サブユニット選択性の検 討 組み換え型GABAA受容体発 現HEK-293T 細胞
in vitro Department of Pharmacology, Physiology and Neuroscience, University of South Carolina Schol of Medicine（米国） － 4.2.1.1-15 他の抗てんかん薬と併用時の抗痙攣作用 ペンテトラゾール誘発痙攣における併用効果 マウスの致死的痙攣に対する生存率を指標とした検討 STP+バルプロ酸 OF1 系マウス 腹腔内、経口 （フランス） BC.093 4.2.1.1-16 STP+ジアゼパム OF1 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.093 4.2.1.1-16 STP+バルプロミド OF1 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.093 4.2.1.1-16 STP+カルバマゼピン OF1 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.093 4.2.1.1-16 STP+バルプロ酸+ジアゼパム OF1 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.093 4.2.1.1-16 STP+バルプロ酸+フェノバルビタール OF1 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.093 4.2.1.1-16 STP+メフェニトイン Swiss 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 STP+フェノバルビタール Swiss 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 STP+クロナゼパム Swiss 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 STP+エトスクシミド Swiss 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01
2.6.3.1 薬理試験一覧表（続き）
試験の種類 試験系 投与方法 実施施設 試験番号 記載箇所
ペンテトラゾール誘発痙攣における併用効果（続き） マウスにおける痙攣発現率を指標とした検討
STP+クロナゼパム Swiss 系マウス 腹腔内 Department of Pathophysiology,
Medical University of Lublin（ポー ランド）
－ 4.2.1.1-17
STP+エトスクシミド Swiss 系マウス 腹腔内 Department of Pathophysiology,
Medical University of Lublin（ポー ランド）
－ 4.2.1.1-17
STP+フェノバルビタール Swiss 系マウス 腹腔内 Department of Pathophysiology,
Medical University of Lublin（ポー ランド）
－ 4.2.1.1-17
STP+バルプロ酸 Swiss 系マウス 腹腔内 Department of Pathophysiology,
Medical University of Lublin（ポー ランド）
－ 4.2.1.1-17
マウス最大電撃痙攣における併用効果
STP+カルバマゼピン Swiss 系マウス 腹腔内 Department of Pathophysiology,
Medical University of Lublin（ポー ランド）
－ 4.2.1.1-18
STP+バルプロ酸 Swiss 系マウス 腹腔内 Department of Pathophysiology,
Medical University of Lublin（ポー ランド）
－ 4.2.1.1-19
STP+クロバザム Swiss 系マウス 腹腔内 Department of Pathophysiology,
Medical University of Lublin（ポー ランド）
2.6.3.1 薬理試験一覧表（続き）
試験の種類 試験系 投与方法 実施施設 試験番号 記載箇所 他の抗てんかん薬と併用時の抗痙攣作用（続き） ラット最大電撃痙攣における併用効果 STP+バルプロ酸 SD 系ラット 経口 （フランス） BC.093 4.2.1.1-16 STP+フェニトイン SD 系ラット 腹腔内 （フランス） BC.093 4.2.1.1-16 STP+カルバマゼピン SD 系ラット 腹腔内 （フランス） BC.093 4.2.1.1-16 STP+バルプロ酸 Wistar 系ラット 腹腔内 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 STP+メフェニトイン Wistar 系ラット 腹腔内 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 STP+フェノバルビタール Wistar 系ラット 腹腔内 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 水酸化アルミニウム誘発性部分てんかんモデルにおける併用効果 STP+カルバマゼピン アカゲザル 経口（胃カ テーテル） Departments of Psychology and Pharmaceutics, University of Washington（米国） － 4.2.1.1-20 電気生理学的検討における併用効果 ラット海馬スライスを用いた検討 GABAA受容体に対する促進性調節作用 STP+クロバザム Wistar 系ラット脳組織スラ イスin vitro INSERM U29-INMED（フラン
ス）
－ 4.2.1.1-14
リコンビナントGABAA受容体における併用効果
STP+ジアゼパム 組み換え型GABAA受容体発
現HEK-293T 細胞
in vitro Department of Pharmacology, Physiology and Neuroscience, University of South Carolina Schol of Medicine（米国）
－ 4.2.1.1-21
STP+クロナゼパム 組み換え型GABAA受容体発
現HEK-293T 細胞
in vitro Department of Pharmacology, Physiology and Neuroscience, University of South Carolina Schol of Medicine（米国）
－ 4.2.1.1-21
STP+クロバザム 組み換え型GABAA受容体発
現HEK-293T 細胞
in vitro Department of Pharmacology, Physiology and Neuroscience, University of South Carolina Schol of Medicine（米国）
2.6.3.1 薬理試験一覧表（続き）
試験の種類 試験系 投与方法 実施施設 試験番号 記載箇所
リコンビナントGABAA受容体における併用効果（続き）
STP+ノルクロバザム 組み換え型GABAA受容体発
現HEK-293T 細胞
in vitro Department of Pharmacology, Physiology and Neuroscience, University of South Carolina Schol of Medicine（米国）
2.6.3.1 薬理試験一覧表（続き）
試験の種類 試験系 投与方法 実施施設 試験番号 記載箇所 副次的薬理試験 抗うつ作用 抗レセルピン作用 OF1 系マウス 腹腔内、経口 （フランス） BC.092 4.2.1.2-01 抗不安作用 Swiss 系マウス 腹腔内、経口 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 4 プレート試験 OF1 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.092 4.2.1.2-01 抗精神病作用 アンフェタミン誘発性常同行動に対す る作用 SD 系ラット 腹腔内 （フランス） BC.092 4.2.1.2-01 抗カタレプシー作用 プロクロルペラジン誘発性カタレプ シー Wistar 系ラット 腹腔内 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 クロルプロマジン誘発性カタレプシー Wistar 系ラット 腹腔内 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 その他の作用 ホットプレート試験 OF1 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.092 4.2.1.2-01 フェニルベンゾキノン誘発性疼痛 Swiss 系マウス 腹腔内、経口 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 カラゲニン誘発性足浮腫 Wistar 系ラット 経口 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 淋菌ワクチン誘発性発熱 Wild Burgundy 系ウサギ 腹腔内 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 脳波への影響 Wild Burgundy 系ウサギ 静脈内 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-012.6.3.1 薬理試験一覧表（続き）
試験の種類 試験系 投与方法 実施施設 試験番号 記載箇所
安全性薬理試験 心血管系への影響
hERG IKr電流に対する作用 hERG-transfected CHO 細胞 in vitro S10534 4.2.1.3-01
血圧及び心拍数 雑種イヌ 麻酔下静脈内 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 毛細血管透過性 アルビノ系ラット 腹腔内 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 脳循環 雑種イヌ 麻酔下静脈内 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 中枢神経系（一般状態並びに活動性）への影響 運動活性 CF1 系マウス 腹腔内 （米国） BC.098/GB 4.2.1.1-03 ロタロッド試験 CF1 系マウス 腹腔内 （米国） BC.098/GB 4.2.1.1-03 筋緊張 CF1 系マウス 腹腔内 （米国） BC.098/GB 4.2.1.1-03 反射の維持 CF1 系マウス 腹腔内 （米国） BC.098/GB 4.2.1.1-03 ホールボード試験 Swiss 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 運動活性 Swiss マウス 経口 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 オープンフィールド試験 Wistar 系ラット 腹腔内 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 円筒内移動試験 Swiss 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 個別飼育試験 Swiss 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 逃避試験 Swiss 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 条件回避試験 Wistar 系ラット 経口 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 回転スピンドル試験 Swiss 系マウス 腹腔内、経口 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 鉄棒試験 Swiss 系マウス 腹腔内、経口 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 ロタロッド試験 OF1 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.092 4.2.1.2-01 体温低下の誘発 Swiss 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 消化管への影響 腸管輸送 Swiss 系マウス 腹腔内、経口 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 潰瘍誘発作用 Wistar 系ラット 経口 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01
2.6.3.1 薬理試験一覧表（続き）
試験の種類 試験系 投与方法 試験実施施設 試験番号 記載箇所 薬力学的薬物相互作用試験 睡眠増強作用 エタノール誘発睡眠の増強 OF1 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.092 4.2.1.2-01 オキサゼパム誘発睡眠の増強 OF1 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.092 4.2.1.2-01 フルニトラゼパム誘発睡眠の増強 OF1 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.092 4.2.1.2-01 ロラゼパム誘発睡眠の増強 OF1 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.092 4.2.1.2-01 ヘキソバルビタール誘発睡眠の増強 Swiss 系マウス 腹腔内、経口 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 フェノバルビタール誘発睡眠の増強 Swiss 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 グルテチミド誘発睡眠の増強 Swiss 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 メプロバメート誘発睡眠の増強 Swiss 系マウス 腹腔内、経口 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 クロラゼプ酸誘発睡眠の増強 Swiss 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 ジアゼパム誘発睡眠の増強 Swiss 系マウス 経口 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 ハロタン誘発睡眠の増強 SD 系ラット 経口 （フランス） BC.235 4.2.1.4-01 その他の薬物相互作用 ジアゼパムとの併用（ロタロッド試験） OF1 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.092 4.2.1.2-01 クロルプロマジンとの併用（逃避試験） Swiss 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 クロルプロマジンとの併用（ホールボー ド試験） Swiss 系マウス 腹腔内 （フランス） BC.114/GB 4.2.1.1-01 コデインとの併用（ホットプレート試 験） OF1 系マウス 腹腔内、経口 （フランス） BC.092 4.2.1.2-01 グラフェニンとの併用（ホットプレート 試験） OF1 系マウス 腹腔内、経口 （フランス） BC.092 4.2.1.2-01 アテノロールとの併用（血圧、心拍数） SHR 系ラット 経口 （フランス） BC.189 4.2.1.4-02 ラベタロールとの併用（血圧、心拍数） SHR 系ラット 経口 （フランス） BC.189 4.2.1.4-02 アミオダロンとの併用（心拍数） SD 系ラット 経口 （フランス） BC.235 4.2.1.4-01 サルブタモールとの併用（心拍数） SD 系ラット 経口 （フランス） BC.235 4.2.1.4-012.6.3.1 薬理試験一覧表（続き）
試験の種類 試験系 投与方法 試験実施施設 試験番号 記載箇所 薬力学的薬物相互作用試験（続き） その他の相互作用（続き） グリベンクラミドとの併用（血糖値） SD 系ラット 経口 （フランス） BC.235 4.2.1.4-01 アセノクマロールとの併用（血液凝固） SD 系ラット 経口 （フランス） BC.188 4.2.1.4-03 フェニンジオンとの併用（血液凝固） SD 系ラット 経口 （フランス） BC.188 4.2.1.4-03 エチニルエストラジオールとの併用 （肝臓及び子宮への影響） NMRI 系マウス 経口 （フランス） BC.188 4.2.1.4-032.6.3.2 効力を裏付ける試験
被験物質：スチリペントール（STP）、R(+)体、S(-)体スチリペントール代謝物、対照物質 試験の種類 試験系 投与方法 投与量 （mg/kg） 性別及び 例数／群 特記すべき所見 試験番号 抗痙攣作用 ペンテトラゾール（PTZ）誘発痙攣に対する作用 マウスPTZ 腹腔内投 与誘発痙攣に対する 作用 Swiss 系マウス： STP 投与 30 分後に PTZ 125 mg/kg 腹腔内投与 腹腔内 溶媒：1%CMC 75、100、 120、200、 250、300 雄10 匹 200 mg/kg 以上において用量依存的に生存率 の向上及び痙攣発現潜時の延長 BC.114/GB Swiss 系マウス： STP 投与 60 分後に PTZ 125 mg/kg 腹腔内投与 経口 溶媒：1%CMC 200、300 雄10 匹 生存率の向上 痙攣発現潜時の延長（300 mg/kg 投与群のみ） BC.114/GB OF1 系マウス： 被験薬物投与30 分 後にPTZ 135 mg/kg 腹腔内投与 腹腔内 溶媒：1%CMC STP：200 バルプロ 酸：150 フェノバ ルビター ル：10、20 フェニト イン：75 カルバマ ゼピン：30 ジアゼパ ム：1 雄 STP 群 190 匹 対照群350 匹 スチリペントール、フェノバルビタール20 mg/kg、カルバマゼピン、ジアゼパムを投与 した群では痙攣発現率の低下及び生存率が 向上 バルプロ酸は痙攣発現率及び生存率のいず れにも影響なし （溶媒投与群では全例死亡） BC.1352.6.3.2 効力を裏付ける試験（続き）
試験の種類 試験系 投与方法 投与量 （mg/kg） 性別及び 例数／群 特記すべき所見 試験番号 ペンテトラゾール誘発痙攣に対する作用（続き） マウスPTZ 皮下投与 誘発痙攣に対する作 用 OF1 系マウス： STP 投与 30 分又は 60 分後に PTZ 80 mg/kg を皮下投与 腹腔内 溶媒：1%CMC 50、100、 150、200 雄10 匹以上 用量依存的に間代性痙攣の発現抑制 強直性痙攣と死亡率への影響は考察出来ず BC.135 CF1 系マウス： 被験薬物投与30～ 120 分後に PTZ 85 mg/kg を皮下投与し て抗痙攣作用を評 価 神経毒性をロタ ロッド試験により 評価 腹腔内 溶媒：30%PEG PTZ 誘発痙 攣 STP：200、 300、400、 500 ロタロッ ド試験 STP：450、 500、600、 650、800 雄8 匹 スチリペントール、フェノバルビタール、エ トスクシミド、バルプロ酸は間代性痙攣の発 現を抑制 ED50値：各々321.99 mg/kg、13.17 mg/kg、 130.35 mg/kg、148.59 mg/kg 神経毒性のTD50値：各々599.43 mg/kg、 69.01 mg/kg、440.83 mg/kg、425.84 mg/kg 保護係数：各々1.86、5.24、3.38、2.87 フェニトイン腹腔内投与では300 mg/kg まで 痙攣を抑制せず、TD50値は65.46 mg/kg、保 護係数は0.22 未満と推定 BC.098/GB CF1 系マウス： 被験薬物投与30 分 ～4 時間後に PTZ 85 mg/kg を皮下投与し て抗痙攣作用を評 価 神経毒性をロタ ロッド試験により 評価 経口 溶媒：30%PEG PTZ 誘発痙 攣 STP：1000、 1500、 2000、2500 ロタロッ ド試験 STP：400、 600、800、 1000、 1500、 2000、2500 雄2 匹 スチリペントールは2500 mg/kg まで痙攣抑 制及び神経毒性を示さず フェノバルビタール、エトスクシミド、バル プロ酸は間代性痙攣の発現を抑制 ED50値：各々12.59 mg/kg、192.21 mg/kg、 388.31 mg/kg 神経毒性のTD50値：各々96.78 mg/kg、 879.21 mg/kg、1264.39 mg/kg 保護係数：各々9.59、4.82、1.90 フェニトインは300 mg/kg まで痙攣を抑制せ ず、TD50値は86.71 mg/kg、保護係数は 0.29 未満と推定 BC.098/GB2.6.3.2 効力を裏付ける試験（続き）
試験の種類 試験系 投与方法 投与量 （mg/kg） 性別及び 例数／群 特記すべき所見 試験番号 ペンテトラゾール誘発痙攣に対する作用（続き） SD 系ラット： STP 投与 1 時間後か らPTZ 8 mg/分静脈 内持続投与し、PTZ の痙攣誘発閾値用 量を算出 腹腔内 溶媒： 25%ポリソル ベート80－生 理食塩水 150、300、 450、600、 900 雄6~9 匹 STP は、単回腹腔内投与では 300 mg/kg 以上 の用量でPTZ の痙攣誘発閾値を上昇 450 mg/kg 以上では行動異常発現 STP の血漿中濃度が 35 μg/mL、又は脳組織中 濃度が35 μg/g tissue 以上で明確な抗痙攣作 用、血漿中濃度が120 μg/mL、又は脳組織中 濃度が120 μg/g tissue 以上で最大効果を発揮 － PTZ 静脈内持続投与 による痙攣閾値用量 に対する作用 SD 系ラット： STP 投与 1 時間後か らPTZ 8 mg/分静脈 内持続投与し、PTZ の痙攣誘発閾値用 量を算出 経口（1 日 3 回、 3 日間反復） 溶媒： 1%CMC 150、400、 800 雄6~9 匹 400 および 800 mg/kg の反復経口投与により 閾値用量比の上昇及び行動異常が発現 血漿中あるいは脳組織中スチリペントール 濃度と閾値用量比の相関を比較したところ、 反復経口投与後は単回腹腔内投与後に比べ 閾値用量比は小さい傾向 反復経口投与では、単回腹腔内投与と比較し て行動異常はより高い血漿中濃度で発現 － ウサギPTZ 誘発痙攣 性脳波に対する作用 Wild Burgundy 系 ウサギ： PTZ 7 mg/kg 静脈内 投与30 分後に STP を投与して脳波を 記録 経口 溶媒： 1%CMC 100 PTZ 誘発痙攣性脳波は、その後の STP 投与に より抑制 BC.114/GB2.6.3.2 効力を裏付ける試験（続き）
試験の種類 試験系 投与方法 投与量 （mg/kg） 性別及び 例数／群 特記すべき所見 試験番号 ペンテトラゾール誘発痙攣に対する作用（続き） マウスPTZ 投与誘 発痙攣に対する STP の薬効の経時 変化 OF1 系マウス： （1）STP 投与 1~6 時間後に PTZ 135 mg/kg を腹腔内投 与 （2）STP 投与 1~6 時間後の STP 血漿中濃度を測定 経口 溶媒： （1） 1%CMC （2） 1%CMC 400、600、 1200 雄10 匹以上 （1）STP 1200 mg/kg の投与後 3 時間の抗 痙攣作用が最も強く、生存率は70% （2）STP 1200 mg/kg の投与 1、3 及び 6 時 間後の血漿中濃度はそれぞれ110、112 及 び97 μg/mL BC.135 ラットPTZ 皮下投 与誘発痙攣に対す るSTP の薬効の経 時変化 SD 系ラット： （1）1%CMC 及び 30%PEG のそれぞれについてSTP 投 与1~24 時間後に PTZ 70 mg/kg 皮下投与 （2）STP 投与 1~6 時間後の 血漿中濃度を測定 経口 溶媒： 1%CMC 30%PEG 300、600、 800 雄10 匹以上 （1）1%CMC を溶媒とした場合、痙攣非 発現率はSTP 600 mg/kg 投与 6 時間後にお いて最大 30%PEG を溶媒とした場合、痙攣非発現率 はSTP 800 mg/kg 投与 6 時間後及び 8 時間 後において最大（100%） 両溶媒とも、STP 800 mg/kg 投与において は、24 時間後まで痙攣を抑制 （2）STP の血漿中濃度は、両溶媒を用い た場合でも投与6 時間後まで維持 BC.135 マウスPTZ 腹腔内 投与誘発痙攣に対 する反復投与の効 果 Swiss 系マウス： 最終投与1 時間後に PTZ 135 mg/kg 腹腔内投与 経口（単 回、7 日間 反復、14 日 間反復） 溶媒： 1%CMC 200 雄19 又は 20 匹 溶媒群と比較して、STP 200 mg/kg の単回 投与並びに反復投与は、痙攣発現潜時を延 長及び生存率を向上 単回投与と比較して反復投与では、生存率 の低下を認めたものの有意差なし BC.114/GB2.6.3.2 効力を裏付ける試験（続き）
試験の種類 試験系 投与方法 投与量 （mg/kg） 性別及び 例数／群 特記すべき所見 試験番号 最大電撃痙攣に対する作用 マウス最大電撃痙 攣に対する作用 CF1 系マウス： 被験薬物投与30～120 分後 の電撃（50 mA、0.2 秒）に よる痙攣（強直性）発現動 物数を記録 神経毒性をロタロッド試験 により評価 腹腔内 溶媒： 30%PEG 電撃痙攣 STP：400、 450、500、 600、650 ロタロッ ド試験 STP：450、 500、600、 650、800 雄7 又は 8 匹 スチリペントール、フェニトイン、フェノ バルビタール、バルプロ酸は強直性痙攣発 現動物数を減少 ED50値：各々506.66 mg/kg、9.50 mg/kg、 21.78 mg/kg、271.66 mg/kg 神経毒性のTD50値：各々599.43 mg/kg、 65.46 mg/kg、69.01 mg/kg、425.84 mg/kg 保護係数：各々1.18、6.89、3.17、1.57 エトスクシミドは1000 mg/kg まで痙攣を 抑制せず、TD50値は440.83 mg/kg、保護係 数は0.44 未満と推定 BC.098/GB CF1 系マウス： 被験薬物投与30 分～4 時間 後の電撃（50 mA、0.2 秒） による痙攣（強直性）発現 率を評価 神経毒性をロタロッド試験 により評価 経口 溶媒： 30%PEG 電撃痙攣 STP：600、 800、900、 1000 ロタロッ ド試験 STP：400、 600、800、 1000、 1500、 2000、2500 雄2、8 又は 16 匹 スチリペントール、フェニトイン、フェノ バルビタール、バルプロ酸は強直性痙攣発 現動物数を減少 ED50値：各々811.83 mg/kg、9.04 mg/kg、 20.09 mg/kg、664.80 mg/kg フェニトイン、フェノバルビタール、バル プロ酸の神経毒性 TD50値：各々86.71 mg/kg、96.78 mg/kg、 1264.39 mg/kg 保護係数：各々9.59、4.82、1.90 スチリペントールは2500 mg/kg まで神経 毒性を示さず、保護係数は3.10 を上回る と推定 エトスクシミド経口投与では2000 mg/kg まで痙攣を抑制せず、TD50値は879.21 mg/kg、保護係数は 0.46 未満と推定 BC.098/GB2.6.3.2 効力を裏付ける試験（続き）
試験の種類 試験系 投与方法 投与量 （mg/kg） 性別及び 例数／群 特記すべき所見 試験番号 最大電撃痙攣に対する作用（続き） マウス最大電撃痙 攣に対する作用（続 き） OF1 系マウス： STP 投与 30 分後の電撃（60 Hz、50 mA、0.2 秒）による 痙攣（強直－間代性）発現 率と死亡率を評価 腹腔内 溶媒： 1%CMC 100、200 雄10 匹以上 強直間代性痙攣発現率及び死亡率を抑制 BC.135 OF1 系マウス： STP 投与 30 分後の電撃（60 Hz、50 mA、0.2 秒）による 痙攣（強直－間代性）発現 率を評価 腹腔内 溶媒： 1%CMC 100、150、 200、250、 300 雄10 匹以上 強直間代性痙攣発現率を抑制 ED50値：204.81 mg/kg BC.135 ラット最大電撃痙 攣に対する作用 Wistar 系ラット： STP 投与 30 分後の電撃（50 Hz、39 V、0.5 秒）による 痙攣（強直性及び間代性） 発現率を評価 腹腔内 溶媒： 1%CMC 100、200、 250、300 雄5 又は 10 匹 用量依存的に強直間代性痙攣発現率低下 ED50値：240 mg/kg 正向反射潜時の短縮 BC.114/GB －2.6.3.2 効力を裏付ける試験（続き）
試験の種類 試験系 投与方法 投与量 （mg/kg） 性別及び 例数／群 特記すべき所見 試験番号 その他の薬物誘発痙攣に対する作用 マウスビククリン誘 発痙攣に対する作用 Swiss 系マウス： STP 投与後、ビククリン 3 mg/kg を皮下投与 腹腔内 溶媒： 1%CMC 200 10 匹 STP により、ビククリン投与 24 時間後の 死亡率が低下 － OF1 系マウス： STP 投与 30 分後にビクク リン3 mg/kg を皮下投与 腹腔内 溶媒： 1%CMC 200 雄10 匹以上 STP により、ビククリン投与 2 時間後及び 24 時間後の死亡率が低下 BC.135 マウスストリキニー ネ誘発痙攣に対する 作用 Swiss 系マウス： STP 投与後、ストリキニー ネ2.2 mg/kg を皮下投与 腹腔内 溶媒： 1%CMC 200 10 匹 STP により、ストリキニーネ投与 24 時間 後の死亡率が低下する傾向がみられたが その程度はわずか － OF1 系マウス： STP 投与 30 分後にストリ キニーネ2.2 mg/kg を皮下 投与 腹腔内 溶媒： 1%CMC 200 雄10 匹以上 STP により、ストリキニーネ投与 24 時間 後の死亡率が低下する傾向がみられたが その程度はわずか BC.135 CF1 系マウス： STP 投与 30 分後にストリ キニーネ1.2 mg/kg を皮下 投与 腹腔内 溶媒： 30%PEG 350、500、 600、700、 1000 雄8 匹 STP の用量依存的に強直性痙攣発現動物 数が減少 ED50値：549.58 mg/kg BC.098/GB マウスピクロトキシ ン誘発痙攣に対する 作用 CF1 系マウス： STP 投与 30 分後にピクロ トキシン31.5 mg/kg を皮 下投与 腹腔内 溶媒： 30%PEG 300、400、 500、600 雄2 匹 抗痙攣作用を認めず BC.098/GB2.6.3.2 効力を裏付ける試験（続き）
試験の種類 試験系 投与方法 投与量 （mg/kg） 性別及び 例数／群 特記すべき所見 試験番号 その他の薬物誘発痙攣に対する作用（続き） 静脈内 （単回） 溶媒： PEG－エ タノール 60、180、360 mg/個体 雄5 又は 6 匹 単回投与試験： 360 mg/個体を投与した群で 1 回目の痙 攣性脳波発現潜時と2 回目の痙攣性脳 波発現潜時の比が増加 STP の平均血漿中濃度は、13.3、40.0、 80.0 mg/mL 投与群でそれぞれ、1.34、 7.57、34.78 μg/mL － 水酸化アルミニウム 誘発性部分てんかん モデルに対する作用 アカゲザル： 脳の左中心前回・後回お よび感覚運動野（手・顔 面領域）に水酸化アルミ ニウムを注入して自発性 痙攣発現モデルを作成 し、脳波を記録 経口（胃 カテーテ ル） （4 時間 毎に4 週 間反復） 溶媒： 1%CMC 低用量群： 63~144 mg/個体 （血漿中濃度が 12~14μg/mL とな るよう個体ごとに 調整） 高用量群： 126~360 mg/個体 （血漿中濃度が 24~28 μg/mL とな るよう個体ごとに 調整） 雄4 又は 5 匹 反復投与試験： 高用量群のスパイク発現数を有意に抑 制 STP の平均血漿中濃度は、低用量群と高 用量群でそれぞれ13.69 μg/mL および 26.52 μg/mL －2.6.3.2 効力を裏付ける試験（続き）
試験の種類 試験系 投与方法 投与量 （mg/kg） 性別及び 例数／群 特記すべき所見 試験番号 遺伝性てんかんに対する作用 マウス聴原性痙攣に 対する作用 DBA/2 系マウス： 被験薬物投与30 分後の聴 覚刺激（95 dB、10 秒間） による痙攣発現率を評価 腹腔内 溶媒： 0.1% Tween 80 STP：50、75、 100 ソレトリ ド：6.25、 12.5、18.75、 25、37.5、50 ジアゼパ ム：0.085、 0.125、0.175 カルバマゼ ピン：2.5、3、 3.75、5 バルプロ 酸：12.5、25、 50、75 雄雌10 匹 スチリペントール、ソレトリド、ジアゼパ ム、カルバマゼピン、バルプロ酸は、それ ぞれ強直性痙攣及び間代性痙攣発現動物 数をともに用量依存的に減少 強直性痙攣のED50値：各々72.1 mg/kg、12.7 mg/kg、0.10 mg/kg、2.8 mg/kg、29.4 mg/kg 間代性痙攣のED50値：各々72.1 mg/kg、26.8 mg/kg、0.10 mg/kg、3.6 mg/kg、28 mg/kg BC.268 ラット小発作様欠神 に対する作用 Wistar 系ラットで遺伝的 要因により小発作様欠神 を起こす個体： 脳波記録 腹腔内 溶媒： 1%CMC 125、250、500 雄雌を問わ ず8 匹 STP は、欠神発作性脳波の出現時間を用量 依存性に短縮 STP 投与後、発作性脳波の出現時間の短縮 を示し始めたのは125 mg/kg で投与後 80~100 分、250 mg/kg で投与後 20~40 分、 500 mg/kg で投与後 0~20 分であり、用量依 存的に短縮 500 mg/kg 投与群では、運動失調、興奮及 び過食が認められたが、これらは20 分以 内に回復 500 mg/kg 投与群の 2 匹では、2 時間の実 験期間中に腹臥位を認めた BC.1712.6.3.2 効力を裏付ける試験（続き）
試験の種類 試験系 投与方法 投与量 （mg/kg） 性別及び 例数／群 特記すべき所見 試験番号 鏡像異性体の抗痙攣作用 試験1：PTZ 静脈内持 続投与による痙攣閾 値用量に対する鏡像 異性体の作用 SD 系ラット： STP（ラセミ体又は 鏡像異性体）投与1 時間後からPTZ 8 mg/分静脈内持続投 与して、PTZ の痙攣 誘発閾値用量を算 出 腹腔内 溶媒： コーン油 STP（ラセミ体）： 300~900 R(+)体：300~900 S(-)体：300~900 雄 動物匹数の 記載なし STP（ラセミ体）および鏡像異性体の抗 痙攣作用は血漿中濃度と相関 血漿中濃度のEC50値： 54.1 μg/mL、R(+)体 43.0 μg/mL、S(-)体 65.2 μg/mL 脳組織中濃度のEC50値： はSTP（ラセミ体）20.0 μg/g tissue、R(+) 体15.2 μg/g tissue、S(-)体 36.1 μg/g tissue － 試験2-1：ラット最大 電撃痙攣に対する鏡 像異性体の作用 SD 系ラット： STP（ラセミ体）と S（-）体は投与 4 時 間後、R（+）体は投 与2 時間後の電撃 （150 mA、0.2 秒） による痙攣発現抑 制率を評価 経口 溶媒： 5%Tween 80 STP（ラセミ体）： 600、800、1200 R(+)体： 800、1200、1600 S(-)体： 125、350、700、1400 雄 動物匹数の 記載なし STP（ラセミ体）及びその鏡像異性体の 投与量に依存的して痙攣発現抑制率が 向上 ED50値：STP 735 mg/kg、R(+)体 913.5 mg/kg、S(-)体 414.9 mg/kg BC.293 試験2-2：ラット PTZ 誘発痙攣に対する鏡 像異性体の作用 SD 系ラット： STP（ラセミ体）と S（-）体は投与 4 時 間後、R（+）体は投 与2 時間後の PTZ 70 mg/kg を皮下投 与による痙攣発現 抑制率を評価 経口 溶媒： 5%Tween 80 STP（ラセミ体）： 800、1200、1600 R(+)体： 1200、1800、2400 S(-)体： 700、1400、1800、2100 雄10 匹 STP（ラセミ体）及びその鏡像異性体の 投与量に依存的して痙攣発現抑制率が 向上 ED50値：STP（ラセミ体）1300.3 mg/kg、 R(+)体 2049.5 mg/kg、S(-)体 1511.9 mg/kg BC.2942.6.3.2 効力を裏付ける試験（続き）
試験の種類 試験系 投与方法 投与量 （mg/kg） 性別及び 例数／群 特記すべき所見 試験番号 鏡像異性体の抗痙攣作用（続き） 試験3：PTZ 静脈内持 続投与による痙攣閾 値用量と鏡像異性体 の脳組織中濃度の検 討 SD 系ラット： STP（ラセミ体）最終 投与1 時間後から PTZ 8 mg/分を静脈内持続 投与し、PTZ の痙攣誘 発閾値用量を算出 腹腔内 溶媒： 25%ポリソル ベート80－ 生理食塩水 経口 3 日間反復 （1 日 3 回） 溶媒： 1%CMC STP（ラセ ミ体）：300 （腹腔内） STP（ラセ ミ体）： 150、400、 800 （経口） 雄5 又は 9 匹 STP（ラセミ体）の反復経口投与後は単回腹腔 内投与後に比べ閾値用量比が小さい傾向 反復経口投与後においては、脳組織中のR(+) 体に対するS(-)体の濃度比が増加 － 代謝物の抗痙攣作用 代謝物の抗痙攣作用 OF1 系マウス： STP 代謝物（D.323 又 はD.865）投与 60 分後 にPTZ 投与 （135 mg/kg 腹腔内あるいは 85 mg/kg 皮下）、 電撃痙攣、 ビククリン誘発痙攣 経口 溶媒： 1%CMC 200、300 雄10 匹 STP 代謝物 D.323 及び D.865 はいずれの試験 においても抗痙攣作用を示さず BC.1352.6.3.2 効力を裏付ける試験（続き）
試験の種類 試験系 投与方法 投与量 （mg/kg） 性別及び 例数／群 特記すべき所見 試験番号 作用機序 シナプトソームにお けるGABA 及びグリ シン取り込みに対す る作用 Wistar 系ラット 脳組織 in vitro － － GABA 及びグリシンの取り込みを阻害 IC50値：5 x 10-5 mol/L（GABA）、10-4 mol/L（グ リシン） － GABA トランスアミ ナーゼに対する作用 ラット： STP 投与 30 分後に脳 を摘出して組織酵素 学的に検討 静脈内 溶媒： 記載なし 15 － 大脳の錐体細胞及び小脳のプルキンエ細胞 層、顆粒層、分子層においてGABA トランス アミナーゼ活性が低下 － 脳組織中GABA 濃度 に対する作用 Swiss 系マウス 腹腔内 溶媒： 記載なし STP：300 バ ル プ ロ 酸：300 10 匹 STP 及びバルプロ酸投与群でそれぞれ有意な GABA 濃度増加 － 受容体結合 Wistar 系ラット脳組 織： GABAA受容体、 GABAB受容体、グリ シン受容体、ベンゾジ アゼピン受容体に対 するSTP の結合を放 射性リガンドとの競 合にて評価in vitro － 雄 GABAA受容体、GABAB受容体、グリシン作
動性受容体、ベンゾジアゼピン受容体に対す る結合親和性を認めず
2.6.3.2 効力を裏付ける試験（続き）
試験の種類 試験系 投与方 法 投与量 （mg/kg） 性別及び 例数／群 特記すべき所見 試験番号 作用機序（続き） GABAA 受容体に対す る促進性調節作用 Wistar 系ラット脳組 織スライス： 海馬CA3 錘体細胞 についての電気生 理学的検討 in vitro － － ホールセル記録： STP は 30、100、300 μM の濃度で内因性 GABA による 抑制性シナプス後電流の減衰を遅延、電流発生頻度を 増大、GABA トランスポーター（GAT-1）阻害薬 （SKF-89976A 50 μM 及び NO-711 3 μM）では同様の作 用みられず STP の作用は、抑制性ニューロステロイド（デヒドロ エピアンドロステロン10 μM）及びベンゾジアゼピン 受容体阻害薬（フルマゼニル10 μM）存在下では抑制 されず 促進性ニューロステロイド（プレグナノロン10 μM） とバルビツレート（ペントバルビタール100 μM）は単 独でGABA による抑制性シナプス後電流の減衰を遅 延、プレグナノロンの併用では減衰をさらに遅延し、 ペントバルビタールとの併用時にはペントバルビター ルによる減衰に影響せず 単一チャンネル記録： STP は GABA 刺激下の GABAA受容体の共役するCl -チャネルの開口頻度に影響を与えず、開口持続時間を 延長 － GABAA受容体サブユ ニット選択性の検討 組み換え型GABAA 受容体発現 HEK-293T 細胞： 電気生理学的検討 in vitro － － STP は様々なサブユニット構成の GABAA受容体にお いてGABA 誘発電流を増強 STP は α3 サブユニット及び δ サブユニットを含む GABAA受容体において特に強い活性 －2.6.3.2 効力を裏付ける試験（続き）
試験の種類 試験系 投与方法 投与量 （mg/kg） 性別及び 例数／群 特記すべき所見 試験番号 他の抗てんかん薬と併用時の抗痙攣作用 ペンテトラゾール誘発痙攣における併用効果 マウスの致死的痙攣に対する生存率を指標とした検討 STP+バルプロ酸 OF1 系マウス： 被験薬物投与30 分後 にPTZ 135 mg/kg を腹 腔内投与し、生存率を 評価 腹腔内、経口 溶媒： 1%CMC STP（腹腔 内）： 100、200 STP（経口）： 300 バルプロ酸 （腹腔内）： 12.5、25 バルプロ酸 （経口）：30 雄10 匹以上 腹腔内投与： 動物の生存率を指標とした抗痙攣作用が 併用により増強 経口投与による併用では増強効果を認め ず BC.093 STP+ジアゼパム OF1 系マウス： 被験薬物投与30 分後 にPTZ 135 mg/kg を腹 腔内投与し、生存率を 評価 腹腔内（単回 又は30 分間 隔3 回） 溶媒： 1%CMC STP（単回）： 50、100 STP（3 回投 与）： 34 ジアゼパム （単回）：0.5、 0.75 ジアゼパム（3 回投与）：0.25 雄10 匹以上 動物の生存率を指標とした抗痙攣作用が 併用により増強 BC.0932.6.3.2 効力を裏付ける試験（続き）
試験の種類 試験系 投与方法 投与量 （mg/kg） 性別及び 例数／群 特記すべき所見 試験番号 マウスの致死的痙攣に対する生存率を指標とした検討（続き） STP+バルプロミド OF1 系マウス： 被験薬物投与30 分後 にPTZ 135 mg/kg を腹 腔内投与し、生存率を 評価 腹腔内 溶媒： 1%CMC STP：100、200 バルプロミ ド：20、40 雄10 匹以上 STP 併用による増強効果は不明確 BC.093 STP+カルバマゼピン OF1 系マウス： 被験薬物投与30 分後 にPTZ 135 mg/kg を腹 腔内投与し、生存率を 評価 腹腔内 溶媒： 1%CMC STP：100 カルバマゼピ ン：10、25 雄10 匹以上 STP 併用による増強効果は不明確 BC.093 STP+バルプロ酸+ジ アゼパム OF1 系マウス： 被験薬物投与30 分後 にPTZ 135 mg/kg を腹 腔内投与し、生存率を 評価 腹腔内 溶媒： 1%CMC STP：100、200 バルプロ酸： 37、75 ジアゼパム： 0.25、0.5 雄10 匹以上 動物の生存率を指標とした抗痙攣作用が 併用により増強 BC.093 STP+バルプロ酸+ フェノバルビタール OF1 系マウス： 被験薬物投与30 分後 にPTZ 135 mg/kg を腹 腔内投与し、生存率を 評価 腹腔内 溶媒： 1%CMC STP：100、200 バルプロ酸： 75 フェノバルビ タール：5 雄10 匹以上 動物の生存率を指標とした抗痙攣作用が 併用により増強 BC.093 STP+メフェニトイン Swiss 系マウス： 被験薬物投与30 分後 にPTZ 125 又は 135 mg/kg を腹腔内投与 し、生存率を評価 腹腔内 溶媒： 1%CMC STP：100、200 メフェニトイ ン：15、20, 25 雄10 又は 50 匹 動物の生存率を指標とした抗痙攣作用が 併用により増強 BC.114/GB2.6.3.2 効力を裏付ける試験（続き）
試験の種類 系統及び 動物種 投与方法 投与量 （mg/kg） 性別及び 例数／群 特記すべき所見 試験番号 マウスの致死的痙攣に対する生存率を指標とした検討（続き） STP+フェノバルビ タール Swiss 系マウス： 被験薬物投与30 分後に PTZ 125 又は 135 mg/kg を腹腔内投与し、生存率 を評価 腹腔内 溶媒： 1%CMC STP：50、75、 100 フェノバル ビタール：10 雄10 又は 20 匹 動物の生存率を指標とした抗痙攣作用 が併用により増強 BC.114/GB STP+クロナゼパム Swiss 系マウス： 被験薬物投与30 分後に PTZ 125 mg/kg を腹腔内 投与し、生存率を評価 腹腔内 溶媒： 1%CMC STP：100、 200 クロナゼパ ム：0.025 雄10 匹 動物の生存率を指標とした抗痙攣作用 が併用により増強 BC.114/GB STP+エトスクシミド Swiss 系マウス： 被験薬物投与30 分後に PTZ 135 mg/kg を腹腔内 投与し、生存率を評価 腹腔内 溶媒： 1%CMC STP：100、 200 エトスクシ ミド：20、100 雄10 又は 30 匹 併用による増強効果を認めず BC.114/GB2.6.3.2 効力を裏付ける試験（続き）
試験の種類 系統及び 動物種 投与方法 投与量 （mg/kg） 性別及び 例数／群 特記すべき所見 試験番号 ペンテトラゾール誘発痙攣における併用効果（続き） マウスにおける痙攣発現率を指標とした検討 STP+クロナゼパム Swiss 系マウス： 被験薬物投与15 又は 60 分後にPTZ 100 mg/kg を 皮下投与 腹腔内 溶媒： 1%Tween 80 用量比 （STP：クロ ナゼパム）＝ 1：3、1：1、 3：1 雄8 匹 全ての用量比においてED50add と ED50mixの有意な差は認められず、併用 による相加的な抗痙攣作用がみられた － STP+エトスクシミド Swiss 系マウス： 被験薬物投与45 又は 60 分後にPTZ 100 mg/kg を 皮下投与 腹腔内 溶媒： 1%Tween 80 用量比 （STP：エト スクシミド） ＝ 1：3、1：1、 3：1 雄8 匹 全ての用量比においてED50add と ED50mixの有意な差は認められず、併用 による相加的な抗痙攣作用がみられた － STP+フェノバルビ タール Swiss 系マウス： 被験薬物投与60 分後に PTZ 100 mg/kg を皮下投 与 腹腔内 溶媒： 1%Tween 80 用量比 （STP：フェ ノバルビ タール）＝ 1：3、1：1、 3：1 雄8 匹 全ての用量比においてED50add と ED50mixの有意な差は認められず、併用 による相加的な抗痙攣作用がみられた － STP+バルプロ酸 Swiss 系マウス： 被験薬物投与30 又は 60 分後にPTZ 100 mg/kg を 皮下投与 腹腔内 溶媒： 1%Tween 80 用量比 （STP：バル プロ酸）＝ 1：3、1：1、 3：1 雄8 匹 全ての用量比においてED50add と ED50mixの有意な差は認められず、併用 による相加的な抗痙攣作用がみられた －2.6.3.2 効力を裏付ける試験（続き）
試験の種類 系統及び 動物種 投与方法 投与量 （mg/kg） 性別及び 例数／群 特記すべき所見 試験番号 他の抗てんかん薬と併用時の抗痙攣作用（続き） マウス最大電撃痙攣における併用効果 STP+カルバマゼピ ン Swiss 系マウス： 被験薬物投与30 又は 60 分後の電撃（50 Hz、 25 mA、0.2 秒）による 痙攣発現に対する抑制 率を評価 腹腔内 溶媒： 1%Tween 80 STP：26-350 カルバマゼ ピン：2.3-16 雄8 匹 1：3 の用量比では相乗的作用、3： 1 の用量比では相加的未満の作用 という二相性の相互作用 － STP+バルプロ酸 Swiss 系マウス： 被験薬物投与30 又は 60 分後の電撃（50 Hz、 25 mA、0.2 秒）による 痙攣発現に対する抑制 率を評価 腹腔内 溶媒： 1%Tween 80 用量比 （STP：バル プロ酸）＝ 1：3、1：1、 3：1 雄8 匹 いすれの用量比においても相加的 作用に及ばず － STP+クロバザム Swiss 系マウス： 被験薬物投与30 又は 60 分後の電撃（50 Hz、 25 mA、0.2 秒）による 痙攣発現に対する抑制 率を評価 腹腔内 溶媒： 1%Tween 80 用量比 （STP：クロ バザム）＝ 1：1 雄8 匹 ED50add と ED50mixの有意な差は認 められず、相互作用は相加的 －2.6.3.2 効力を裏付ける試験（続き）
試験の種類 系統及び 動物種 投与方法 投与量 （mg/kg） 性別及び 例数／群 特記すべき所見 試験番号 他の抗てんかん薬と併用時の抗痙攣作用（続き） ラット最大電撃痙攣における併用効果 STP+バルプロ酸 SD 系ラット： 被験薬物投与60 分後の 電撃（50 Hz、39 V、0.5 秒）による痙攣発現に対 する抑制率を評価 経口 溶媒： 1%CMC STP：200 バルプロ 酸：30 雄10 匹以上 動物の痙攣非発現率を指標とした抗痙 攣作用が併用により増強 BC.093 STP+フェニトイン SD 系ラット： 被験薬物投与30 分後の 電撃（50 Hz、39 V、0.5 秒）による痙攣発現に対 する抑制率を評価 腹腔内 溶媒： 1%CMC STP：100 フェニトイ ン：75 雄10 匹以上 動物の痙攣非発現率を指標とした抗痙 攣作用が併用により増強 BC.093 STP+カルバマゼピン SD 系ラット： 被験薬物投与30 分後の 電撃（50 Hz、39 V、0.5 秒）による痙攣発現に対 する抑制率を評価 腹腔内 溶媒： 1%CMC STP：100 カルバマゼ ピン：10 雄10 匹以上 動物の痙攣非発現率を指標とした抗痙 攣作用が併用により増強 BC.093 STP+バルプロ酸 Wistar 系ラット： 投与30 分後の電撃（39 V、0.5 秒）による痙攣発 現に対する抑制率を評価 腹腔内 溶媒： 1%CMC STP：100 バルプロ 酸：100 雄8~20 匹 動物の痙攣非発現率を指標とした抗痙 攣作用が併用により増強 BC.114/GB STP+メフェニトイン Wistar 系ラット： 投与30 分後の電撃（39 V、0.5 秒）による痙攣発 現に対する抑制率を評価 腹腔内 溶媒： 1%CMC STP：200 メフェニト イン：15 雄10 又は 33 匹 動物の痙攣非発現率を指標とした抗痙 攣作用が併用により増強 BC.114/GB STP+フェノバルビ タール Wistar 系ラット： 投与30 分後の電撃（39 V、0.5 秒）による痙攣発 現に対する抑制率を評価 腹腔内 溶媒： 1%CMC STP：100、 200 フェノバル ビタール：10 雄5~33 匹 動物の痙攣非発現率を指標とした抗痙 攣作用が併用により増強 BC.114/GB2.6.3.2 効力を裏付ける試験（続き）
試験の種類 系統及び 動物種 投与方法 投与量 （mg/kg） 性別及び 例数／群 特記すべき所見 試験番号 他の抗てんかん薬と併用時の抗痙攣作用（続き） 水酸化アルミニウム誘発性部分てんかんモデルにおける併用効果 STP+カルバマゼピン アカゲザル： 脳の片側半球に水酸化ア ルミニウムを投与し、脳 波スパイクと対側焦点運 動発作、次いで強直性－ 間代性全般発作を発現す る実験的てんかん症候群 を発現 胃カテーテル 溶媒： 1%CMC STP：30 × 7 日間 + 60 × 14 日間 カルバマゼ ピン：平均 54 雄4 匹 STP 併用群ではカルバマゼピン単独投 与群より抗痙攣作用が強かった （脳波スパイク率が平均39%減少） 一般行動の異常は単独投与と併用投与 のいずれの期間中にも認められず － 電気生理学的検討における併用効果 ラット海馬スライスを用いた検討 GABAA受容体に対 する促進性調節作用 STP+クロバザム Wistar 系ラット脳組織ス ライス： 海馬CA3 錘体細胞につ いての電気生理学的検討 in vitro － － ベンゾジアゼピン受容体作動薬のクロ バザム（10 μM）は、単独で抑制性シ ナプス後電流の減衰を遅延 STP（100 μM）は、クロバザムとの併 用でその減衰をさらに遅延させ、 GABA 誘発電流発生頻度を亢進 － リコンビナントGABAA受容体における併用効果 STP+ジアゼパム 組み換え型GABAA受容 体発現HEK-293T 細胞 in vitro － － α3β3γ2L 型：併用により GABA 誘発電 流を相加的に増強 α3β3δ 型：ジアゼパム単独添加では作 用がなく、併用でスチリペントール単 独と同等の作用 － STP+クロナゼパム 組み換え型GABAA受容 体発現HEK-293T 細胞 in vitro － － α3β3γ2L 型：併用により GABA 誘発電 流を相加的に増強 α3β3δ 型：クロナゼパム単独添加では 作用がなく、併用でスチリペントール 単独と同等の作用 －2.6.3.2 効力を裏付ける試験（続き）
試験の種類 系統及び 動物種 投与方法 投与量 （mg/kg） 性別及び 例数／群 特記すべき所見 試験番号 電気生理学的検討における併用効果（続き） リコンビナントGABAA受容体における併用効果 STP+クロバザム 組み換え型GABAA受容 体発現HEK-293T 細胞 in vitro － － α3β3γ2L 型：併用により GABA 誘発電 流を相加的に増強 α3β3δ 型：クロバザム単独添加では作 用がなく、併用でスチリペントール単 独と同等の作用 － STP+ノルクロバザム 組み換え型 GABAA受容 体発現HEK-293T 細胞 in vitro － － α3β3γ2L 型：併用により GABA 誘発電 流を相加的に増強 α3β3δ 型：ノルクロバザム単独添加で は作用がなく、併用でスチリペントー ル単独と同等の作用 －2.6.3.3 副次的薬理試験
試験の種類 試験系 投与方法 （投与量 mg/kg） 性別及び 例数／群 特記すべき所見 試験番号 抗うつ作用 抗レセルピン作用 OF1 系マウス 腹腔内、経口 腹腔内： 200 経口： 75、100、150、 200 雄10 匹以上 STP 投与 30 分後あるいは 2 時間後にレ セルピンを投与した検討では、STP 200 mg/kg 腹腔内投与による眼瞼下垂抑制 作用は31~63%の範囲、200 mg/kg 以下 の経口投与による効果は9~47%の範囲 STP を 200 mg/kg 腹腔内投与し、30 分 あるいは3 時間後にレセルピンを投与 した検討では、眼瞼下垂抑制作用はそ れぞれ24%および 23~29% BC.092 抗不安作用 4 プレート試験 Swiss 系マウス 腹腔内、経口 腹腔内： 50、100、200 経口： 5、10、50、 250 雄12 匹 STP の腹腔内投与は、マウスの活動性 を増大 経口投与では 50 および 250 mg/kg 投 与群でマウスの活動性亢進 BC.114/GB OF1 系マウス 腹腔内 25、50、100 雄 10 匹以上 STP 50 mg/kg を投与した場合にマウス の活動性が69%亢進 BC.092 抗精神病作用 アンフェタミン誘発 性常同行動に対する 作用 SD 系ラット 腹腔内 200 雄10 匹以上 STP の作用を認めず BC.0922.6.3.3 副次的薬理試験（続き）
試験の種類 系統及び 動物種 投与法 （投与量 mg/kg） 性別及び 例数／群 特記すべき所見 試験番号 抗カタレプシー作用 プロクロルペラジン 誘発性カタレプシー Wistar 系ラット 腹腔内 100、200 雄8 匹 STP の抗カタレプシー作用を認めず BC.114/GB クロルプロマジン誘 発性カタレプシー Wistar 系ラット 腹腔内 雄：100、 250 雌：250 雄雌各10 匹 STP の抗カタレプシー作用を認めず BC.114/GB その他の作用 ホットプレート試験 OF1 系マウス 腹腔内 100、200、 500 雄10 匹以上 STP の用量依存的な鎮痛作用 BC.092 フェニルベンゾキノ ン誘発性疼痛 Swiss 系マウス 腹腔内、経口 腹腔内： 150 経口：200、 400 性別は 記載なし 10 匹又は 8 匹 統計学的な有意差のない軽微なSTP の鎮痛作 用 BC.114/GB カラゲニン誘発性足 浮腫 Wistar 系ラット 経口 600 雌9 匹 STP の抗炎症作用を認めず BC.114/GB 淋菌ワクチン誘発性 発熱 Wild Burgund 系 ウサギ 腹腔内 200 性別は 記載なし 3 匹 STP の解熱作用を認めず BC.114/GB 脳波への影響 Wild Burgundy 系 ウサギ 静脈内 15 STP 投与による脳波への影響を認めず BC.114/GB2.6.3.4 安全性薬理試験
被験物質：スチリペントール（STP） 評価対象 となる組織 動物種/ 系統 投与方法 投与量 （mg/kg） 性別及び 例数／群 特記すべき所見 GLP 適用 試験番号 心血管系への影響 hERG IKr電流に 対する作用 hERG-transfectedCHO Cells in vitro 0.03、0.1、0.3 mmoL/L － IC50は0.09 mmoL/L（21 μg/mL） 非適 S10534
血圧及び心拍数 雑種イヌ 麻酔下静脈内 2.5、5 性別は記載 なし 2 匹 一過性の血圧低下並びに心拍数及 び拍出量の低下 非適 BC.114/GB 毛細血管透過性 アルビノ系ラッ ト 腹腔内 100、200 雌10 匹又は 20 匹 毛細血管透過性及び毛細血管抵抗 への影響を認めず 非適 BC.114/GB 脳循環 雑種イヌ 麻酔下静脈内 2.5、 5、10 性別は記載 なし 3 匹（10 mg/kg 群の み1 匹） 用量依存的な血圧低下、 全ての用量で椎骨動脈流量及び脳 酸素消費量の増加 非適 BC.114/GB 中枢神経系（一般状態並びに活動性）への影響 運動活性 CF1 系マウス 腹腔内 600、1200、1800 雄2 匹 全群で運動失調を認め、運動活性 が低下 非適 BC.098/GB ロタロッド試験 CF1 系マウス 腹腔内 600、1200、1800 雄2 匹 1800 mg/kg 群で成績が低下 非適 BC.098/GB 筋緊張 CF1 系マウス 腹腔内 600、1200、1800 雄2 匹 1800 mg/kg 群で筋弛緩 非適 BC.098/GB
