産婦人科領域に於ける最近の化学療法（II）

（東京：女医大曲 第25巻 第8号頁293−297日召和30年8月）

産婦人科領域に於ける最近の化学療法（ll）

東京女子医科大学産婦入科教室 （主任 柚木教授）

助教授 大

オオ 内 ウチ 広 ヒロ （受付

_{昭和30年7月20H）}

皿 カンデイダ症に就て カンデイダ症は酵母様真菌（Candida）属の感 染によっておこる疾患の総称である。

Langenbeck（1834年）が始めてCandidaを

鷲ロ瘡の病原菌として丁子，その後三内には wilkinson（1840年）が本学を始めて発見した。 Candidaは後程のべるが大変多数の種類があ るも病原性のあるのは主としてCandida albi− cansである。 最近抗生物質の使用が多くなって来たためその 続発症としてのカンディダ症を見る揚合が多くな った。 本邦に於ては以前より皮膚科，内科方面では数 多くの報告を見るも，産婦人科方面では水野（19 36年）の報告が最初で，その後佐藤（1938年）， 松浦（1938年）の報告を見る。 最近｝（：なっては渡辺（1950年），増淵（1952 年），内藤（1953年），吉元（1954年），貴家（19 54年），水野（1954年）等多数の報告がある。 外国に於てはHausmann（1870年）， Winter （1888年），D6derlein（1892年）， Walthardt（18

95年），Gaidi（1896年）， Bland（1937年）， Car−

ter及びJohnes（1937）などの報告を見る。

このCandidaと呼ばれる前に属名Monilia

という名で呼ばれていた（Hill 1751年によつて 初めてこの言葉がつけられた）ので，この感染症

をMonilia症といっていたがBerkhaut（1923

年）がMonilia albicansをCandida albicans ・とよび正式に改名され，Candidaによる感染症 はヵンデイグ症と呼ぶ様にした。 （1） 膣からのCandidaの検出法 膣分泌物から直接検鏡し検出する方法と膣分泌 子 コ 物を一応培地にうえ，分離培養して検鏡する検出 法とあり，叉直接検出法でも生鮮標本による場合 と固定染色標本による場合とがある。 （1）直接検出法

i）生鮮標本

オブエクト硝子の上に生理的食塩水を一滴たら し，その上に被検物を混じ，その上にデッキ硝子 をのせ鏡検する。 陽性ならば酵母様増殖型分芽胞子（b工astosp− ore）と仮性菌糸体（Pseudomycelium）を：証明 することが出来る。

即ち2×4μの円形乃至卵円形の胞子が集写

し，その間に樹枝状に分枝した菌糸をみる。 ii） 固定染色標本 新鮮な材料の塗抹標本をメチレン青染色，グラ ム染色，チールネルセン氏染色，ギムザ染色等を 行うとグラム陽性を示めすが時に染色標本では Candidaを検出出来なV・ことがある。 （2） Ptn養による検出法 直接染色標本では時に陰性に終ることもある し，叉その酵母型細胞かCandidaであるか，又 Candidaならば如何なる種類であるかをしるた めに分離培養が行われる。 Candidaは普通の培地にもよく増殖するが， 分離培地として用いられているのはSabouraud の酸性葡萄糖寒天培地，Littmanの牛胆汁寒天 培地が主なものである。 Candida属の同定及びその三種の鑑別には拍1 液寒禾培地，人血加Sabouraud寒天培地（巨大 集落の観察），Cornmeal寒天培地，（菌糸形成及 び形態観察），が用いられている。 （3）感染経路 一 ？，9，［）） 一

Candidaは広く存在し，空気中，飲食物，食 器，風呂揚等にも分布し，健康人の口腔，腸，及 び膣などに非病原性に存在しているといわれて．V・ るσ Hergは夏季に多く，又熱帯地方に多くみると v・う。

又Richterなどの報告によるとCandida症

の性交による男性側への感染は可能であるとい う。 又篠田は導尿によ．り膣カンディダを上行感染さ せ重篤な腎孟腎炎を起した例を報告している。 ．誘因として全身の栄養状態の障害された奪合， ビタミンBzの欠乏，又膣のグリコーゼの多い状 態などがいわれている。 （4）頻 度 Hausmann（1875）は非妊婦で】∼2％妊婦で11 ％，D6derlein（1892）は’妊婦の36％に培養に於て菌 を検出，7k野（1936）は非妊婦11％，妊婦38．3％Carter 及びJohnes（1939）は非妊婦14％，妊婦32％，松 浦（1939）非妊婦13％，妊i婦26％，内藤（1953）非 妊婦9．4％，妊婦15．P．o／o，貴家．（1954）非妊婦18％， 妊婦32．1％，に見，何れの漏出も妊婦が非妊婦の場合 よりCandidaの検出率は高度である。 叉妊婦，非妊婦の区別なしに検出した報告はJones −Martin（1938）27．5％，増淵（1952）8．7％，小野田・ 細谷（1953）37．3％，水野（1955）17．59％等である。 年令については水野は（1936）妊女謬ド妊婦のどちら も21∼30才が圧倒的に多かったと報告し，P． Brooke （1937）等は性成熟期にある婦入では年令的に関係な しと報告・，Hesseltine及びCamphell（1938）は12∼ 73才の年代に真菌の感染を見るも中年者が多かったと 云い，水野（1953）は21∼30才が多く63．4％を占めた と云い，貴家は（1954）非妊婦では20才以下，妊婦で は21∼30オが高率を占めたという。 （5）症 状 主なる症状は外陰部の憲痒感である，帯下を訴 う場合もしばしばあるも多くの重合前述の膣トリ コモナスの共存する時が多い。 水野（1955）はカンディダ症の揚合の膣所見は 子宮頚部，膣入口部に白色粒子状，蛇篭偽膜様物 を附着し，帯下として余り外に出なV・方が多いと いい，貴家（1954）はヵンディダ症の場合の帯下 は白色粥状であるとV・う。膣内容酸性度は酸性度 強く，pH．4．4附近が多いとV・われている（水 野，貴家）。 膣清浄度は第1度∼第2度が最：も多かったと水 野，貴家の報告にあり，又B．Carter（1940）は 第皿盛が最：も多く，．次が第皿度，第1度が最もす くなv・という。 外陰癌痒感はCandida症の最も訴える症状で あるが，H・C・．Hesseltine（194Q）によるとacet− aldehyde叉はPyruvic酸のような或種：の代謝 産物のために起るのであろうという。 （6） Candidaの種類 Candidaは分芽により増殖する酵母型細胞の 他に偽菌糸を生するが，内生胞子，子嚢を形成し ないので，この菌は不完全菌類に入れられてV・ る。 Candidaの分類学上の位置は色々変えられた が，最近のLodder and Kregen−Van Rij（19 52）のThe Yeastに次の様に分類して報告され てV・る。

科（Family）Cryptococcaceae

its． （SubfamiJy） ．Cryptococcoid6ae

属（Genus） 1） Cryptococcus 2） Torulosis 3） Pityrosporum 4） Brettanomyces 5） Candida 6） Kloeckera 7） TrigonosiS 叉Candidaの種類の同定法も種々あるが，現 在はMartin−Jonesの方法にしたがうものが多 い。水野（1955）はこの方法にてCandidaの同 定を完了したもののうち62．5％はCandida a1bi−

cansで，そのうちCandida症の症状を訴える

ものは88．42％の多数がCandida albicansであ ったと云う。

B．Carter（1940）Jones and Martin等は同

様の同定法でCandida stellatoidea．が首位をし め次がCandida albicansであったと報告す。 しかし日本では水野，細谷（1953）内藤（1953）

野蓉款（1953）貴家（1954） f可れも Candida 1 albi−

cansの株が1位をしめ，次は． Candida．Para一・

krusei， ’Candida Stellatoidea， Capdida，tropi−

calisなどであるとv・v・，何れもCandida症を

おこすものは：Candida albicans ths圭であるとい

われている。

B． Carter．はCandida albica．ns， Candida stellatoidea， Cand：da tropica！isの陽性例だけ が外陰膣炎の症状を呈すると報告している。 （7）抗生物質との関係 最近抗生物質の使用が盛となり，あらゆる方面 に．利用されているが，その結巣Candida症の続 発が起り問題となっている。 ．Behrman（1950）はビールス性疾患にかかった 婦人にオーレオマイシン（以下AMと．略す）を 服用させ外陰廣痒症をみ，又H：arris（1950）は Brucellosisの患者にAM，クPロマ・イセチン （以下CMと略す）を投与し副作用として肛門， 膣外陰の刺戟症状を訴えた患者からCandida albicansを証明している。 父．Tomaczewski（1951）もAM， C M，の経 口投．与で肛門，肛門周囲，膣，外陰の刺戟症状を

訴え，AMはCMより副作用がつよく，膣刺戟症

状はAM25％， CM，17％に見られたといい， Nay− fleld（ユ951）はAM療法で外陰癌痒症を訴えたも のからCandida albicansを認めたとv・う。 その他外国でも抗生物質使用後の外陰廣痒症を 認めた報告は数多くある。本邦では美甘（1952） はスFレプトマイシン（以下SMと略す）ぺ＝・シ リン（Pcと略す）使用患者よりCandidaによる 膣炎，肛門周囲炎：を認めた。 文増淵（1953）は子宮癌患者にサルファ剤抗生 物質を使用，．汎発性カンディダ症にて死亡した例 を，又篠田（1953）も子宮癌手術後に多量の抗生 物質使用で発生したとおもわれるカンディダ性重 篤腎面舵：炎の剖検例を報告している。 叉水野（1955）は抗生物質使用後立内に32．7％ の陽性を認め，口写に46。3％，尿に32．1％を示め したと報告する。 抗生物質療法によってCandidaの出現並びに Candida症の発現機序については諸説あって一

致していないが，Wood等（1951）は抗生物質

によって生体内でCandidaの増殖を起す機序に ついて，1） 抗生物質による直接の発育促進作 用，2）Candidaと拮抗し周囲の基質に存す．る 栄養素を競い合う他の細菌叢の抑制，3）細菌叢 の変化に．よるpHの変化，4）．細菌叢の変化によ リヴイタミン欠乏及び他の潮面的変化に帰因する 組織抵抗の減弱などが考えられるという。 抗生物質がCandidaの直接発育促進作用があ るという説は，Wood等の実験報告でSM O．01 ∼2．5mg／ccで促進， Moore（1951）はAMの稀 釈液（02mg／cc）で発育促進，美甘はPc， S M・CMは．0・01∼10単位又は7／ccでCandid璽 albicansの発育促進を見，貴家（1953）Pc， A

M，SMにては発育促進をみるも，高三三の場

合は発育抑制をみたと報告す。 反対に抗生物質がCandidaの発育を抑制する

という実験報告はPapPenfort and Schnall（19 51）Lipink（1952）Seligman（1952）秋葉（1539） 吉．元（1953）篠塚（1953）東郷（1952）であり何 れも抗生物質がC組di4aの発育を促進するので はなくそれに含まれている賦形剤などによるので あろうといわれている。 我々は膣トリコモナスを治療するため膣内にペ ニギン錠，カルバミジン錠， トリコマ・イシンP 錠，トリコマロシン錠を使用しCandida症の発 生をみた，その発生率は（前述の膣トリコモナス に就ての第六喪参照）ペ山回ン錠挿入の場合の発 生が一番多く次がトリコマ・イシンP錠，カルバミ ジン錠で，トリコマイシン錠では一例もみなかっ た。 （8） Candidaの治療 以前より使用されている治療法として1％ゲン チアナバイオレット液塗布，マーキュロクローム 塗布，沃度カリ，チモール，クロミン，VB 2など を用いているが，最近はトリコマイシン膣錠，ト リコマイシン軟膏，トリコマイシン錠の内服が卓 効があり使用されてbる。水野はトリコマイシン 軸心にて96．3％の治癒率を報告している。 叉キノフォルム，O．5％マーゾニ．ン軟膏逆性石 鹸液の洗面なども行われてv・る。 我々は膣カンディダ症の場合1％ゲンチアネバ イオレット液の塗布，トリコマ■シンP錠挿入， 又トリコマイシン錠挿入の何れかの方法で行い， 何れも一週間以内で100 ％の治癒率を示めすも， 特にトリコマイシン錠挿入の揚合短期日で陰性と なった。 国 悪性腫瘍の化掌療法

1935年BernblumがMustard−gasにタール

癌抑制作用のあることが報告され，その後その研 究が盛となり，第二次大戦中もこのMustard− gasの研究がしぎりと行われ，叉この窒素置換体 であるNitrogen． Musterdにも悪性腫瘍抑制作 一一 2．95 一

用のあることがGilman及びPhilip（1946）に より報告され，臨床面にも盛に使用される様にな り，本邦でもその報告が数多くみられたが，副作 用がひどいので．その使用は殆んどみられ，なくな った。 しかし：Nitrogen Mustardによる悪性腫瘍の 療法が行われる様になってこの方面に種：k一の化学 療法剤が登場した。 現在発売されてV・る悪性腫瘍の化学療法剤をそ の薬剤の作用から，Karnowskyは次の如く大別 してV・る。 1）細胞毒又は分裂毒として作用するもの（Nitro−

gen−Mustard， Nitrogen Mustard N−oxide， Triethy− lene melamin） 2）細胞の発育に不調欠物質に対する代謝的拮抗と して作用するもの （葉酸拮抗剤，8−Azaguanine） 3）特殊の細胞に：有毒的に作用するもの （放射性沃度） 4）ホルモンバランスを変更させるもの即ち直接腫 瘍細胞に作用するのでなく，母体の生理的条件を変え て間接的に腫瘍に作用するもの。 （Estrogen， Androgen） その外最近抗ビFルス剤として抗生物質が考えられ 本：邦ではザルコマイシンなどの製剤がある。 産婦人科方面で化学療法剤を使用しているのは 主として卵巣癌，子宮癌，悪性絨毛上皮腫の場合 で，Nitromin， Azan， Sarkomycinが用いられ

る事が多「く1又Androgenが使用された報告も ある。

我々も悪性腫瘍にNitromin， Azanを使用

し，著しい変化を認めたので，今回は：Nitromin， Azanについてのみ遠猷を行う。 A） Nitromin

Nitrogen Mustard NoxideはStamann及

びBergmannによつて合成が成功したのであ

る。 石館等（1952）はMethyl−bis（β一chloroet− hyl）Aminae N． oxide即ちNitrominを創製 した。 吉田その他により吉田肉腫に対する抗腫瘍性が Nitrogen Mustardより優れ，又中毒作用が少 いとの報告があり，又勝沼，大槻，長谷川など， 数多くの使用例がある。 即ちNitrogen Mustardは生長及び再生の旺 盛な細胞に作用し著明な抑制作用を示すので，悪 性腫瘍の化学療法剤として用いられるのである が，副作用として造血臓器，性器，消化器粘膜へ の影響が大であったので臨床面には用いられなく なったが，Nitrominは毒心が少いとの実験報告 で数多く使用される様になった。 しかし著者（1953）はNitromin，：Nitrogen， Mustard， Tri−ethylene−Melaminの三者の主要 臓器に及ぼす影響をラットにて比較検討するに何 れの七姫も変性像を認めた。 臨床的にも副作用として悪心，嘔吐，食思不 振，全身倦怠，白血球減少を認める自動が多いの で，その使用方法，使用時期を注意す．る必要があ るとおもう。 婦人科方面でNitrominを使用し特にみるべぎ 効果のあるのほ悪性絨毛上皮腫に使用した揚合で ある。 即ち長谷川は悪性絨毛上皮腫膣転移にNitro・

min局所藤布250mg，静注170mg使用し

Mainini反応陰性，腫瘍の脱落をみた。 N片瀬は悪性絨毛上皮腫肺転移に Nitromin

890mg静注，石塚は2140mg，加来は2770mg

を静注し転移巣の縮小叉は消失を報告している。 我tk’も悪性絨毛上皮腫手術後の膣転移に：Nit・

romin局所貼布140mg，静注610mgにてFried−

mann反応は陰性となり，出血をみることなしに 腫瘍を完全に消失させ，治癒後2年経過するも再 発をみない例を経験した。 B） 8−Azaguanine （Azan） 8−AzaguanineはPurine代謝の強力な阻害物 質としてRoblin等により合成された。

Kidder等の論文によるとAzanはGuanineと

競り合ってその強力な親和力によ核蛋白合成の酵 素系に結びつき，プリン代謝に対して強力な拮抗 作用を現わし，その代i謝機構に変化を与え腫瘍の 発育を阻止し，又病理組織学的にも腫瘍細胞の壊 死を起し，正常細胞を損することなく徐々に腫瘍 組織を縮ン小叉は消失するとある。 臨床面に始めて使用したのはAmstead−Bur− chena1（1949）でその論：文に副作用としては中毒 疹をみると報告，その後Strans， Berson， Ber− ustein等（1950）の報一派では注射部付：の疹痛以 外副作用をみないとある。

その後我国でも山元等（1953）は子宮癌，乳 一 2，C，6 一”

癌，肉腫，悪性絨毛上皮腫等多数例に使用した報 告があり何れの場合も良結果をみたとある，叉腺 癌に最も有効で，単純癌，扁平上皮癌に於ても効 果があったとv・う。 病理組織に及ぼす影響は懸巣は全般に角化組織 化し，癌細胞はなくなり，細胞は変性壊死におち いるとV・われている。 副作用として食慾不振，全身倦怠，皮膚紅斑， 顔面紅潮などが起ることがある。 我々は手術不可能なる子宮癌の患者にAzanを 使用し，たしかに症状の軽快は認めたのに注射終 了後急に死亡し，その剖検によりAzanの副作 用とおもわれる一例を経験した。 即ちAzan 1600 mg注射し，その翌日から急 に貧血を起し，注射中止後2日目に死亡しその剖 検により心筋，肝小葉中心部に壊死を認め胃粘 膜，大網に点状出1血を多数に見，急性中毒の像を おもわせるものがあった。 但し患者の主訴たりし疹痛はAzan 480mg使 用時より軽快，又Azan 1440mg使用時より両 側の手に紅斑が出来疹痛を訴える様になった。 （詳細はおって発表する予定） 結 語 産婦人科外来患者の過半数を占める膣トリコモ ナス，膣カンディダについて叢説を試み，又悪性腫 瘍の化学療法霧中，最も使用されてv・るNitro・ min、及び新しく利用が盛となっているAzanに ついてその研究をまとめ，併せ経験例を報告した。 稿を終るにあたり，御教示いただいた柚木教授に深 甚の謝意を表するとともに，文献を御送り下さった堤 名誉教授に感謝の意を表する。

膣トリコモナス（1）

（生鮮標本） Candida albicans （1） Sabouraud培地に培養（生鮮標本）

膣トリコモナス（2）

（メチレンブラウ染色）

Candida albicans （2） Sabouraud培delc培養（メチvンブラウ染色） 一一一 297 一一

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