日本小児循環器学会雑誌 8巻2号 265〜270頁（1992年）
川崎病冠動脈病変のIsosorbide dinitrateセこよる拡大率の検討
（平成3年5月14日受付）
（平成4年5月15日受理）
東邦大学第一小児科，＊同 循環器診断センター
石北 隆 梅沢 哲郎 佐地 勉 松尾 準雄 矢部 喜正＊
key words：川崎病，冠動脈疾患，冠動脈瘤， isosorbide dinitrate， densitometer
要 旨
川崎病既往児の冠動脈の機能異常を検討する目的でIsosorbide dinitrate（ISDN）による冠動脈拡大 率をdensitometerを用いて測定し，視覚的に判定するdigital image processor Vこよる計測法と比較し た．また冠動脈造影上正常と認められる各segment毎の反応性の差も検討した．
対象は冠動脈拡張性病変を合併した川崎病既往児8例で，心臓カテーテル検査施行時にISDN O．1
mg／kgを冠動脈内もしくは・ミルサルバ洞内に注入し負荷前後の選択的冠動脈造影像からdensitometer（カテックス社製CCIP 310）を用いAHA分類に従いsegment毎の拡大率を算出した．
Densitometerによる計測値は1群（瘤および拡大を呈さない一見正常と考えられる部位）18．7±
17．0％（n＝93），II群（瘤および拡大の退縮部位）13．9±18．2％（nニ11）， III群（瘤残存部位）7．5±4．5％
（n＝10）で病変残存部位（III群）では正常部位（1群）に比し拡大率が有意に低下していた（p〈0．01）．
退縮部位（II群）は正常部位（1群）よりは反応性が少ないが瘤残存部位よりは反応性が良い傾向があっ た．以上より川崎病遠隔期において形態的には退縮していると考えられる部位も冠動脈壁トーヌスの異 常が存在すると考えられた．またdigital image processorの視覚的計測はdensitometerによる客観的 計測に比し過小評価される傾向があると推測された．また各segment毎の拡大率の測定に関しては各部 位での正常拡大率が異なると考えられるため，判定に際し注意が必要である．
緒 言
川崎病では急性期から回復期において病理学的な冠 動脈構築異常が報告されている1）〜8｝．しかし冠動脈後 遺症を伴った症例での長期経過中における冠血管の機 能障害に関しては，不明な点が多く，検討が必要と思
われる．
今回我々は，川崎病既往児で冠動脈障害を有する患 児において，冠動脈の機能異常を検討する目的で，冠 動脈病変合併例におけるIsosorbide dinitrate（以下 ISDN）による冠動脈拡大率をdensitometerを用いて 測定した．同時に，冠動脈径を視覚的に判定して計測 するdigital image processor（以下DIP）を用いる方
別刷請求先：（〒143）東京都大田区大森西6−11−1 東邦大学医学部第一小児科 石北 隆
法と比較し，また造影上正常冠動脈と認められる各 segment（以下Seg）のISDNに対する反応性の差も検 討したので報告する．
対 象
対象は東邦大学大森病院に入院した川崎病罹患児の うち，冠動脈病変が残存し，回復期以後にISDN負荷 冠動脈造影を施行した8例，計11回の造影で，全例男 児である．発症年齢は4ヵ月から3歳で，発症から検
査までの期間は1ヵ月から6年4ヵ月（平均2年9カ
月）であった．検査時年齢は5ヵ月から6歳8ヵ月であった．
方 法
心臓カテーテル検査施行時に，ISDN O．1mg／kgを 冠動脈内もしくはバルサル・ミ洞内に注入し，負荷前後 で冠動脈造影を行った．冠動脈径の測定はカテックス
⑳
鰍
島︑
鷺．
黍
ご
く＝⊥＾⊆
逼
︷﹄Ll﹂
．ノ﹂斗ウ
4⇔
＝ ＝
ζW﹁
（目肖
iL・㌣1
ゴ
こ﹂Cゼ
ぜ
〆
ぷ1
尋櫛
ピ︶司1
＝ ＝ ＝婁12 511 L自じLむL Fド c≧ξ
図1 Densitometerによる冠動脈径の計測（3歳，男
児）
上段：ISDN負荷前，下段：ISDN負荷後
社製densitometer CCIP 310及び日本アビオニクス社 製digital image processer（DIP）を使用した．両機 種とも冠動脈狭窄性病変の評価を目的として開発され たが，CCIP 310は冠動脈造影時の35mmシネフィルム をテレビ画面上にビデオ入力し画像の濃度を自動計測 し血管径を求める方法である．つまりビデ：オ画像をコ ンピュータを用いてインターフェイスを介し内部IC メモリーに記憶させCRT画面上で造影用カテーテル 径より2点間の距離を設定し，512×512のpixelに分 別された画面上で，目的とする冠動脈径のpixelを densitometoryによりカウントし冠動脈径を測定す
る．測定に際しては濃度の半値幅計測により誤差補正 を行った（図1）．DIPはビデナ画像の冠動脈径を CRT画面上で計測部位を拡大し検者2名の視覚的判 定によりカーソル設定し，カテーテル径と比較して冠 動脈径を測定した（図2）．両方法ともAHA分類9）に
｛！
篭
撫竃
轟
液
H翻し竿3亙＄
輪購欝
5渓
糞
繁
亡ぼ（LffFT＞t
灘 ≡、、E
e．
》、綱
惑 s ，
1 RNALYSIs
楡r、鞭纏鮮 e
図2 DIPによる冠動脈径の計測（図1と同症例）
上段：ISDN負荷前，下段：ISDN負荷後
該
従い心室拡張末期冠動脈の各segmentにおいて近接 する3筒所の設定部位で計測し，その平均値を比較の 対象とした．拡張部位及び動脈瘤部では最大径を示す 部位3筒所で計測した．
各segment毎にISDN負荷前後で計測し拡大率
（％）〔（負荷後冠動脈径一負荷前冠動脈径）×100／負荷 前冠動脈径〕を算出した．初回造影所見および継続的 断層心エコー像より，冠動脈を障害の程度により以下 の三群に分類した．1群は正常冠動脈と考えられ，急 性期から造影時まで4mm以上の拡張及び瘤が認めら れない部位．II群は急性期一過性拡大を除き，急性期 以後回復期に冠動脈瘤，または4mmあるいは隣接する 冠動脈の50％以上の拡張を認め，今回の造影までに退 縮した部位．III群は急性期から引続き4mm以上の冠動
平成4年9月1日
脈瘤が認められる部位とし，各部位でのISDNに対す る拡大率を検討した．
結 果
Densitometerを用いて計測したISDNによる冠動 脈拡大率は，1群の正常部位は平均18．7％，II群は 13．9％，III群は7．5％であった（表1）．1群とII群間，
およびII群とIII群間には有意差を認めなかったが， III 群の動脈瘤残存部位は，1群の正常部位に比し有意に 拡大率が低下していた（p＜0．01）．DIPを用いて計測 したディスプレイ画面上での視覚的判断の結果は平均 で1群12．6％，II群10．3％， III群4．1％であり（表2），
densitometerによる測定の方法が三群とも，やや高い 値を示す傾向にあった．また，1群の正常部位におけ
る各Segの拡大率は部位により拡大率に若干の相違 がみられ，右冠動脈Seg 3および左前下行枝Seg 9の，
表1 1sosorbide dinitrate（ISDN）による冠動脈 拡大率（％）
densitometerによる計測（1989）
群 群 群
I
I
I
I
I
I
liii；illi三i］1：］p〈…1
＊NS l Not Significant
表2 1sosorbide dinitrate（ISDN）による冠動脈 拡大率（％）
DIPによる計測（1988）
群
群群 I
I I
I H 1嶽｛三i］1：］NS
＊NS：Not Significant
表3 正常部位（1群）における拡大率（％）の比較 densitometerによる計測
RCA；Seg，1 2 3 4AV 4PD LMT；Seg，5 LAD；Seg，6 7 8 9 LCX；Seg，11 13
16．7±11．5 （nニ6）
19．9±15．9 （n＝8）
25．0±17．0 （n＝8）
13．3±14．5 （n＝8）
22．0±24．8 （n＝6）
17．4±12．9 （n＝8）
21．4± 9．8 （n＝4）
20、1±13．8 （n＝9）
11．4±22．9 （n＝9）
27．1±18．3 （n＝・6）
19．4±17．3 （n＝7）
12．2±21．0 （n＝11）
267−（35）
比較的遠位部では拡大率は大きい傾向にあった（表
3）．
考 案
厚生省川崎病研究班の第10回川崎病全国調査1°）によ れぽ発病1ヵ月以降の冠動脈拡大，狭窄，心筋梗塞ま たは弁膜病変を認める心後遺症例は総患者数の14．0％
であり，1982年から1988年までの7年間をみても平均 16．0％に心後遺症例を認めている．
川崎病冠動脈病変の病理組織学的検討1） 8）によれ ぽ，発症1ヵ月以内は血管壁の浮腫性炎症，炎症性細 胞浸潤，血管全層に及ぶ汎動脈炎の所見を呈し，重症 例では内弾性板が断裂し，動脈瘤形成が始る．内膜に は細胞浸潤とともにその後の細胞線維性の肥厚が起こ る．1ヵ月以後には急性炎症所見は次第に消退し，外 膜は線維化が明瞭となり，中膜も筋層が菲薄化し線維 化が起こる．内膜では細胞線維性肥厚による内腔狭窄 が起こり，動脈瘤部には血栓形成もみられ，内膜にも 線維化，搬痕化，症例により石灰化も見られ，動脈硬 化様の像を呈するようになる．
動脈瘤が残存する症例では，剖検例でしばしぼ冠動 脈の血栓形成，狭窄および血栓に対する反応性の炎症 所見が認められる．
動脈瘤を合併しない川崎病剖検所見では，急性期に 冠動脈拡張のない例にも急性血管炎の所見が残存し，
冠動脈拡張例では，拡張部に汎血管炎がみられる．さ らに陳旧期には内膜肥厚（intimal thickening）による 血管壁の肥厚を伴うものと，伴わないものがある事が 観察されている11）．動脈の拡張した部位や動脈瘤の部 位ではmyointimal cellが増殖し修復過程として血管 壁を強化させ，拡張した内腔を埋めて，冠動脈造影上 の退縮を生じると考えられている2）7）．一方，高橋らは 血管壁の変化が存在するにもかかわらず，冠動脈内腔 が正常に保たれていた症例を報告している8）．
以上の事から，軽症と思われる川崎病既往児や，瘤，
拡大が退縮して一見正常化したと思われる冠動脈にも 何らかの機能的異常が残存する可能性がある．今回の 著者らの冠動脈造影検査の時期は急性期に心筋梗塞を 合併した1例の他は，いずれも7ヵ月から76ヵ月の陳 旧期に相当する．つまり冠動脈造影上，正常と考えら れる部位（1群）にも癩痕化や内膜肥厚を伴っている 可能性があると思われる．
近年，血管壁トーヌスの調節には血管内皮細胞や血 液凝固線溶系が重要な役割を果たしていることが成人 の動脈硬化性病変の研究で明らかにされて来た12）．川
崎病の血管壁機能異常に関する報告は未だ少なく，病 理学的に動脈硬化様病像を呈するような陳旧期の冠動 脈では，内皮依存性血管弛緩反応が減弱している可能 性が考えられる．しかし血管内皮細胞は再生細胞であ
り一時的な障害の後も細胞修復により機能が保たれる とする報告13）もあり今後の検討が必要であろう．我々 は負荷試験にISDNを用いたが， ISDNをはじめとす る亜硝酸化合物は生体内で酸化窒素（nitric oxide：
NO）を生成させて血管壁に作用すると考えられてい
る．またISDNによる冠動脈の拡張作用はcGMPの
増加による直接的な血管平滑筋弛緩作用にあるとされ ている．Furchgott and Zawadzkiら14）により各種薬 物の血管拡張作用の機序として血管内皮細胞からの平 滑筋弛緩物質（endothelium derived relaxing factor：EDRF）の遊離が重要視されているがEDRFもcGMP
を増加させ，EDRFがNOそのものであることが確認された15）．陳旧期川崎病においては内膜のみならず中 膜筋層，外膜にも線維化が認められる症例があり動脈 瘤や拡張病変に見られる内膜肥厚や血管壁の線維化が 血管壁トーヌスの破綻や，血管拡張作用を持つ薬剤投 与に対する反応に，影響を及ぼしていると考えられる．
成人の動脈硬化に伴う冠動脈の内膜肥厚と血管伸展性 の関係については，動脈硬化を伴う冠動脈表層で形態 的に膠原線維，弾性線維の配列の乱れで示される構造 変化と伸長性の増加（弾性率の低下）が観察されてい
る16）．
今回のISDN負荷による拡大率の検討でも，瘤の残 存する部位と正常部位では，ISDNに対する拡張能に 明らかな差がみられた，これらの原因としては前述の 内膜肥厚や血管壁の線維化による拡張能低下が主に関 与していると考えられる．川崎病による冠動脈障害に おいてニトログリセリン（NTG）を用いた拡張能の検 討でもISDN同様障害血管での拡張能異常の傾向は 認められると報告されており17），冠動脈病変部位では
ISDNとNTGいずれの冠血管拡張剤に対しても拡大
率が低下し，血管壁トーヌスの異常を伴うことが示唆される．
同一症例で経過を追跡したもので各群の変化をみる と，1，II群では有意な変化は見られないものの， III 群の冠動脈瘤にX線上石灰化を合併した症例で，急性 期4．4％から12ヵ月9．8％，51ヵ月26．5％と拡大率が改 善した例を経験した．つまり，動脈壁の石灰化が必ず
しも拡大率の著しい低下を意味するものではない場合 もあると思われ，今後，症例数の蓄積が必要であるが
動脈瘤部位も経時的に機能が改善する可能性が示唆さ
れる．
冠動脈造影時の血管径の計測は，以前はトレース紙 面上でノギスを用いる視覚的計測法が用いられていた が，成人の狭窄性病変に関する報告では，より正確と 考えられるdensitometerを併用したコンピューター による定量的解析に比し，視覚による判断では血管径 を約73．5％過小に見積る傾向があるとされている18）．
今回の検討でもdensitometerによる計測の平均値に 対し，視覚的なdigital image processorによる計測で
は1群68％，II群74％， III群55％と低く算定された．
またimage processorによる視覚的な計測では，特に 判読に難渋する強度の狭窄部においては過小評価に注 意する必要があると考えられ，densitoneterによる計 測はより精度が高く，且つ客観的な計測方法であると 考えられた．
また正常冠動脈の各Segでの反応性や拡大率の差 についても半1」定上考慮する必要がある．Badgerらは，
成人のISDN負荷による拡大率は冠動脈の各Segで
差が見られ，病変部位では拡大率が低下することを報 告している19）．つまり，ISDNに対する拡大率は末梢側 の細い血管ほど反応性が大きいと考えられ，今回の検 討でも1群の正常部位における拡大率は中枢側に比し 末梢側の血管のほうがISDNに対する反応性が高い 傾向がみられた．また正常の拡大率は各Segで異なると考えられるため，評価に際してはその部位での年齢 に応じた正常拡大率を参考にする必要があると思われ た．さらに判定に際しては冠動脈径に影響を及ぼす 種々の因子をも考慮する必要がある．それには病変の 程度，部位，近接するSegの病変の有無に加え，血管 壁のtonusの差，個人差，造影剤注入やカテーテル挿 入によるspasm2°｝，患者の鎮静の程度，年齢的変化，
造影剤の種類，性質，注入から撮影までの時間的影 響21），冠血管拡張作用を有する薬物の服薬の影響が考 えられる．今回，ISDN注入は冠動脈内もしくはバルサ ルバ洞内に行ったが，注入部位により濃度の差が生じ ることもあり，今後同一症例で両者を比較する必要も 考えられた．
小児のISDN負荷による拡張能の判定に際しては これらの影響も十分考慮する必要があり，更に今後川 崎病の既往を有さない健常小児における正常冠動脈拡 大率の評価が課題と考えられた．
結 語
1．川崎病冠動脈病変合併例に対しISDN負荷冠動
平成4年9月1日
脈造影を施行しdensitometerを用いて拡大率を測定
した．
2．動脈瘤群では正常群に対し有意に拡大率が低下
していた．
3．densitometerを用いた冠動脈径の計測に比し検 者の視覚による計測はより低い値を示す傾向があっ
た．
4．拡大率の判定に際しては，各Seg毎の正常拡大 率が異なると考えられるため注意が必要である．
謝辞 稿を終えるにあたり，冠動脈計測ならびに心臓血 管撮影に際し御協力頂いた当院循環器診断センター田中雅 博，山下稔晴両氏に深謝致します．
尚本稿の要旨は第9回川崎病研究会（1989．10，於宇都宮）
にて発表した，
文 献
1）濱島義博：川崎病．日病会誌，66；59，1977，
2）笹栗靖之，加藤裕久，小池茂之，横山 隆，苅田総 一郎，伊藤祐士：川崎病多発動脈瘤の病理学的検 討．小児科臨床，32：1521，1977．
3）藤原久義，河合忠一，笠原朱美，濱島義博：小児の 冠循環障害．臨床科学，15：44，1979．
4）大根田玄寿，新開紘子：川崎病の病理学的所見．小 児内科，13：365，1981，
5）田中 昇，直江史郎，増田広毅，上野哲夫：動脈炎 の病理学的性格と後遣症．日本臨床，41：2008，
1983，
6）京極方久，藤山純一，沢井高志：川崎病病理像の見 直し．小児内科，17：731，1985．
7）藤山純一，沢井高志，京極方久：川崎病動脈炎の内 膜肥厚におけるmyointimal cellの役割．心臓，
18， 18：907，1986．
8）高橋 啓，渋谷宏行，跡部俊彦，直江史郎，田中 昇，増田広毅：他の原因にて死亡した川崎病罹患 既往児の病理組織学的検討．Prog． Med．，7：21，
1987．
9）AHA Committee Report：Areporting system
on patients evaluated for coronary artery dis−
ease． Circulation，50：5，1975．
10）厚生省川崎病研究班：第10回川崎病全国調査成 績，1989．
11）Fujiwara， T．， Fujiwara， H． and Nakano， H．：
Pathological features of coronary arteries in children with Kawasaki disease in which coro一
269−（37）
nary arterial aneurysm was absent at autopsy．
Circulation，78：345，1988．
12）吉栖正生，矢崎義雄：冠血管機能異常と血管内皮 細胞．臨床化学，25：1504，1989．
13）Hayashi， Y，， Tomoike， H．， Nagasawa， K．， et aL：Functional and anatomical recovery of endothelium after denudation of coronary artery． Am． J． Physiol．，254：H1081，1988．
14）Furchgott， R．F． and Zawadzki， J．V．：The obligatory role of endothelial cells in the relax−
ation of arterial smooth muscle by acetyl・
choline． Nature，288：373，1980．
15）Palmer， MJ．， Ferrige， A．G． and Moncada， S．：
Nitric oxide release accounts for the biological activity of endotheliumderived relaxing factor．
Nature，327：524，1987．
16）亀山孝二，木村俊仁，横山宗伯，石原島繁彦，山田 宣孝，浅野伍朗：心筋梗塞症例の冠動脈変化に関 する形態計測的研究，動脈硬化，16：683，1988．
17）Spevak， P．， Takahashi， M．， Keane， J．， Selwyn，
A。and Newburger， J．： Reactivity of coronary arteries in Kawasaki syndrome． An analysis of function。 Circulation，1−76（SuppL IV）：V−386，
1987．
18）Goldberg， R．K．， Kleiman， N．S．， Minon， S．T．，
Abukuhalil， J． and Raizner， AE．：Comparson of quantitative coronary angiography to visual estimates of lesion severeity pre and post PTCA． Am． Heart J．，119：178，1990．
19）Badger， R．S．， Brown， B．G．， Christian， A．G．，
Boalson， E．L． and Dodge， H．T．：Coronary artery dilation and hemodynamic responses after isosorbide dinitrate therapy in patients with coronary artery disease． Am． J． Cardiol．，
56：390，1985．
20）Bell， M．R．， Lapeyre， A．C． III and Bovve， A．A．：
Anagiographic demonstration of spontaneous diffuse three vessel coronary arteryspasm． J．
Am． ColL Cardiol．，14：523，1989．
21）Egashira， S．， Tomoike， H．， Nishijima， H．， Ada−
chi， H． and Nakamura， M．：Effects of ionic and nonionic cotrast media on coronary diame−
ter and b】ood flow in chronically instrumented dogs． Am． Heart J．， ll8：39，1989．
Functional Abnormality of Coronary Arteries in Children after Kawasaki Disease：
Distensibility of Coronary Arterial Wall by Isosorbide Dinitrate
Takashi Ishikita， Tetsuro Umezawa， Tsutomu Saji，Norio Matsuo and Yoshimasa Yabe＊
The First Department of Pediatrics， Toho University，Japan ＊Cardiovascular Diagnostic Center， Toho University，Japan
To evaluate a functional abnormality of coronary arteries in patients with Kawasaki disease， we examined the distensibility of coronary arteries by means of computed densitometory and visual digital image processor method． And we estimated the distensibility of each normal−appearing COrOnary arterial SegmentS．
In 8 boys with Kawasaki disease aged 5 months to 6 years， we underwent selective coronary angiography before and after intracoronary or intra−Valsalva sinus administration of isosorbide dinitrate（ISDN），0．1mg／kg． The caliber of each coronary arterial segment was measured by computed densitometory and visual digital image processor method． Coronary arterial segments were classified into three groups based on previous serial two−dimensional echocardiographic examinations：group I；
normal・appearing segments， group II；abnormally dilatated in the past but angiographically normal arteries with apparent resolutions， group III；abnormal segments such as aneurysmal dilatation．
Percent increase of coronary arterial dilatation by ISDN was caluculated， as follows；（Mean segmental caliber post ISDN−Mean segmental caliber pre ISDN）×100／Mean segmental caliber pre ISDN The distensibilities measured by computed densitometory were 18．7±17．0％（mean±SD）in group I（n＝93），13．9±18．20ro in group II（n＝11）， and 7．5±4．5％in group III（n＝10）． The distensibility of group III was significantly reduced than that of group I（p＜0．01）． The distensibility of group II was relatively reduced than that of group I．
Meanwhile， the distensibility measured by visual image processor method were 12．6±22．7％in group I（n＝70），10．4±5．7％in group II（n＝11）， and 4，1±19．6％（n＝10）in group III．
Measurement by visual digital image processor method underestimated the distensibility in all three groups by 55％−74％in comparison to those by densitometory．
In addition， it is likely that distensibility of normal coronary arteries are different between proximal and distal coronary arteries． Therefore， a careful observation is necessory in evaluating the magnitute of dilatation．
We conclude that in remote and healing stage of Kawasaki disease， the functional abnormality in distensibility of the coronary arterial wall in reaction to ISDN may exists， even if it is normal in routine coronary angiography． The computed densitometory is a more useful and accurate method in evaluating the distensibility than visual digital image processor method which may underestimetes the calibers．
