サイアチン類の不斉全合成研究

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サイアチン類の不斉全合成研究

Studies on Asymmetric Total Synthesis of Cyathins

2005 年 3 月

早稲田大学大学院理工学研究科

生命理工学専攻活性分子有機化学研究

高野真史

(2)

緒論

cyathin類は、1971年にAyerらにより鳥の巣型の菌類Cyathus sp. から初めて単離され、

1970年代に約 20 種が単離、構造決定されてきたジテルペン類である¹⁾。

構造的には、cyathane骨格(1)と呼ばれる新

奇な 5-6-7 員環の三環性炭素骨格を共通の中

心骨格としてもち、そのA-B環及びB-C環の縮環部位には二つの不斉四級炭素中心をもっ

ている。さらに、(+)-allocyathin B₂(2)^1b)などのC5-C10位が不飽和結合である数種を除いては、全てのcyathin類はB-C環がtransに縮環している（Figure 1）。

今日までにcyathane骨格を有する化合物は、cyathin類以外にも数多く報告されており、

それらは、構造的な特徴からいくつかの化合物群に分類されている。例えば、A 環部に酸素官能基をもつcyafrin類^{1d-f, 2)}、C17位がカルボキシル基であるscabronin類³⁾、C19位に水酸基をもつsarcodonin類^{1a, 4, 5b)}、C環部にxyloseが結合したerinacine類⁵⁾、striatin

類^{1c, 6)}などがあり、これらはいずれも同様の菌類から単離されている。

このような多様性のみならず、cyathane骨格をもつ化合物の中には顕著な生物活性を示すことでも知られているものも少なくない。 cyathin 類には、放線菌やグラム陽性・陰性菌に対して、抗菌活性を示すものが知られており、さらに近年発見された erinacine 類

やscabronine類は、アルツハイマー病などに代表される退行性神経症などに対して効能を

示すとされている神経成長因子(NGF)合成促進活性物質である。実際、erinacine類が単離されたヤマブシタケ(Hericium erinaceum)は痴呆症予防の健康食品とされている。また erinacine E ^5g)のように、選択的 κ-レセプターオピオイドアゴニスト活性を示し、非麻薬性鎮痛剤のリード化合物として期待されているものもある。

こうした構造的な複雑さ及び顕著な生物活性からこれらの化合物群は全合成のテーマとしてチャレンジングなものであり、有機合成化学者の注目を集め、多くの研究グループが様々なアプローチでその全合成に取り組んできた ⁷⁾。しかしながら、最初の化合物が単離されてから二十数年にわたり全合成は達成されず、研究を開始した当初は、2 グループによる(±)-allocyathin B₂と(+)-erinacine A の全合成の僅かに二例 ^7i-k)だけであった。2000 年にさらに二例の全合成が達成された^{7d, f)}が、それらの合成はいずれもラセミ体での全合成であり、エナンチオ選択的な全合成は未だに達成されていない。

そこで、cyathane骨格の効率的な不斉合成法を確立し、近年報告されているような魅力

ある生物活性をもつ、より構造的に複雑な類縁体の合成を行うことも視野にいれたcyathin 類の不斉全合成研究を開始した。

cyathane skeleton A

B C

1

2 3

4 5

6 7 8

9

10 11 12 13 14

15 16

17

18 19

20

CHO OH

(+)-allocyathin B₂

1 2

Figure 1

(4)

全合成研究を行う上では、いかなる化合物でも必ずいくつかの合成上の困難に直面する。

cyathin 類のような生物活性多環式天然物には、不斉四級炭素中心を含むものも多く、そ

れをいかにして構築するかは、それらの化合物の全合成において重要な鍵となる。またさ

らにcyathin 類の多くは一般に構築が難しいとされる trans 縮環系を含んでいる。こうし

た合成上の困難は合成の始めの段階で解決しておくことが望ましい。したがって目的の不斉を有するようなキラルな合成中間体を利用する合成戦略は、全合成において非常に効果的であると考えられる。

本研究では、まずキラルな合成中間体を構築し、それを利用した cyathane 骨格の効率的な合成法の確立をするべく検討を行った。そして合成した三環性骨格をもつ合成中間体を利用した第一の全合成研究として生物活性天然物(+)-allocyathin B₂の不斉全合成を行い、

これを達成した。これはcyathin類の全合成としては最初の不斉全合成である。

また更なる検討の結果、trans縮環系の構築も達成した。

(5)

本論

本論文で使用する略号は、以下の通りである。

Ac : acetyl

AIBN : 2,2’-azobisisobutyronitrile aq. : aqueous

Bn : benzyl Bu : butyl Bz : benzoyl calcd. : calculated cat. : catalytic

CSA : 10-camphorsulfonic acid

DBU : 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene DIBAL-H : diisobutylaluminum hydride DIPEA : diisopropylethylamine

DMAP : 4-dimethylaminopyridine DMF : N,N-dimethylformamide DMP : Dess-Martin periodinane DMSO : dimethylsulfoxide Et : ethyl

HMPA : hexamethylphosphoramide LDA : lithium diisopropylamide LG : leaving group

LHMDS:lithium bis(trimethylsilyl)amide m-CPBA : m-chloroperbenzoic acid Me : methyl

Mes : mesityl

MPM : p-methoxyphenylmethyl

NHMDS:sodium bis(trimethylsilyl)amide Ph : phenyl

PMP : p-methoxyphenyl Pr : propyl

Py : pyridine

quant. : quantitative

rt : room temperature

TBAF : tetrabutylammonium fluoride TBAI : tetrabutylammonium iodide TBS : tert-butyldimethylsilyl Tf : trifuruoromethanesulfonyl TFAA : trifluoroacetic anhydride THF : tetrahydrofuran

THP : tetrahydropyran

TLC : thin-layer chromatography Ts : p-toluenesulfonyl

(6)

第 1 章ワンポット環化反応による THF 誘導体の構築

第1節本研究の背景

生物活性化合物の中にはテトラヒドロフラン（以下 THF）環をもつものも多く、効率的な THF 環の合成法の確立は重要である。今日までに種々の方法により立体選択的な THF 環の構築が検討され、天然物の合成へと応用されているが、それらはいずれも fragment同士の炭素−炭素結合と環形成が別々に行われる段階的な手法であ（Figure 1.1）。

OR²

O O

R³ O

R¹

R³ OHO R¹ OR² O

R³ O H

CO₂R² R¹ R³ O

H

CO₂R² R¹ OH +

Figure 1.1 Example of THF synthesis H

H⁺

そこでもし、アセト酢酸エステルのジアニオンとエポキシブロミド3 のような二つの反応点をもつ求電子剤を反応させれば、最初に反応中間体として鎖状化合物4が生成した後、

さらに環化反応が進行し、ワンポットで環化生成物が得られるのではないかと考えた。この反応ではいくつかの環化生成物が予想されるが、適切な反応条件等を選択することにより、その生成は制御できるものと考えた。この反応がうまく進行すれば、従来の段階的な合成法に比較して効率良くTHF誘導体を立体選択的に構築することが可能である（Figure 1.2）。

(7)

R¹O R³ H

OH

R²O₂C

R¹O R²O₂C

R⁴OH

R³ H

O R²O₂C

R¹

R³ H

OH

O R³ OHH

R⁴

R²O₂C R¹

R⁴ R⁴

Br R⁴

R³ O

OR² O O

R¹ O O

OR² R¹

R⁴

R³O M

+ ?

Figure 1.2

3 4

5

また、もし THF 誘導体が選択的に得られれば、構造修飾に適した官能基を有している為、種々の反応によりカルボサイクリックな化合物への変換も可能であり、様々な光学活性な天然物合成への展開が可能な有用な鍵中間体となりうる（Figure 1.3）。

O

R¹ CO2R² R³

H

O

R³ H R²O₂C R¹ Claisen

rearrangement

Pd (0)

O

R³

R²O₂C R¹

H

H O

OH H O

H HO

OH OH

erinacine E

O

HO H H

Me CO₂H

OH prostaglandins R

HO H

H steroids Figure 1.3

そこで、生成物の構造、絶対立体配置、反応経路の決定、及び光学純度の保持の程度など、本反応の詳細について検討を行い、本反応を光学活性な THF 誘導体の簡潔で、汎用性のある合成法とすることを目的とし、検討を開始した。

(8)

第2節生成物の構造決定

まず始めに二つの反応点をもつ求電子剤として、既知化合物であり光学活性体が容易に入手可能である二置換トランス‐エポキシアルコール6⁸⁾から合成したブロモ体7を用いてアセト酢酸エステルのジアニオンとの反応を試みたところ、二つの生成物8、9が得られた

（Scheme 1.1）。ここで二置換のエポキシブロミド7を用いたのは7の二段階目の反応点

となりうる二つの不斉炭素がどちらも三級になるようにするためである。

BnO

O X

6 X = OH 7 X = Br

Ot-Bu

O O

NaH(2.3eq.) n-BuLi(2.0eq.) additive, THF -60^oC → -40^oC → rt then Ac₂O(5.0eq.)

(2.1eq.)

8 + 9

Scheme 1.1

¹H-NMRを測定した結果、二つの生成物はいずれも複素環をもつ化合物であると推測さ

れた。まず、オレフィン部分の幾何配置を決めるため、オレフィンのプロトンとアリル位のプロトンのケミカルシフト値を文献⁹⁾の類似化合物10‐13（Figure 1.4）と比較した。

O t-BuO₂C

H HH

O H

CO₂t-Bu

HH O

t-BuO₂C H

HH O

H CO₂t-Bu HH

10 11 12 13

Figure 1.4 4.85

2.66 3.06

5.23

4.78

2.29 2.98

5.21

また8についてはNOE測定を併せて行い（Figure 1.5）、

O t-BuO₂C

H HH OBn

AcO H

NOE :

8

4.6%

(δ 4.77) Figure 1.5

(9)

8がZ体、9はE体と推定した。ここで9のNMRチャートを検討してみるとメチレン部分のピークが1プロトンずつ別々に出ており、始め6員環骨格をもった化合物ではないかと推測した。実際、E体は 5員環と 6員環でケミカルシフト値が近く、またこの文献 ⁹⁾ には結合定数が掲載されておらず、これだけでその構造を決定することは困難である。

つまり、始め化合物8、9の構造は下記のように考えていた（Figure 1.6）。

O t-BuO₂C

H HH OBn

AcO H

2.68 4.77 8

O

H CO₂t-Bu HH OAcH OBnH

3.06 5.22

9 Figure 1.6

しかしながらその後、類似化合物の合成及び¹H-NMRスペクトルのアリル位のプロトンの分裂パターンの比較の結果、最終的に本反応で得られたE体の生成物9は5員環骨格をもつものと推定された（Figure 1.7）。

O t-BuO₂C

H OBn

AcO H

8

O H

CO₂t-Bu OBn

AcO H

Figure 1.7 9

つまり本反応では、光学活性な THF 誘導体の両幾何異性体が生成しているということになる。

(10)

次に絶対配置の決定を行った。当初はX線結晶構造解析を行うために誘導体の結晶化を検討したがうまくいかなかった。そこで以下の手順にしたがって、生成物8 を文献既知化合物 18¹⁰⁾に誘導した。すなわち、8 のオレフィン部位をオゾン分解しラクトン 14 へ、14

のAc基をMeOLiを用いてラクトンを開環させずに脱保護し15とし、Bn基を加水素分解

して除去しジオール16とした。16のジオール部位をNaIO₄を用いて開裂させアルデヒド 17とした後、NaBH₄により還元しアルコール18 とした。18は、¹H-NMR、HRMS、IR により文献値と一致することを確認した（Scheme 1.2）。

O t-BuO₂C

H OBn

AcO H

8

O O

OBn

AcO H

O O

OBn

HO H

O O

OH

HO H

O O OHC H

O O HO H

14 15

16 17 18

y. 81%

y. 48%

(2 steps)

y. 35%

(2 steps) 1) O₃, CH₂Cl₂

-78^oC 2) Zn, AcOH

MeOLi MeOH, 0^oC

H₂, Pd/C AcOEt, rt

NaIO₄, SiO₂ H₂O / CH₂Cl₂ rt

NaBH₄ MeOH, 0^oC

Scheme 1.2

18の旋光度を測定し、符号及び絶対値を文献値と比較した。その結果、絶対値は異なるものの符合の一致は見られた（Figure 1.8）。ここで絶対値の違いは、誘導の途中アルデヒドを経由した為、そのα位がラセミ化し光学純度が低下したためと考えている。

結果として、絶対配置は以下のように推定した。

O O HO H

18

[α]_D^22.0 -6.03 (c 1.33, EtOH)

O O HO H

[α]_D^20.0 -33.5 (c 3.12, EtOH) 5R

ref. 10)

Figure 1.8

(11)

同様に9をオゾン分解したところ、得られたラクトン19はZ体由来の14と¹H-NMR、 R_f値共に全く同一の化合物であった（Scheme 1.3）。

O H

CO₂t-Bu OBn

AcO H

9

O O

OBn

AcO H

19 y. 81%

1) O3, CH2Cl2

-78^oC 2) Zn, AcOH

[α]_D^22.0 +4.4 (c 1.6, CHCl3)

O O

OBn

AcO H

14

[α]_D^22.0 +4.4 (c 1.5, CHCl3) 5R

1S

Scheme 1.3 5R

1S

そこで19の旋光度を測定したところ、符号及び絶対値の一致が見られたことから、8と同様の絶対配置であると推定した。

(12)

次に、二置換シス‐エポキシアルコール20⁸⁾のブロモ体21を用いて同様にワンポット環化反応を行った（Scheme 1.4）。

O X

20 X = OH 21 X = Br

Ot-Bu

O O

NaH(2.3eq.) n-BuLi(2.0eq.) additive, THF -60^oC → -40^oC → rt then Ac₂O(5.0eq.)

(2.1eq.)

+

Scheme 1.4 BnO

O t-BuO2C

H OBn

AcO H

22

O H

CO₂t-Bu OBn

AcO H

23

生成物の絶対配置の決定は、Scheme 1.2 と同様に文献既知化合物に誘導し行った

（Scheme 1.5）。すなわち、22のオレフィン部位のオゾン分解、Ac基、Bn基の脱保護、

生じたジオール部位の NaIO₄を用いた開裂、アルデヒドの NaBH₄還元によりアルコール 28 とした。28 は、¹H-NMR、HRMS、IR により文献値と、また化合物 18 とも一致することを確認した。

O t-BuO2C

H OBn

AcO H

22

O O

OBn

AcO H

O O

OBn

HO H

O O

OH

HO H

O O OHC H

O O HO H

24 25

26 27 28

y. 65%

y. 52%

(2 steps)

y. 52%

(2 steps) 1) O₃, CH₂Cl₂

-78^oC 2) Zn, AcOH

MeOLi MeOH, 0^oC

H₂, Pd/C AcOEt, rt

NaIO₄, SiO₂ H₂O / CH₂Cl₂ rt

NaBH₄ MeOH, 0^oC

Scheme 1.5

(13)

28の旋光度を測定し文献値と比較ところ、符号、絶対値共に良い一致を示したので、絶対配置は以下のように推定した（Figure 1.9）。

O O HO H

28

[α]_D^22.0 -34.6 (c 1.97, EtOH)

O O HO H

[α]_D^20.0 -33.5 (c 3.12, EtOH) 5R

ref. 10)

Figure 1.9

また22 をオゾン分解し得られたラクトン 24 の旋光度を測定したところ、化合物 14 とは符号、絶対値ともに異なるものであったので絶対配置は以下のように推定した。（Figure 1.10）。

O O

OBn

AcO H

24

[α]_D^25.0 -24.9 (c 1.2, CHCl₃)

O O

OBn

AcO H

14

[α]_D^22.0 +4.4 (c 1.5, CHCl₃) 5R

1S

Figure 1.10 5R

1R

トランス‐エポキシアルコールを用いた実験と同様に E 体の 23 をオゾン分解し得られたラクトンは、Z 体由来の 24 と ¹H-NMR、R_f値、旋光度の符号及び絶対値が一致したので同一の化合物であることがわかった。

以上の検討結果より、本反応において任意のエポキシブロミドを用いても8、9のような THF誘導体が生成すると考えてほぼ問題ないと思われ、生成物の絶対配置は出発原料から予測可能であることがわかった。

(14)

第3節幾何異性体生成の選択性

次に、このワンポット環化反応で生成するTHF誘導体の両幾何異性体の生成比を決定付けているものは何であるかということについて検討を行った。

すなわちこの反応における、添加物とTHF誘導体の幾何異性体生成の選択性の関係を研究することにより、さらにこの環化反応のメカニズムと有効性を知ることを目的とし実験を行った。

まず、いくつかのアセト酢酸エステル 29 とエポキシブロミド 30 の組み合わせについて同様にワンポット環化反応を行い、Z体31、E体32の生成比を調べた（Scheme 1.6）。反応条件を統一し以下の手順で実験操作を行った。

OR² R¹

O O

R⁴

Br O +

R²O₂C R¹

R³

AcO H

31

O R¹

CO₂R² R³

AcO H

32 O H

R³

R⁴ R⁴

1) additive, THF -60^oC → -40^oC → rt 2) Ac₂O

Scheme 1.6 29a (R¹ = H, R²= t-Bu)

29b (R¹ = Me, R² = Et)

30a (R³ = -CH₂OBn, R⁴ = H) 30b (R³ = H, R⁴ = -CH2OBn) +

充分乾燥させたナスフラスコに水素化ナトリウム 2.3 等量を入れて Ar 置換をし、無水 THFを加え0℃下アセト酢酸エステル2.1等量を滴下して、10分間撹拌した。それから、

水素化ナトリウムの沈殿が残っていることを確認し（乾燥の確認）、n‐BuLi/THF溶液2.0 等量をゆっくりと滴下して、さらに10 分間撹拌した。その後添加物を加え、-60℃に冷却した。予めtoluene共沸しておいたブロモ体30をTHFに溶かし、乾燥機にしばらく入れておいたカニューレを通し滴下した。反応溶液の濃度はジアニオンに対し 0.1M になるようにTHFの量を調節した。その後温度を-40℃に上げ約12時間撹拌し、その後T℃へ昇温した。TLCにより鎖状中間体が消失したのを確認し、無水酢酸を滴下してアセチル化を行った。これは素早く水酸基をマスクすることにより精製段階での異性化を押さえ、正確な生成比を測定するためである。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Et₂O、 CH₂Cl₂（2 回）を用い抽出し、有機層を集めて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを用い乾燥し、溶媒を濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して生成比を測定した。

その結果がTable 1.1である。timeとは、T℃で反応させた時間を指す。生成比は単離収量から決定した。

(15)

Table 1.1

entry 29 30 additive (eq.) time (h) T (^oC) yield (%) 31 / 32 1

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

a a a

a a a a b b b b

a a a

a b b b a a b b

LiClO₄ (2.0) LiClO₄ (2.0) LiClO₄ (2.0) then HMPA (3.0) HMPA (3.0) LiClO₄ (2.0) LiClO₄ (2.0)

LiClO₄ (2.0)

LiClO₄ (2.0) HMPA (3.0)

HMPA (3.0)

5 48

5 8 8 120

5 8 5 8 5 8

rt -10

-40 rt rt rt

rt rt rt rt rt rt

91 99 86 80 86 79 90 64 83 82 78

8.4 / 1 17 / 1

1 / 1.4 1 / 3.8 22 / 1

1 / 0 1 / 12 13 / 1

1 / 1.2 135 / 1

1.4 / 1

反応系中に加える添加物として、キレート力の強いリチウムカチオンを増加させるために過塩素酸リチウムを、逆にキレートを阻害するためにHMPAを用いた。

その結果、まず、過塩素酸リチウムを用いた条件では（entry 1、6、8、10）いずれもZ 体31が優先して得られた。逆にHMPAを用いた場合は概ね（entry 4、7、9）E体32が優先して得られた。

このことから、キレート錯体の増減と生成比との間には、明確な関係があることがわかった。反応温度を下げて（entry 2、5）キレートをより組みやすくするとZ体の生成比のさらなる向上が見られたことからも明らかである。また過塩素酸リチウムを添加した場合、

エポキシドの活性化による反応速度の上昇も観測された。

さらに、始めに過塩素酸リチウムを用いるentry 1の条件で反応を行い、その後HMPA を加えて撹拌し続けると（entry 3）、31から32 への異性化が起こり、生成比が逆転することがわかった。

(16)

さて、ここでこのワンポット環化反応ではTHF誘導体の両幾何異性体のみが得られているが、エポキシドの開裂による分子内閉環反応の際、5 員環と 6 員環の生成が考えられるので、THP誘導体が生成し、そこからTHF誘導体に異性化した可能性は否定できない。

この巻き直しにより生成する31’、32’は31、32の鏡像異性体となることから、光学純度の低下が推測される（Figure 1.11）。そのために次に環化生成物の光学純度を測定した。

O R²O₂C

R¹ R³

AcO H

31'

O R¹

CO2R² R³

AcO H

32'

R⁴ R⁴

Figure 1.11

(17)

第4節環化生成物の光学純度

前節の最後で述べたように、本反応では反応経路の違いにより光学純度が損なわれることが推測される。そこで、光学純度を調べることにより、実際の反応経路の特定を行った。

BnO

O OH

BnO

O OAc

BnO Ac2O,Py

DMAP, CH2Cl2

0^oC → rt 6

Ac₂O,Py DMAP, CH2Cl2

0^oC → rt

33 y.93%

20 34 y.93%

Scheme 1.7

Table 1.2

compound hexane / 2-propanol F.R.(ml/min) R.T.(min) ratio ee(%) 33

34

9 / 1 7 / 1

0.4 0.4

29 / 43 28 / 29.6

6.0 / 94.0 96.0 / 4.0

88 92

まず始めに原料であるエポキシアルコール6、20のアセチル体33、34の光学純度を測定したところ、それぞれ88％ee、92％eeであった（Table 1.2）。なお、測定はHPLCカラムとしてDicel Chiral Cel OD-H、検出波長は254nmを用い、移動層はhexane / 2-propanol をMEMBRANE FILTER ( TOYO CAT.NO. T050A047A ) にてろ過し、超音波洗浄器で 20分間脱気して使用した。

(18)

次に、過塩素酸リチウム、HMPAを添加した場合の環化生成物のアセチル体の光学純度を調べた。

Table 1.3

compound hexane / 2-propanol F.R.(ml/min) R.T.(min) ratio ee(%)

9 / 1 0.4

aaLZ 14.5 / 19.4 93.0 / 7.0 86

9 / 1 0.4

aaLE 20.1 / 36.9 99.0 / 1.0 98

absolute configuration

9 / 1 0.4

aaHZ 14.5 / 19.4 97.0 / 3.0 94

9 / 1 0.4

aaHE 20.1 / 36.9 96.0 / 4.0 92

5R, 1S 5R, 1S 5R, 1S 5R, 1S

9 / 1 0.5

abLZ 16.2 / 18.5 2.5 / 97.5 95

9 / 1 0.5

abLE 22.8 / 24.8 94.0 / 6.0 88

9 / 1 0.5

abHZ 16.2 / 18.5 4.5 / 95.5 91

9 / 1 0.5

abHE 22.8 / 24.8 96.0 / 4.0 92

5R, 1R 5R, 1R 5R, 1R 5R, 1R

49 / 1 0.4

baLZ 63.8 / 68.9 93.0 / 7.0 86

9 / 1 0.4

baLE 17.7 / 23.1 6.0 / 94.0 88

49 / 1 0.4

baHZ 63.8 / 68.9 94.0 / 6.0 88

9 / 1 0.4

baHE 17.7 / 23.1 5.5 / 94.5 89

5R, 1S 5R, 1S 5R, 1S 5R, 1S

9 / 1 0.5

bbLZ 19.6 / 24.6 95.5 / 4.5 91

9 / 1 0.5

bbLE 19.8 / 21.3 4.5 / 95.5 91

9 / 1 0.5

bbHZ 19.6 / 24.6 95.5 / 4.5 91

9 / 1 0.5

bbHE 19.8 / 21.3 4.0 / 96.0 92

5R, 1R 5R, 1R 5R, 1R 5R, 1R

Table 1.3においてcompoundの欄は、例えば、aaLZは29aと30aの反応を過塩素酸リチウムを添加剤として用いて行った結果得られた 31 を意味する。また第 2 節の方法に従って、絶対配置の決定も行った。

結果として、全般に渡り生成物の光学純度はほぼ保たれることがわかった。

このことから、本反応による生成物が天然物合成の中間体として利用可能であり、また本反応そのものが天然物合成の合成計画に組み込めるものであることが明確になった。

O R²O₂C

R¹ R³

AcO H

31

O R¹

CO₂R² R³

AcO H

32

R⁴ R⁴

5 5

Figure 1.12

1 1

(19)

第5節反応経路

これまでの結果より、本反応の反応経路について以下の知見が得られる。

O Li O

Ot-Bu OBn O H H b

a

a b

HO t-BuO₂C

BnO H OH

H

O t-BuO₂C

H H OHH BnO

Figure 1.13 C-alkylation

まず、最初に反応中間体として生成した鎖状化合物では次に酸素原子または炭素原子上での反応が考えられるが、シクロペンタノン誘導体およびシクロヘキサノン誘導体が全く得られないことから、炭素原子上で反応は起きていないことがわかる（Figure 1.13）。

O t-BuO₂C H

BnO OLi OBn H

O H OH

O t-BuO

Li O

t-BuO₂C H

OBn

HO H

1R 5S

Figure 1.14 O-alkylation

化合物の絶対配置はエポキシドのどちら側で反応が起こるかで決まるので、生成物の絶対配置と、基質の光学純度が保たれている事実から、酸素原子上で反応が起こる場合も、6 員環ができる側での反応は起きていないこともわかる（Figure 1.14）。

(20)

つまりこの反応の反応経路は次のようになる（Figure 1.15）。

O O

H t-BuO

O Li BnO

O t-BuO₂C

H OBn

HO H

37

O H

CO₂t-Bu OBn

HO H

38 O

H OBn

O H

CO₂t-Bu OBn

O H

Li Li

t-BuO O Li

1S 5R

1S 5R BnO

O O

Ot-Bu O

H H Li

BnO

O O

H H Li

Ot-Bu O

Figure 1.15 35

36

鎖状反応中間体はリチウムカチオンのキレート効果により安定化された Z 体のエノラート35と、酸素原子の双極子、双極子反発を避けるようなE体36の平衡状態にあり、これらに存在する酸素上のアニオンがエポキシド炭素を求核攻撃し、それぞれ35から37が、

36 から38 が生成していると思われる。反応系中に加える添加物として過塩素酸リチウムを用いた場合は37が、HMPAを用いた場合は38が優先して得られたという結果はこの反応メカニズムを支持するものと考えられる。また始めに過塩素酸リチウムを用い、その後 HMPAを加えて撹拌し続けると、37から38への異性化が起きたことから、環化体生成後にも平衡が存在することがわかった。つまりリチウムカチオンは環化前後で影響を及ぼしていることになる。

環化体におけるE体とZ体の変換のメカニズムは、水酸基の巻き込みが起こることにより、オレフィン部分の結合が上図（Figure 1.15）に示したように一時的に回転できるようになり、異性化したものと考えられる。

(21)

第6節 cyathane骨格合成への応用 6.1 逆合成解析Ⅰ

緒論で述べたように、cyathane骨格の合成を行う上ではいくつかの困難な点が考えられる。その中で、まずB-C環のtrans縮環部位に着目し、始めにその部分を構築する合成戦略を計画した（Scheme 1.8）。すなわち三環性骨格(39)は、始めにC環を構築した後、41 のSmI₂を利用した分子内反応により B環の構築を行って 40 とし、最後にA 環を構築することによって得られるものとし、適切な不斉炭素を有するC環部の7員環synthon(42) は、アルケニルアリルエーテルを有するTHF前駆体(43)からのClaisen転位により構築できるものと考えた。

H O

R

H OR

O

O R₂OC H

OR

O

R₂OC

H O

MPMO MPMO O CO₂R

H A

B C

Claisen

rearrangement

39 40 41

42 43

Scheme 1.8

また、所望の THF 前駆体(43)の構築は、今回見出した二つの反応点をもつ求電子剤と C,O-アセト酢酸エステルジアニオンによるワンポット合成を利用することを計画した。

(22)

6.2 光学活性7員環synthonの合成

これまでに得られた良好な結果をもとに、cyathane骨格合成へ展開できる光学活性7員

環 synthon を得るための Claisen 転位前駆体であるアルケニルアリルエーテルを有する

THF誘導体の合成を検討した。

始めに、エポキシブロミドとの反応により得られたTHF誘導体44から、官能基変換を行うことで、所望のアルケニルアリルエーテルを有するTHF誘導体45へと変換することを検討したが、脱保護の段階でオレフィン部位が異性化してしまうなど望まない反応が起きてしまい、目的の化合物を得ることはできなかった（Figure 1.16）。

O CO2Et OAcH

OBn

O CO₂Et H

RO

Figure 1.16 45

44

そこで、アルケニルアリルエーテルを有するTHF誘導体46を直接ワンポット合成により得ることを検討することにした（Scheme 1.9）。

O R¹ CO₂R² R³

H

OR²

O O

R¹

R³ LG

LG

+

46 47 48

Scheme 1.9

(23)

L-ascrobic acid から誘導される文献既知化合物 49¹¹⁾を出発物質とし、Horner- Wadsworth-Emmons（HWE）反応によりエステル50とした後、DIBAL-H還元によりアリルアルコール51に変換した。51の水酸基をMPMで保護し52とした後、最後に酸性条件にさらすことによりアセトナイドを外し、ジオール53とした（Scheme 1.10）。

O O

O

O O EtO₂C

O O

HO O

O MPMO

MPMO

OH OH

Scheme 1.10 (EtO)₂P(O)CH₂CO₂Et

t-BuOK, THF -78^oC → 0^oC

DIBAL-H CH₂Cl₂, -78^oC

MPMCl NaH, TBAI THF / DMF (10:1) 0^oC → rt

p-TsOH MeOH 0^oC → rt

49 50

51 52

53

y. 39%

y. 85% y. 86%

y. 82%

次に53の水酸基の脱離基への変換を行った。当初は脱離基として当研究室においてこれまで実績のあった環状硫酸エステルを用いることを計画していたが、54の合成は困難であるという結果が得られた（Scheme 1.11）。

O O S MPMO

54 53

Scheme 1.11

O O

(24)

通常用いられる脱離基への変換は、エポキシドを生成してしまうなど得られた基質が不安定で困難であった。そこで、一級アルコールのみTs化し、二級アルコールはそれ程脱離能はないリン酸エステルとした 56 を合成し、環化反応を検討することにした（Scheme 1.12）。

MPMO

OH

OTs MPMO

OP(O)(OEt)₂ 53 OTs

55 y. 63% 56 y. 76%

Scheme 1.12 Ts₂O, Py

CH₂Cl₂ 0^oC → rt

(EtO)₂P(O)Cl Et₃N, DMAP CH₂Cl₂ 0^oC → rt

これまでの方法に従って、56とアセト酢酸エステルジアニオンを反応させたところ、所望のTHF前駆体 57は得られず、脱離反応が優先して進行し、ジエン58 が得られてしまった（Scheme 1.13）。

56 + OEt

O O

(2.1eq.)

NaH (2.3eq.) n-BuLi (2.0eq.) THF

-60^oC → -40^oC → rt

OP(O)(OEt)2

MPMO

58 y. 35%

Scheme 1.13

O H CO2Et MPMO

H 57

同様の脱離基をもつ種々の求電子剤59についても脱離体60のみが得られてきたので、

このタイプの求電子剤とジアニオンの反応では、THF誘導体は得ることができないと判断した（Scheme 1.14）。

LG² MPMO

LG¹

59

MPMO

LG¹

60 y. 46 - 61%

LG¹ = OC₆H₄-p-NO₂, OC₆F₅, OC₆Cl_5, Cl LG² = Br, Cl

Scheme 1.14

(25)

6.3 7員環synthonへの別アプローチ

末端エポキシドと β−ケトスルホンのジアニオンとの反応により、反応形式は違うものの、

アルケニルアリルエーテルを有するTHF誘導体61を得ることができた。しかしながら、

その後の61から62へのClaisen転位反応は、収率等、再現性のないものであった（Scheme 1.15）。

O

SO2Ph BnO

H

O PhO₂S BnO

y.0 - 58%

xylene reflux

H Scheme 1.15

61 62

またTHF誘導体を経由せず、直接不斉分子内Michael反応により7員環synthonを与える 63 から 64 への反応も検討したが、収率、選択性共に満足のいくものではなかった

（Scheme 1.16）。

O EtO₂C ROC

y.0 - 56%

O EtO₂C ROC NaH, additive

1 / 2.7 - 8.7 / 1 R = O N

O

63

64

Scheme 1.16

これらの結果から、Scheme 1.8(19ページ)に示すような、始めに所望のtrans縮環をも

つ7員環synthonを構築し、cyathin 類の基本骨格を合成することは非常に困難であるこ

とがわかった。

そこで cyathane 骨格の合成については、もう一度逆合成解析から検討し直し、新たな

合成戦略を立てることにした。

cyathane骨格合成には適用できなかったが、生物活性化合物の中にはTHF環をもつも

のも多く、また従来のこの種のTHF誘導体の合成法ではE体が優先して得られていたが、

本反応では反応条件によりZ体が優先して得られるという特徴をもっているため、開発した効率的な光学活性な THF 環の構築法は、他の化合物の合成には十分利用価値のあるものだと考えられる。

(26)

第 2 章 cyathane 骨格の収束的合成

第1節逆合成解析Ⅱ

第一の合成戦略では骨格構築上の困難な点として trans 縮環部位に着目し、順次環を構築していく合成ルートを計画した（Scheme 1.8）。次の合成戦略において困難な点として着目したのは、二つの不斉四級炭素中心の構築である。もし合成の初期の段階で望みの不斉四級炭素をもつような適切なfragmentが準備できれば、効率的なcyathane骨格の構築ができると考えられる。そこで、まずA環とC環のfragmentを別途合成し、それらを結合してB環を構築する収束的なルートでのcyathane骨格の合成を計画した（Scheme 2.1）。

それぞれの fragmentは、当研究室で開発した不斉反応 ^{12, 13)}により所望の不斉四級炭素中心を構築し合成できると考えた。

OR

O

H OH

intramolecular aldol reaction

OR

O O OH

O H

OH

O

H H

cyathane skeleton

ring expansion reaction

H O

R A

B C

O

H

OH group directed hydrogenation

CHO

OR O

O

I R'O

O

SO₂Mes

O

SO₂Mes N2

fragment A

fragment B

catalytic asymmetric intramolecular cyclopropanation

(IMCP)

+

RO HO

O

RO O baker's O

yeast

39 65 66

67

68

69

70

73

71 72

74 75

Scheme 2.1

14

(27)

つまり、cyathane骨格(39)の7員環は合成の終盤において、6員環からの環拡大反応によって構築することとし、B-C環のtrans縮環部位は、C14位の水酸基の不斉を利用したジアステレオ選択的な水素化反応により構築し、5-6-6員環の三環性化合物68は、あらかじめ合成した二つのfragment A、B (70、73)を結合して出来るジケトン69の分子内アルドール反応により環化し、合成することを考えた。

また、二つのfragmentの合成として、A環部位に相当するfragment A(70)の合成には、

触媒的不斉分子内シクロプロパン化反応¹²⁾により構築したシクロプロパン化合物71より、

また、C環部位に相当するfragment B(73)の合成には、baker’s yeastによるプロキラルな 1,3-ジケトンの不斉還元反応¹³⁾により構築した、新規なキラルアルコール71より構築することとした。

(28)

第2節触媒的不斉分子内シクロプロパン化反応に基づくfragment Aの不斉合成 2.1 触媒的不斉分子内シクロプロパン化反応

当研究室では、触媒的不斉分子内シクロプロパン化反応について検討を行っており、近年、α-ジアゾ-β-ケトスルホン類において、高収率かつ高エナンチオ選択的に生成物が得られることを見出している ¹²⁾。そこで、所望の不斉四級炭素中心を有するシクロプロパン化合物71を得るために、出発原料としてメタリルクロリド76を用いることとした。マロン酸ジエチルとの結合、脱炭酸により二炭素増炭したエステル体77へと変換後、メシチルメチルスルホンと結合し、得られた β-ケトスルホン体の α位をジアゾ化し、触媒的不斉分子内シクロプロパン化反応の前駆体である α-ジアゾ-β-ケトスルホン72を合成した（Scheme 2.2）。種々のビスオキサゾリンリガンドを用いてシクロプロパン化反応を行ったところ、

リガンドdを用いた場合（entry 4）、最も高エナンチオ選択的に生成物が得られた（Table 2.1）¹²⁾。ここまで一連の反応においては、生成物の特性上、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製操作を必要とせず、蒸留、再結晶のみで精製することが可能であった。

天然物の全合成には大量に原料を供給する必要があり、このことは非常に優れた点である。

実際、50グラムスケールでも高エナンチオ選択的に生成物を得ることに成功している。また得られたシクロプロパン体は結晶性が非常によく、ヘキサン/CH₂Cl₂を用いて数回の再結晶操作により光学的に純粋なものとすることができた。その光学純度はHPLC分析により100％であることを確認した。

Cl CO₂Et SO₂Mes

N₂

O

Scheme 2.2

72

71 1) diethyl malonate

NaH, NaI, THF 0^oC → rt

2) NaCl, H₂O DMSO, reflux

1) mesitylmethylsulfon n-BuLi, THF, 0^oC 2) TsN3, Et3N CH₃CN, rt

N O

N O R¹ R¹

R² R²

O

SO₂Mes CuOTf (10 mol %)

ligand (15 mol %) toluene

1

a: R¹= Me, R²= i-Pr b: R¹= Me, R²= Bn c: R¹= Et, R²= i-Pr d: R¹= Bn, R²= i-Pr

entry 1 2 3 4

ligand

d

temp(^oC)

50

time(h)

2

yield(%)

90 a

rt, 50

b 2, 2.5 98

c rt, 50 2, 1.5 94

ee(%)

69 (1R) 87(1R) 98(1R)

50 1 81 (1R) 96

72

Table 2.1

76 77 y. 40%

(2 steps) y. 77% (2 steps)

サイアチン類の不斉全合成研究