リコモジュリン点滴静注用 12800
トロンボモデュリン アルファ（遺伝子組換え）
第 2 部 CTD の概要
2.7 臨床概要
2.7 項 略号一覧(1/3) 略号 省略していない表現
A/G比、AG 比 albumin/globulin 比（アルブミン/グロブリン比） ALL acute lymphoblastic leukemia（急性リンパ性白血病） AL-P alkaline phosphatase（アルカリホスファターゼ） AML acute myeloid leukemia（急性骨髄性白血病） AML(M3)又は
APL
acute promyelocytic leukemia（急性前骨髄球性白血病）
AML（M3 以外） acute promyelocytic leukemia（急性前骨髄球性白血病）以外の AML APC activated protein C（活性化プロテイン C）
APTT activated partial thromboplastin time（活性化部分トロンボプラスチン時間） ATIII antithrombin III（アンチトロンビン III）a)
ATL adult T-cell leukemia（成人 T 細胞白血病）
ATRA all-trans retinoic acid（オールトランスレチノイン酸）
AUC area under the plasma concentration-time curve（血漿中濃度時間曲線下面積） AUCinf area under the plasma concentration-time curve from zero to infinite（無限大時間まで
の血漿中濃度時間曲線下面積） BA Bioavailability（生物学的利用率） BUN blood urea nitrogen（血液尿素窒素）
C0 initial plasma concentration（投与初期血漿中濃度）
C5min plasma concentration at 5 min after administration（投与 5 分後の血漿中濃度） Cmax maximum plasma concentration（最高血漿中濃度）
ChE Cholinesterase（コリンエステラーゼ）
Cl クロール
CLtot total clearance｛血漿クリアランス（全身クリアランス）｝ CML chronic myelocytic leukemia（慢性骨髄性白血病）
CRP C-reactive protein（C 反応性蛋白） CT computed tomography CV coefficient of variation（変動係数） CYP cytochrome P450（チトクロム P450）
DIC disseminated intravascular coagulation（汎発性血管内血液凝固症）b) EIA enzyme immuno assay（酵素免疫測定）
ELISA enzyme-linked immunosorbent assay（酵素固定化免疫測定）
a) アンチトロンビン III の正式名称としては、アンチトロンビン(AT)が推奨されているが、本 申請資料では、試験報告書で使用される用語が ATIII であるため、混同を避ける目的でアン チトロンビン III(ATIII)の用語を用いた。 b) 一般に、DIC を示す疾患名としては「播種性血管内血液凝固症」の用語が用いられることが 多いが、同効薬の添付文書において「汎発性血管内血液凝固症」が用いられているため、本 資料においても「汎発性血管内血液凝固症」を用いた。
2.7 項 略号一覧(2/3) 略号 省略していない表現
FAS full analysis set
FDP fiblin/fibrinogen degradation products（フィブリン・フィブリノゲン分解産物） GCP good clinical practice
G-CSF granulocyte-colony stimulating factor（顆粒球コロニー刺激因子） GOT glutamic-oxaloacetic transaminase
GPT glutamic-pyruvic transaminase Hr hour（時間） HT hematocrit（ヘマトクリット） IC50 50% inhibitory concentration（50%阻害濃度） IL-1 interleukin-1（インターロイキン 1） Iv intravenous（静脈内） K カリウム LDH lactate dehydrogenase（乳酸デヒドロゲナーゼ） MDS myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） MOF multiple organ failure（多臓器不全）
Min minute（分）
Na ナトリウム
NPN nonprotein nitrogen（非蛋白性窒素）
PAI-1 plasminogen activator inhibitor-1（プラスミノゲンアクチベーターインヒビター-1） PIC plasmin-α2 plasmin inhibitor complex（プラスミン・α2プラスミンインヒビター複
合体）
PPK population pharmacokinetics（母集団薬物動態） PPS per protocol set
PT prothrombin time（プロトロンビン時間） R2 R-squared（寄与率）
Sc subcutaneous（皮下）
S-Cr serum creatinine（血清クレアチニン） T1/2 elimination half-life（消失半減期）
T1/2α α-phase elimination half-life（α相の消失半減期） T1/2β β-phase elimination half-life（β相の消失半減期）
TAT thrombin-antithrombin III complex（トロンビン・アンチトロンビン III 複合体） TF tissue factor（組織因子）
TM thrombomodulin（トロンボモジュリン） TNF-α tumor necrosis factor-α（腫瘍壊死因子-α）
t-PA tissue plasminogen activator（組織プラスミノゲンアクチベーター） U unit（単位）
2.7 項 略号一覧(3/3) 略号 省略していない表現 Vd distribution volume（分布容積） α2PI α2-plasmin inhibitor（α2プラスミンインヒビター） 厚生省 DIC 診断 基準 厚生省特定疾患血液凝固異常症調査研究班による DIC 診断基準（1988 年改訂） c) 本剤、本薬 2.7 項において、トロンボモデュリン アルファ注射製剤を示す場合「本剤」、ト ロンボモデュリン アルファ薬剤原薬を示す場合「本薬」と略した。 低用量群、中用 量群、高用量群 低用量群、中用量群、高用量群は、それぞれ 38 U/kg 群（0.006 mg/kg 群）、130 U/kg 群（0.02 mg/kg 群）、380 U/kg 群（0.06 mg/kg 群）を示す。 c) 次頁に厚生省 DIC 診断基準を添付した。
I．基礎疾患 得点 あり 〔1〕 なし 〔0〕 II．臨床症状 1) 出血症状（注 1） あり 〔1〕 なし 〔0〕 2) 臓器症状 あり 〔1〕 なし 〔0〕 III.検 査 成 績 1) 血清 FDP 値(μg/mL) 40≦ 〔3〕 20≦ ＜40 〔2〕 10≦ ＜20 〔1〕 10＞ 〔0〕 2) 血小板数(×103/μL)（注 1） 50≧ 〔3〕 80≧ ＞50 〔2〕 120≧ ＞80 〔1〕 120＜ 〔0〕 3) 血漿フィブリノゲン濃度(mg/dL) 100≧ 〔2〕 150≧ ＞100 〔1〕 150＜ 〔0〕 4) プロトロンビン時間 時間比（正常対照値で割った値） 1.67≦ 〔2〕 1.25≦ ＜ 1.67 〔1〕 1.25＞ 〔0〕 IV．判 定（注 2） 1) 7点以上 DIC 6点 DIC の疑い（注 3） 5点以下 DIC の可能性少ない 2) 白血病その他注 1 に該当する疾患 4点以上 DIC 3点 DIC の疑い（注 3） 2点以下 DIC の可能性少ない V．診断のための補助的検査所見 1) 可溶性フィブリンモノマー陽性 2) D-Dダイマーの高値 3) トロンビン・アンチトロンビン III 複合体の高値 4) プラスミン・α2プラスミンインヒビター複合体の 高値 5) 病態の進展に伴う得点の増加傾向の出現。特に数 日内での血小板数あるいはフィブリノゲンの急激 な減少傾向ないし FDP の急激な増加傾向の出現 6) 抗凝固療法による改善 VI．注 1：白血病および類縁疾患、再生不良性貧血、抗 腫瘍剤投与後などの骨髄巨核球減少が顕著 で、高度の血小板減少をみる場合は血小板数 および出血症状の項は 0 点とし、判定は IV-2) に従う*1。 注 2：基礎疾患が肝疾患の場合は以下の通りとする。 a. 肝硬変および肝硬変に近い病態の慢性肝炎 （組織上小葉改築傾向を認める慢性肝炎）の 場合には、総得点から 3 点減点した上で IV-1) の判定基準に従う。 b. 劇症肝炎および上記を除く肝疾患の場合は、 本診断基準をそのまま適用する。 注 3：DIC の疑われる患者でＶ．診断のための補助 的検査成績、所見のうち 2 項目以上満たせば DICと判定する。 VII．除外規定 1) 本診断基準は新生児、産科領域の DIC の診断には 適用しない。 2) 本診断基準は劇症肝炎の DIC の診断には適用しな い。 厚生省 DIC 診断基準（厚生省特定疾患血液凝固異常症調査研究班、1988 年改訂） *1 本資料中では、｢VI．注 1｣の｢白血病および類縁疾患、再生不良性貧血、抗腫瘍剤投与後などの骨髄 巨核球減少が顕著で、高度の血小板減少をみる｣に該当し、判定を｢IV-2)｣で行った症例を DIC の疾 患群分類として｢白血病群｣と称した。上記に該当せず、判定を｢IV-1)｣で行った症例を DIC の疾患群分 類として｢非白血病群｣と称した。
目次
[2.7－頁] 2.7 臨床概要... 1 2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要... 1 2.7.1.1 背景及び概観... 1 2.7.1.1.1 臨床試験で用いた分析法の概観 ... 1 2.7.1.1.2 分析法試験の成績特性 ... 2 2.7.1.1.2.1 生体試料中薬物濃度測定法 ... 2 2.7.1.1.2.2 抗トロンボモデュリン アルファ抗体価測定法 ... 3 2.7.1.1.2.3 抗不純物抗体価測定法 ... 3 2.7.2 臨床薬理の概要... 5 2.7.2.1 背景及び概観... 5 2.7.2.2 個々の試験結果の要約... 6 2.7.2.2.1 健康成人における薬物動態 ... 6 2.7.2.2.1.1 国内で実施した試験 ... 6 2.7.2.2.1.2 海外で実施した試験（参考） ... 12 2.7.2.2.2 DIC患者における血漿中濃度及び TM 活性... 14 2.7.2.2.2.1 血漿中濃度... 14 2.7.2.2.2.2 DIC患者での TM 活性 ... 15 2.7.2.2.3 薬物動態の線形性の検討 ... 16 2.7.2.2.4 特殊ポピュレーションにおけるトロンボモデュリン アルファ薬物動態への影 響の検討（PPK 解析） ... 18 2.7.2.3 薬物濃度と有効性指標及び安全性指標との関係... 23 2.7.2.4 臨床薬理試験のまとめ... 26 2.7.3 臨床的有効性の概要... 31 2.7.3.1 背景及び概観... 31 2.7.3.1.1 前期第 2 相臨床試験 ... 31 2.7.3.1.2 後期第 2 相臨床試験 ... 33 2.7.3.1.3 第 3 相臨床試験 ... 35 2.7.3.1.3.1 DIC離脱率の主要評価項目としての妥当性 ... 39 2.7.3.2 個々の試験結果の要約... 50 2.7.3.2.1 前期第 2 相臨床試験 ... 50 2.7.3.2.2 後期第 2 相臨床試験 ... 52 2.7.3.2.3 第 3 相臨床試験 ... 54 2.7.3.3 全試験を通しての結果の比較と解析... 63 2.7.3.3.1 試験対象集団 ... 63 2.7.3.3.1.1 選択・除外基準、併用禁止薬の比較 ... 63 2.7.3.3.1.2 人口統計学的及び他の基準値の特性の比較 ... 65 2.7.3.3.1.3 市販後に本剤が投与されると予想される患者集団と試験対象集団との間の 相違... 67 2.7.3.3.1.4 中止例の内訳... 67 2.7.3.3.2 全有効性試験の結果の比較検討 ... 68 2.7.3.3.2.1 DIC離脱率 ... 68 2.7.3.3.2.2 出血症状の経過 ... 101 2.7.3.3.2.3 全般改善度及び凝血学的検査値改善度 ... 107 2.7.3.3.2.4 凝血学的検査値に対する効果 ... 109 2.7.3.3.2.5 まとめ（全有効性試験の結果の比較検討） ... 1212.7.3.3.3 部分集団における結果の比較 ... 121 2.7.3.3.3.1 部分集団別 DIC 離脱率の比較 ... 121 2.7.3.3.3.2 固形癌を基礎疾患とする DIC に対する有効性 ... 127 2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析... 133 2.7.3.4.1 用法についての設定根拠 ... 133 2.7.3.4.2 用量についての設定根拠 ... 134 2.7.3.4.3 投与期間について ... 138 2.7.3.4.3.1 6日目まで投与する必要性を示す成績 ... 138 2.7.3.4.3.2 6日間投与で効果が十分であることを示す成績 ... 140 2.7.3.5 効果の持続、耐薬性... 140 2.7.3.6 付録 ... 141 2.7.4 臨床的安全性の概要... 191 2.7.4.1 医薬品への曝露... 191 2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述... 191 2.7.4.1.1.1 安全性の評価方法 ... 191 2.7.4.1.1.2 本申請以外の開発状況 ... 192 2.7.4.1.2 全般的な曝露状況 ... 193 2.7.4.1.2.1 健康成人を対象とした臨床試験 ... 193 2.7.4.1.2.2 DIC患者を対象とした臨床試験 ... 193 2.7.4.1.3 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性... 195 2.7.4.2 有害事象 ... 203 2.7.4.2.1 有害事象の解析 ... 203 2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象 ... 205 2.7.4.2.1.2 死亡... 208 2.7.4.2.1.3 その他の重篤な有害事象 ... 214 2.7.4.2.1.4 その他の重要な有害事象 ... 219 2.7.4.2.1.5 器官別又は症候群別有害事象の解析 ... 224 2.7.4.2.2 個別有害事象の文章による説明 ... 254 2.7.4.3 臨床検査値の評価... 254 2.7.4.3.1 臨床検査値の要約値の推移 ... 254 2.7.4.3.2 臨床検査値の患者毎の変化 ... 254 2.7.4.3.3 臨床検査値の異常変動（第 3 相臨床試験）... 254 2.7.4.3.4 臨床検査値の異常変動（後期第 2 相臨床試験）... 259 2.7.4.3.5 臨床検査値の異常変動（前期第 2 相臨床試験）... 260 2.7.4.4 バイタルサイン、身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目... 262 2.7.4.5 特別な患者集団及び状況下における安全性... 266 2.7.4.5.1 内因性要因 ... 266 2.7.4.5.1.1 薬物動態への影響（内因性要因） ... 266 2.7.4.5.1.2 安全性への影響（内因性要因） ... 266 2.7.4.5.2 外因性要因 ... 290 2.7.4.5.2.1 薬物動態への影響（外因性要因） ... 290 2.7.4.5.2.2 安全性への影響（外因性要因） ... 290 2.7.4.5.3 薬物相互作用 ... 291 2.7.4.5.4 妊娠及び授乳時の使用 ... 293 2.7.4.5.5 過量投与 ... 293 2.7.4.5.6 薬物乱用 ... 294 2.7.4.5.7 離脱症状及び反跳現象 ... 294 2.7.4.5.8 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害... 294 2.7.4.6 市販後データ... 294
2.7.4.7 付録 ... 295 2.7.4.7.1 比較対照試験における試験別中止例の内訳... 295 2.7.4.7.2 試験毎の転帰及び死因の集計 ... 297 2.7.4.7.3 死亡例一覧 ... 304 2.7.4.7.4 出血症状に関連する有害事象の経過が死亡であった症例... 373 2.7.4.7.5 人口統計学的及び他の基準値の特性別出血症状に関連する有害事象で死亡し た症例の発現率... 375 2.7.4.7.6 治験薬投与中に死亡した症例の概括 ... 378 2.7.4.7.7 第 3 相臨床試験で開始時肝機能異常が「有」の症例で死亡した症例の概括... 385 2.7.4.7.8 投与中止に至った出血症状に関連する有害事象の概括... 387 2.7.4.7.9 第 3 相臨床試験で認められた出血症状に関連する重篤な有害事象の処置・経過 の要約... 389 2.7.4.7.10 本疾患に対する全臨床試験での副作用の総括... 403 2.7.4.7.11 トロンボモデュリン アルファの血漿中濃度と随伴症状の関係... 407 2.7.4.7.12 複数回登録された症例の 2 回目投与時に認められた随伴症状の要約... 410 2.7.4.7.13 臨床検査値の要約値の推移 ... 411 2.7.4.7.14 臨床検査値の患者毎の変化 ... 430 2.7.5 参考文献 ... 471
2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要 2.7 臨床概要 2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要 2.7.1.1 背景及び概観 本剤は静脈内投与製剤であり、バイオアベイラビリティー（以下、BA）、製剤間の比較 BA、 及び生物学的同等性を検討する薬剤には当たらないことから、これらに関する試験は行っていな い。本項では臨床試験における生体試料に適用した分析法の概観とその成績特性について記述し た。 2.7.1.1.1 臨床試験で用いた分析法の概観 臨床試験で用いた分析法は、以下の 3 種で、それぞれの測定法と適用した臨床試験の関係を表 2.7.1-1 に示した。 (1) 生体試料中薬物濃度測定法 ヒト血漿中及び尿中の濃度測定には、本薬の薬理活性中心を認識する 2 種のマウスモノ クローナル抗体を用いた ELISA 法を用いた。 (2) 抗トロンボモデュリン アルファ抗体価測定法 ヒト血清中抗トロンボモデュリン アルファ抗体価の測定には、以下の EIA 法及び中和抗 体測定法を用いた。すなわち、EIA 法にて全検体を測定し、本剤投与前後の血清中抗トロ ンボモデュリン アルファ抗体価を比較することにより陽性判定を行った。さらに本 EIA 法 にて陽性と判定された検体については、中和抗体測定法を用いて検出された抗体が本薬の 薬理活性に対して中和型であるかどうかを判定した。 - EIA 法 本法は、トロンボモデュリン アルファ（抗原）と酵素標識した抗ヒト免疫グロブ リン G（以下、IgG）抗体を組み合わせた測定法である。 - 中和抗体測定法 本法は、本薬の持つ活性化プロテイン C の生成活性を指標とする活性濃度測定法 （2.6.4.2.2.2.2 項）を応用した測定法である。 (3) 抗不純物抗体価測定法 本剤に含まれる可能性のある 3 種の不純物、宿主細胞由来タンパク（以下、HCP）、マ ウス免疫グロブリン G（以下、mIgG）、及びウシ血清成分（以下、CBS）に対する血清中 抗体価を、それぞれの抗原と酵素標識した抗ヒト IgG 抗体を組み合わせた EIA 法にて測定 した。
2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要 表 2.7.1-1 臨床試験と適用した測定法の一覧 試験名 （添付資料番号） 実施期間 分析法 分析法に関する 添付資料番号 第 1 相臨床試験（静脈 内持続投与） （5.3.3.1-1） 19 年 月～ 19 年 月 生体試料中薬物濃度測定法（血漿、尿） 5.3.1.4-1 5.3.1.4-2 第 1 相臨床試験（静脈 内急速投与） （5.3.3.1-2） 19 年 月 生体試料中薬物濃度測定法 （血漿、尿） 5.3.1.4-1 5.3.1.4-2 第 1 相臨床試験（海外 臨床試験） （5.3.5.4-1） （参考） 20 年 月～ 20 年 月 生体試料中薬物濃度測定法（血漿、尿） 抗トロンボモデュリン アル ファ抗体価測定法 5.3.1.4-1 5.3.1.4-2 5.3.1.4-3 5.3.1.4-5 5.3.1.4-7（参考） 5.3.1.4-8（参考） 前期第 2 相臨床試験 （5.3.5.2-1） 19 年 月～ 19 年 月 抗トロンボモデュリン アルファ抗体価測定法 5.3.1.4-3 5.3.1.4-8（参考） 後期第 2 相臨床試験 （5.3.5.1-1） 19 年 月～ 19 年 月 生体試料中薬物濃度測定法（血漿） 抗トロンボモデュリン アル ファ抗体価測定法 抗不純物抗体価測定法 5.3.1.4-1 5.3.1.4-2 5.3.1.4-3 5.3.1.4-4 5.3.1.4-6（参考） 5.3.1.4-7（参考） 5.3.1.4-8（参考） 第3 相臨床試験 （5.3.5.1-2） 20 年 月～ 20 年 月 抗トロンボモデュリン アルファ抗体価測定法 抗不純物抗体価測定法 5.3.1.4-3 5.3.1.4-4 5.3.1.4-5 5.3.1.4-7（参考） 5.3.1.4-8（参考） 2.7.1.1.2 分析法試験の成績特性 2.7.1.1.2.1 生体試料中薬物濃度測定法 添付資料 5.3.1.4-1,2,6（参考） ELISA 法によるヒト血漿中及び尿中の本薬濃度測定法の妥当性についてバリデーション試験を 行い検証した。結果は表 2.7.1-2 に示したとおり、定量限界、検量線、測定内･測定間変動（真度、 精度）、及び保存条件は、基準範囲内あるいは実用上問題ないと判断された。
2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要 表 2.7.1-2 生体試料中薬物濃度測定法バリデーション試験結果の概要 測定内変動 測定間変動 マトリクス 定量限界(ng/mL) 検量線範囲(ng/mL) 精度(%) 真度(%) 精度(%) 真度(%) 血漿 ～10 1.9～11.0 -6.5～-0.7 8.0～16.3 -10.4～-3.8 尿 ～10 1.5～4.3 3.0～7.2 3.5～8.8 8.4～10.8 安定性試験の保存条件 マトリクス 操作中 凍結保存(-80°C) 凍結融解 血漿 室温で 6 時間 2 年間 5 回 尿 室温で 24 時間 2 ヶ月間 5 回 2.7.1.1.2.2 抗トロンボモデュリン アルファ抗体価測定法 添付資料 5.3.1.4-3,5,7（参考）,8（参考） EIA 法によるヒト血清中抗トロンボモデュリン アルファ抗体価のバリデーション試験結果は、 以下のとおり、いずれも判定基準（精度 30%）以内であり、分析法の妥当性が検証された。 • 測定内変動：5 個体の血清抗体価の精度は、2.4～10.2%を示した。 • 測定間変動：5 個体の血清抗体価の精度は、11.3～27.0%を示した。 • 安定性：5 回の凍結融解、あるいは室温で 4 時間、安定であった。 中和抗体測定法のバリデーション試験結果は以下のとおり、いずれも判定基準（精度 15%）以 内であり、分析法の妥当性が検証された。 • 測定内変動：3 濃度の活性中和型抗体は濃度依存的に活性濃度を抑制し、残存活性濃度 の精度は 6.5～11.7%を示した。 • 測定間変動：3 濃度の活性中和型抗体は濃度依存的に活性濃度を抑制し、残存活性濃度 の精度は 2.2～7.3%を示した。 • 安定性：5 回の凍結融解、あるいは室温で 4 時間、安定であった。 2.7.1.1.2.3 抗不純物抗体価測定法 添付資料 5.3.1.4-4 5 個体の血清を用いて 3 日間の測定間変動試験を行った結果、いずれの抗体価も判定基準（精 度 30%）以内であり、分析法の妥当性が検証された。 • 抗 HCP 抗体価：精度7.0～12.7%を示した。 • 抗 mIgG 抗体価：精度4.5～19.1%を示した。 • 抗 CBS 抗体価：精度7.8～29.3%を示した。
