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PI032-2
RECOMMENDATION
GMP ANNEX 1 REVISION 2008,
INTERPRETATION OF MOST
IMPORTANT CHANGES FOR THE
MANUFACTURE OF STERILE
MEDICAL PRODUCTS
PIC/S January 2010推奨事項
GMP アネックス１ 2008 改訂
滅菌医薬品の製造に関する最重要変更事項の解説
索引 0. 文書履歴 1. 目的及び適用範囲 2. 基本事項 2.1 法的要求事項（法的拘束力） 2.2 規制方針（適応できない場合は理由を明確にすべき） 2.3 該当する国際的な規範（適応できない場合には理由を明確にすべき。） 3. 定義と略語 4. 新条文とその解説 4.1 クリーンルーム／クリーンエア装置の分類 4.2 クリーンルーム／クリーンエア装置のモニタリング 4.3 微生物のモニタリング 4.4 培地シミュレーション 4.5 バイオバーデンのモニタリング 4.6 無菌充填され無菌工程区域を離れ最終的に密閉されるまでのバイアルの取扱いに対す る環境条件についての条項 5. 改訂履歴 0. 文書履歴 滅菌薬品の製造に関する PIC/S GMP ガイド（PE009）のアネックス 1 対する現在の技術的解 説（以後 GMP アネックス１）は当初、Switzerland／Swissmedic により作成され、以後 PIC/S の担当部署によってコメントされている。GMP アネックス１の技術的解説は EU と PIC/S¹で 同一であるべきと合意されている。 PI032-1 の委員会採択 2009 年 11 月 3 日 PI032-1 の発効 2009 年 12 月 1 日 PI032-2 の発効 2010 年 1 月 1 日 1. 目的及び適用範囲 GMP アネックス１²の 2008 年度改訂に関して、統一された査察方法を保証するために、本書 は滅菌薬品の製造会社を査察する際に規制当局が採用すべき解説をまとめている。 本書は GMP 添付１の改訂版に関して、最重要変更事項を反映しており、また業界からの意 見を記述しているが、改訂内の全ての変更を意味しない。
¹PIC／S GMP ガイドのアネックス１は EU GMP ガイド（Eudralex Volume４GMP）の添 付１と同様である。
²PIC／S GMP ガイドに対する Annex１の変更は 2008 年 11 月 12 日に PIC/S 委員会によって 採用されている。
2.1 法的要求事項（拘束力を持つ。） 国別の法規制³を参照
2.2 規制ガイダンス（準拠しない場合は理由を明確にすること。）
EEA 諸国の場合：Eudralex 第４号 GMP アネックス１ 2008 年 11 月 25 日改訂 EEA 諸国でない場合：PIC/S GMP ガイド（PE009）アネックス１若しくは同等の
もの 2.3 該当する国際基準（準拠しない場合には理由を明確にすること。） ENISO14644-1 ENISO14644-2 ENISO14644-3 ENISO14644-4 ENISO14644-5 ENISO14644-6 本文書の背景として使用されている、該当する国際基準とは、本文書のドラフトが作成さ れた時に有効である。これらの基準の今後の改訂は自動的に本文書に適応されることはな い。 GMP アネックス１の改訂版は 2009 年 3 月 1 日に発効されている。；全てのバイアルのクリ ンプキャップに対する条項は 2010 年 3 月 1 日に有効となる予定である。しかしながら、特 にクリンプキャップに関する新規の設置に対しては、GMP 添付１改訂版へ準拠することが現 在既に推奨されている。 3. 定義と略語 部屋のクラス分類 部屋の分類は施設の適格性評価の最初の作業であり、また通常の再適 格性評価期間中に通常行われるものである。分類作業及びクリーンルーム ／クリーンエア装置の最終的な／達成すべき状態の両方を意味している。 このアネックスは ISO1644 に従った、クリーンルーム、空気清浄装置のク ラス分類に直接リンクしている。適格性評価、バリデーション、再適格性 評価に対しては PIC/S GMP ガイド添付 15 を参照のこと。
RABS Restricted Access Barrier System（アクセス規制システム）
³スイスの例：Federal Law on Medical Products and Medical Devices 連邦薬事法(Law on Therapeutic Products-LTP),SR 812.21 and Ordinance on establishment Licenses 確 立ライセンス条例(ELO),812.212.1
４．新しい条文とその解説 4.1 クリーンルーム／クリーンエア装置のクラス分類 一般解説：GMP アネックス１の改訂は、第 4 項から第 7 項に記載されたクリーンルーム、ク リーンエア装置、及び第 8 項から第 20 項に記載されたクリーンルームのモニタリングに関 して明確に特徴づけている。 第 3 項は、作業時と非作業時を定義しているが特に新しいものではない。しかしながら会 社は、特に生産室ごとに個別に要求される作業時と非作業時を定義する SOP が必要である ことに留意すること。これらの SOP は設置、稼働される設備、作業者の人数を規定するこ と。 一般的に、クリーンルームおよびクリーンエア装置の分類については、GMP アネックス１第 4 節の表に記載された該当する粒子数の制限値に関して EN ISO 14644-1 に従って実施する ことが求められる。プローブは部屋全体の均一性が示される場所に設置されること。 クラス分類報告書は ISO 14644-1 4.4 節及び ISO 14644-3 B.1.4 節に従って作成すること。 モニタリングデータの実測（少なくとも 6 か月）と解析を基にしたリスク分析に基づいて 頻度と限界値を決定すること。 頻度と限界値は工程に基づき、最初の適格性評価の結果と継続的なモニタリングを考慮し て作業警報と処置限界を決定すること。これらの限界とサンプリング位置は当初考慮され たリスクの継続的な評価に対して定期的な確認を行うこと。 これらの頻度と限界は工程を基にし、適格性評価の結果が考慮されること。 第 4 項 新テキスト：クリーンルームとクリーンエア装置は EN ISO 14644-1 に従ってクラス分類 されること。クラス分類は工程稼働中の環境モニタリングとは明確に区別されること。 解説：クリーンルームとクリーンエア装置は EN ISO 14644-1 の条項に従って分類される こと。本項において以前の版と比較して、微粒子の許容される最大値が変更されている。 特にグレード A に対する 5μm 粒子/m³の最大許容値は１から 20 に変更されている。グレー ド A について、対応する ISO クラスは 5μｍの測定値を基準とすると 4.8 である。 グレード D に対しては、稼働時限界値が規定されていない。必要に応じてリスク分析と適 応される過去のデータを基にした稼働時限界値を決定すること。 第 5 項 新条文：分類目的の為に、EN/ISO 14644-1 で、最小限のサンプル採取箇所の数と採取量の
両方を決定する方法を規定している。 解説：サンプリングの場所とサンプリング量の最小値、そしてまた結果の解説が EN ISO 14644-1（信頼区間）に規定されている。EN ISO 14644-1 の添付 B6.2 における異常値に対 する条文を参照のこと。 ISO 14644-1 のアネックス f は非生物微粒子のモニタリングに対する逐次サンプリング手法 の使用に対して情報を提供している。この手法は、非稼働時における非常に大きなクリー ンルームエリアをサンプリングするのに必要な時間を削減するのに役立つ。この方法は「稼 働時」のクラス分類には適さない。 この方法の適応は容認されるが、好ましい方法とはいえない。なぜなら、ほとんどの医薬 施設には、一般的にアネックスｆで議論されるような大規模なクリーンルームがなく、大 きな時間的な節約にはならないからである。 第 6 項 新テキスト：長いチューブを持つ遠隔サンプリング方式では比較的 5.0μm 以上の粒子の沈 殿が多いため、クラス分類の目的にはサンプリングチューブが短い携帯型のパーティクル カウンターを使うこと。 解説：本項は、長いサンプル菅を持つ、旧型の集中方式の粒子計測器は、多数の粒子（特 に 5μm 粒子）を吸収してしまうのでクリーンルームの分類に対しては、もはや適していな いということを示唆している。従って、分類目的のためには、短い長さのサンプル菅を持 つ若しくは、（可能ならばより好ましくは）サンプル菅をもたない最新の携帯型パーティク ルカウンターを使用すること。パーティクルカウンターの校正証明書には、サンプル菅の 長さ、材質（ステンレス、ポリマー）が明記されていること。パーティクルカウンターの 校正が外部の試験所によって行われる場合には、粒子計測システムは、測定現場にて等速 のプローブを用いた比較測定により適格性確認すること。 第 7 項 新条文：EN ISO 14644－2 は所定の清浄度クラスを継続して維持していることを実証する ための試験法についての情報を提供する。 解説：この規定はクリーンルームの再適格性評価に関係している。会社は EN ISO 14644 －2（提示された頻度を含む）における規定に従って、クリーンルームの再適格性評価を実 施してもよい。グレード A 区域の再適格性評価に対して、最初の評価期間中に行われた次 にあげる事項を実施すること：風速、フィルター保全性、6 か月ごとの差圧測定． 頻度に対する他の例：グレード B：非稼働時 6 か月ごと、稼働時 1 年 ごと
その他のグレード；最遅延を定義し 1 年ごと。最も遅れる場合を規定すること。もし、別 の方法が取られるならば、例えばモニタリングデータ等により正当性を証明すること。 4.2 クリーンルーム／クリーンエア装置のモニタリング 第 8 項 クリーンルーム及びクリーンエア設備は稼働時で日常モニタリングすること。また、モニ タリング位置は正式なリスク分析と、クリーンルーム及び/又はクリーンエアシステムのク ラス分類の過程で得られた結果に基づいて設定すること。 解説：頻度、場所、監視場所数は公式なリスク分析に基づくものであり、ISO 14644-1 には 基づかない。分類時のデータと以前のモニタリングデータが考慮されるべきであり、重要 な場所も含まれること。 第 9 項 新条文：グレードＡの区域における微粒子のモニタリングはパーティクルカウンターにダ メージを与えたり、微生物や放射性物質といった危険が存在する場合を除き、設備の組み 立てを含む重要工程の全操作の過程について実施すること。 グレードＡ区域でのモニタリングは全ての介入、一過性の事象、及び設備の劣化をとらえ る事ができる頻度と適切なサンプルサイズで実施し、アラート限度を越えた場合警報が発 せられるようになっていること。 解説：製品が露出されている重要な区域においては、作業時間をカバーする継続的なモニ タリングを実施すること。継続的とは システムが、短時間のみに起こる事象を含み、異 常な粒子数を発生する可能性のある現象を全て拾い上げることが出来なければならないと いう意味である。マニフォールドシステムは応答性に欠けているために A ゾーンの監視に は適していない。グレード A におけるモニタリングは機器の組み立てを含むことが重要で あり、なぜなら、人間の作業者の大きな影響があるからである。警報と中断の場合に、SOP は警報レベルの規定と、警報と中断に対する事前に設定された方策を記載すること。 第 10 項 新条文：グレード B の区域ではサンプリング頻度は減らしてもよいが、同様のシステムを 用いることを推奨する。 グレードＢ区域でのモニタリングは、汚染レベルの変化及びシステムの劣化をとらえる事 ができる頻度とサンプルサイズで実施し、もしアラートの限度を越えた場合、警報が発せ られるようになっていること。 解説：十分にまとめられていないコンテナが B 区域で完全ではない容器が扱われる場合、 例えば、凍結乾燥前の層流の移動装置の中の部分的に栓をされたバイアルには、継続的監
視（9 項に対する解説における定義を参照のこと）が望ましい。マニフォールドシステムは 応答性に欠けるため、B ゾーンの監視には適していない。 第 11 項 新テキスト：浮遊微粒子のモニタリングシステムは、独立したパーティクルカウンターで も、マニホールドにより１台のパーティクルカウンターに連結されたサンプリングポイン トに順次アクセスするネットワーク、或いはそれらの組み合わせでも良い。該当する粒子 のサイズに適切なシステムを選択すること。リモートサンプリングシステムを使用する場 合にはチューブの長さとチューブの曲率半径により粒子の減少が起こることを考慮しなけ ればならない。 解説：この項は特に遠隔システムにおける 5μｍ粒子の沈殿に対処している（凡その例とし て、1.5m 長の S 型チューブは 5μｍ粒子のおよそ 30％を吸収している）。会社は 0.5μｍ及 び 5μｍ双方の粒子サイズに対して粒子サンプル試験機及びサンプルシステムの適格性評 価を実施しなければならない。 第 12 項 新テキスト：それは必ずしもクリーンルームないしクリーンエア装置の正式なクラス分類 に用いたサンプル量と同じである必要はない。 解説：監視中のサンプリングにとって重要な事は、素早くサンプリングができ（特に需要 なエリア）微粒子の異常を実際の作業に結び付けることができ、作業者がすぐに警戒すべ き状態に気付くように警報を発することが出来ることである。従って、１ｍ³のサンプリン グ（たびたび 30 分程度かかる。）は稼働中の A 区域の監視期間には不適切である。 第 15 項 新条文：グレード C 及び D の区域の作業中状態でのモニタリングは品質リスクマネージメ ントの原則に基づいて実施すること。 要求事項、アラートレベル、アクションレベルは 実施する作業に依存するが、推奨される「クリーンアップ期間」は実施すること。 解説：サンプリング点数およびサンプリング頻度は、少なくともリスクの識別、リスク分 析およびリスク評価を含むリスクアセスメント（GMP アネックス 20 参照）によって決定さ れること。継続的なモニタリングは必要がない。しかしながら、サンプリング頻度は、こ れらのエリアの再度の適格性評価の際のサンプリング頻度よりも多いこと。 4.3 微生物の監視 微生物のモニタリング（18 項及び 19 項）に対する条項の変更はない。 しかしながら、無菌操作が実施されるグレード A エリアにおける重要なサンプリング位置
については、全ての見いだされた微生物について十分な調査が実施され、微生物の同定が 実施され、バッチ出荷への影響が考慮されること。更に落下菌に対する限界値について説 明すること。これらの限界値は設置プレートごとの限界値である。また同じ限界値が、サ ンプリング時間が 4 時間以下の場合、例えば稼働時間が 4 時間以下の場合に適応される。 19 項の表に示された特定のグレードに対する方法はすべて、その特定のグレードの区域を モニタリングするために使用されること。もしその方法の一つが使用されない場合は、そ の理由が明確にすること。 4.4 培地シミュレーション 培地シミュレーション（66－71 項）に対する条項は、FDA 無菌ガイドと完全にハーモナイ ズされている。これには議論の余地はない。第 7 項はワーストケース条件下で行われるべ き培地充填に対する必要性を説明している。 4.5 バイオバーデンの監視 滅菌前のバイオバーデンをモニターすること。滅菌直前の薬液について工程規格を設定す ること、規格は適用する滅菌法の効率に依存する。バイオバーデンアッセイは無菌工程で 製造される製品についても、最終滅菌製品についても実施すること。 オーバーキル滅菌 パラメータが設定されている最終滅菌製品については、バイオバーデンは適切に設定され た間を開けて実施しても良い。 パラメトリックリリースのシステムに於いては、バイオ バーデンアッセイは全バッチについて実施し、工程管理試験として考慮すること。該当す る場合には、エンドトキシンのレベルをモニターすること。全ての液剤、特に大容量点滴 用注射液の場合は、可能な場合充てん直前の位置に設置された除菌フィルターを通すこと。 一般：滅菌処理段階に先立つ製造工程及び、様々な原料と包装材料のバイオバーデンへの 影響を理解し、管理すること。バイオバーデンの減少工程以前のバイオバーデンの定期的 なモニタリングと傾向分析を含むモニタリングと管理の戦略を、工程リスクを基にして確 立し、正当化すること。サンプル量は明確にされ、汚染の予想レベルが考慮されること。 バイオバーデンは少なくとも最終滅菌の前の製品について決定されること。バイオバーデ ンに対する許容基準は滅菌段階に基づき、10⁻⁶の滅菌保障レベルに合致しなければならな い。バイオバーデン評価の結果は出荷判定前に示されること。（最終殺菌に対してオーバー キルサイクルが使用されていない場合。）迅速微生物測定法の使用は好ましい。 エンドトキシン調査の必要性を決定するためのリスクアセスメントを行うこと。必要とな った場合、エンドトキシンは、最後に充填された製品に対しても決定されること。 最終滅菌：無菌殺菌に対しては、F₀値が考慮されなければならない。サンプリングは殺菌
処理に先立って、充填されたコンテナに対して行われるものとする。最終殺菌された製品 のオーバーキル殺菌プロセスに関し、バイオバーデン試験に対して選定された期間の理由 が明らかにされるべきでる。 無菌操作：無菌濾過について、濾過前のバイオバーデンの許容基準を決定する場合にはフ ィルター効率を検討しなくてはならない。これは、二段階の連続する濾過工程が使用され るならば、後の濾過工程、もし技術的に可能ならば、例えば、最初のろ液がバルクタンク に貯蔵され、2 番目の濾過が充填の直前に実施される場合、最後のろ過工程の前に製品のサ ンプリングが実施されなければならないということを意味する。しかしながら、もし余力 のある二つのろ過を用いるシステムの場合（二番目のフィルターは安全の為に使用される、 もし一つが機能しない場合でも、要求された SAL が達成される）、サンプリングは、ろ過工 程を厳しく判断するため、これらのフィルターの上流側で行われること。もしサンプリン グが最初の濾過工程前に行われるならば、その方法に対する理由を明らかにしなければな らない。 4.6 無菌充填され無菌工程区域を離れ最終的に密閉されるまでのバイアルの取扱いに対 する環境条件についての条項 一般解説：これらの条文は凍結乾燥バイアルだけでなく全ての無菌充填バイアルに対して も有効である。もし、クリンプキャップが”クリーンプロセス”(第 120 項参照)として行 われるならば、これらの条文は、バイアルが無菌プロセス区域から離れた瞬間からクリン プキャップが封栓されたバイアルに巻き締められるまでの環境条件を規定する。グレード A の空気の供給が、無菌プロセス区域と液体製品および紛体用の巻き締め機とを連結する搬 送トンネル、凍結乾燥機から巻き締め機までの凍結乾燥されたバイアルの搬送、そして巻 き締め機それ自体に対して要求される。 グレード D のクラス分類は巻き締め機が設置されているクリーンルームに対する最小限度 の要求事項であると考えられる。会社はクリーンルームの分類を選択するに際しての理由 を明確にしなくてはならない。 この段階の製品の汚染を防止するために、一つだけでなく幾つかの要因、バイアルと栓の 組み合わせのデザイン、栓が置き間違えられたり、無かったりした場合の有効な検出装置、 オペレーターのアクセス制限、オペレーターの訓練、手動による介入とフォローアップに 対する的確な手順あるいは適切な環境条件等が重要であるということに注意すること。 第 116 項 新テキスト：半打栓した凍結乾燥製品は栓が完全に挿入されるまでは常にグレードＡの環 境下に保持しなければならない。
解説：この点で問題はない。前版のアネックスの第 12 節の条文と基本的に同等である。 第 118 項 新条文：無菌的に充てんされたバイアルの容器栓システムは打栓されたバイアルにアルミ キャップが巻き締めされるまでは完全性は十分でない。 解説：これは定義として使用される。クリンプが巻き締めされるまで開放状態であるとい う意味ではなく、従ってそれは、キャップが巻き締めされるまで無菌状態であることは要 求されない。しかしながら、特定の要求事項に関しての詳細は、第 120 項参照のこと。 第 120 項 新条文：バイアルのキャップ巻き締めは滅菌されたキャップを用いて無菌工程として実施 しても良いし、無菌コア区域外でクリーンプロセスとして実施しても良い。 後者のアプ ローチを採用した場合、無菌工程区域から出るまではグレードＡで保護され、その後もキ ャップが巻き閉められるまではグレードＡの空気供給下で保護されなければならない。 解説：凍結乾燥製品について：充填機から凍結乾燥機までの製品搬送は 周囲がグレード B であるグレード A の状態下（例えば層流の移動装置）で行われること。捲き締め機への搬 送はグレード A 空気の供給下で行われること。液体製品及び紛体製品について：無菌プロ セス区域から巻き締め機までの搬送はグレード A 空気の供給下で行われること。全ての製 品に対して：巻き締めはグレード A の空気の供給下で行われること。クリンプキャップの 殺菌は封栓が無菌コアで行われる時にのみ必須である。 アネックス１の新しい改訂ではグレード A 空気の供給という新しい用語を記載している。 しかしこの用語の定義は、改訂アネックス１には無い。特に、グレード A 空気の供給の用 語はアネックス１における最も重要な変更の一つであるので、査察官と業界にはこの用語 の解説が必要である。 グレード A の給気という用語は、特に HEPA でろ過され、供給される点で測定した場合は非 生物微粒子が、改訂 ANNEX4 項に規定されたグレード A の基準に合致する場合に用いられる。 グレード A の給気とグレード A 区域用語を区別することが重要である。グレード A 給気は 適格性評価され、次のように監視されるものとする。 適格性評価の要求事項 適格性評価は非稼働時の状態下のみで行われる。：巻き締め機に対して、非稼働時とは、
空気の供給のスイッチが入り、巻き締め機が稼働し（バイアルとクリンプキャップの 供給は必要ではないと考えられる）、オペレーターによる干渉がない状態で達成される。 液体製品のコンベアトンネルに対して、非稼働時とは空気の供給のスイッチが入り、 コンベアベルトのスイッチが入り、作業者によって何も干渉がない状態で達成される。 非生物微粒子は測定され、グレード A の要求に合致することが要求される。プローブ はろ過空気の供給される点に設置すること。 スモーク調査を実施すること。一方向性気流は要求されないがバイアルへの効果的な 保護が実証され、周囲からの空気の取り込みがないことが実証されること。 モニタリングの要求事項 非生物微粒子と微生物による汚染に対するモニタリングの要求事項は会社がリスク評 価によって決定すること。 第 121 項 新条文：栓がない、或いは正しい位置にないバイアルは巻き締め前に取り除かなければな らない。 巻き締めステーションで人の介入が必要な場合、バイアルに直接接触しないよ う、また微生物汚染を最小限とするための適切な技術を適用しなければならない。 解説：巻き締め以前に置き間違いや栓の無い状態を、非常に高い確率で検出することが出 来る堅固なシステムがあることが必須である。これらのバイアルは巻き締めの前に排除さ れなければならない。完全にバリデートされた設備としては、不合格のバイアルをキャッ プ取り付け以前に取り出すことが望ましいが、キャップ取り付け以降に機械的に取り除く ことも容認される。正確に設置されたストッパーと完全性に対する管理が良くなればなる ほど、キャップ取り付け環境に対するモニタリングへの依存度が低下する。もしこのよう な検出及び取り出しシステムが設置されていなければ、巻き締め作業はクリーンプロセス というよりはむしろ滅菌プロセスとして実行されなければならない。 人為的介入を定義し、人が介入したした場合に不必要な汚染と対策を避けるための適切な 手順書を設置すること。これは、液体製品用の搬送トンネルを扱う場合にもあてはまる。 122 項 新テキスト：立ち入り制限とアイソレータは要求条件を保証し、キャップ取り付け作業の 人の介入を最小限にするのに有効である。アクセス制限バリア（RABS)やアイソレータは要 求される条件を実現するために有用であり、巻き締め作業への人の直接介入を最小とする ために有用である。 解説：RABS 若しくはアイソレータの使用は直接的な要求ではない；人による影響は同様に 他の手段によっても低減することができる。
5． 改訂履歴 日付 改訂番号 改訂理由 1．2010 年 1 月 ＰＩ032－2 EEA と PIC/S 間の併行協議に従った改訂点は 以下の通り： ‐2.3 該当する国際基準 ‐4.1 クリーンルーム／クリーンエア装置の 分類：一般解説および第 5 節 ‐4.5 バイオバーデンのモニタリング：第 80、120、121 項
