剖検例における肺癌と肺線維症の合併について

(1)

原著 (東女医大誌第55巻第2

号

)

頁 198-210 昭和60年2月

剖検例における肺癌と肺線維症の合併について

東京女子医科大学第一病理学教室(主任今井三喜教授〕エノモトナオコカネグヨシオトヨダチサト榎本直子・金田良夫・豊田智里タケイシマコトイマイミキ教授武石詞・教授今井三喜東京女子医科大学第一外科学教室(主任:和田寿郎教授〉カイザカヒデキワダジユロウ貝塚秀樹・教授和田寿郎 ( 受付昭和59年11月1日〉

Association of Lung Cancer and Pulmonary Fibrosis -Pathological Study of Autopsy Casesー

Naoko ENOMOTO， Yoshio KANEDA， Chisato TOYODA， Makoto TAKEISHI and Miki IMAI

Department of Pathology (Director: Prof. Miki IMAI) Tokyo Women's Medical College

Hideki KAIZUKA and Juro WADA Department of Surgery 1 (Director: Prof. Juro W ADA)

Tokyo Women's Medical College

Interstitial pneumonia (IP) and pulmonary fibrosis (PF) are considered a consecutive pulmonary disorder (IP

・

PF)and combination of IP.PF and lung cancer has been pointed out recently. The authors examined the specimens of 3317 cases in individuals aged 15・year-oldor over autopsied in 1961-1983 and they found this combination in 48 cases， among which 23 cases revealed old PF with lung cancer.

Out of the 23 cases 20 (87%) were male and 3 (13%)were female and the most frequent age group was between 70 and 79. As to the primary site of lung cancer the authors found that among the 23 cases lung cancer had occured from right lower lobe in 10 cases (43.5%)， from right upper lobe in 8 cases (34.8%)， from left upper lobe in 3 cases (13.0%) and from left lower lobe in 2 cases (8.7%)， and that it had occured at peripheral portion of airway in 13cases. The 13 cases of peripheral lung cancer with PF revealed several characterics as follows: (1)an overwhelming majority of males (29.3%)

，

(2)frequent occurence of lung cancer in right lower lobe (69.2%)

，

(3) less proportion of adenocarcinoma than usual peripherallung cancer without PF

，

(4) atypical epithelial proliferation in alveolar and terminal bronchiolararea also seen in the cases of PF without lung cancer and (5) probable precedence of PF to lung cancer in 9 cases. The authors suggested the possibility that lung cancer had occured based on the preceding PF in the last-mentioned 9 cases among the cases with peripherallung cancer and PF. 緒言われわれは先に「剖検例における間質性肺炎一一一最近23年間の頻度とその病因についての考察一一」と題し，間質性肺炎・肺線維症(以下それぞれIP，PFと略す〉が近年増加していることを報告した1) その中で特に悪性腫壌との合併が増加しており，その原因として抗腫虜剤が重要であると考えた.悪性腫療のうち肺癌では造血器腫蕩，

(2)

-198-食道癌とともに

I

P

'PF

との合併率は20%を超えているが，肺癌の場合には他の

2

者と異なり

I

P

'

PF

殊に

PF

が発癌の基盤となっている可能性がある.そこで、われわれは前回の報告の中から特に肺癌の症例をとり上げ，肺癌と

I

P

'

P

F

との関係について検討した. 対象および方法 1961年1月から1983年12月までの東京女子医科大学第一病理学教室の剖検例は4，707例である.このうち肺の標本がそろっていない症例と15歳未満の症例， 15歳以上でも心疾患や手術後の特殊な条件で肺病変が修飾されている可能性があるものは除外し3，317例を基礎資料とした.肺の組織採取部位は癌病変のある部分のほかに左右の肺尖，上葉の前下部，下葉および右中葉の 7カ所であり，10% ホルマリン固定後型の如くパラフィン包埋，薄切を行ない，全例

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染色その他必要に応じ

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染色等を行なった.臨床事項は当教室に保存されている臨床記録をもとに一部可能なものは入院・外来病歴，胸部 X線写真その他を参考にした.ここでいう間質性肺炎・肺線維症

CIP'P

あとは特発性びまん性間質性肺炎および合併症としての間質性肺炎を含み，病変の新旧は間わないが，今回は肺癌発生の基盤の可能性という点から主として

PF

~こ注目し，

IP'PF

のうちでも新しい

I

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のみのものは参考にとどめ陳!日な

PF

のあるものにつき詳しく検討した.またいわゆる

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の明らかなもの，

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肺炎のように原因を確定できるものは除外した. 研究結果

1 .

肺癌と

Ip.

PF

の合併頻度 1961年1月から1983年12月までの肺癌総数は 187であり，そのうち

IP'PF

を合併しているものは48例 (25.6%)であった.一方，この期間における

I

P

・

PF

の総数(ここでは新旧様々な時期の病変を含めたすべてをさす〉は317例であった.

I

.

肺癌と

PF

の合併前記

I

項の肺癌と

Ip.

PF

の合併は48例であるが，本研究では肺癌発生と

I

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・

PF

の関係を主題としたので新しい

I

P

のみの合併例は参考にとどめ陳旧な

PF

をもっ23例について詳細に調べ

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b

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I

および

F

i

g

.

1に示した. 性・年齢・23例の内訳は男性20例 (87.0%)，女性3例 (13.0%)で男性に多い.死亡時の年齢は 52歳から86歳にわたるが，70歳台が多く，平均70.9 歳であった. 職業・喫煙の影響:具体的内容の不明な例もあるが，鋳造工1例，自動車部品製造(詳細不明〉 1例の他には特に職業的因子が考えられるものはない . 喫煙歴の明らかな14例のうち

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400以上の重喫煙者は10例であった. 発症から死亡までの期間:ここでし、う発症とは呼吸器症状の始まりを指しているが，それが

I

P

'

PF

によるものか肺癌によるものかの鑑別は必ずしも容易ではない.23例中過半数の13例は4カ月ないし7カ月で死亡しているが 1年以上の生存例も7例ある. 肺癌の原発部:23例中右下葉に原発したものが 10例 (43.5%)，以下右上葉8例 (34.8%)，左上葉3例 (13.0%)，左下葉2例 (8.7%)の順である. 肺癌の組織型

(

P

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o

1-3) :肺癌の組織型分類は日本肺癌学会編肺癌取扱い規約(改訂第

2

版〉をもとにしたが，大細胞癌，小細胞癌については原則として未分化癌として一括した.23例中扇平上皮癌，未分化癌が各9例と多く腺癌は 5例とやや少ない.未分化癌9例中8例

(

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15-22)は小細胞癌である.

IP

・

PF

の組織学的分類

(

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o4

，

5 )

:病変の新旧を主眼として

I

P

・

PF

を次のように分類した. く

A

病変>硝子膜形成，肺胞上皮の増殖・脱落，間質のリンパ球浸潤など新しい時期の病変で，肺胞の虚脱による気腔の大小不同のあるもの.くB 病変

> A

と

C

の中間と考えられる変化で肺胞壁や肺胞虚脱部の線維化傾向を伴うもの.くC病変〉蜂寵肺.くD病変>病変の新旧を問わず変化がびまん性で，大小不同の少ない肺胞を特徴とするもの

F

i

g

.

1

は癌の拡がりと肺病変の種類・分布(丸枠内〉を示したものである.前述のようにA病変の -199ー

(3)

Table 1 Clinicopathologic Findings in 23 Cases of Lung Cancer with PF OccFuap{ ational Treatment for Characterics of

actor Term of Cancer*ホ Lung Cancer

Case Age/Sex Brinkman Illness

lndex* Che_rm_ao_pt_yhe.1 Radiation _{Primary F}Site o_o_cf_u_s_*_* I Histological 噂 Type 1 86 M _つ 6M RLL!periph巴ral squamous _c_e_l_l_c_a_. 2 81 M ₉₀₀ 6 M 十(6M) RLL!peripheral squamous _c_e_l_l_c_a_. founder squamous 3 62 M ₈₇₅ 2Y +(2M) RLL!peripheral _C_右1_1c_a_. 4 76 M _ワ 2M +(1M) RLL!peripheral sqCuealml ous ca 5 71 M ₈₀₀ 6 M +(4M) RUL!peripheral squamous _c_e_l_l_c_a_. 6 74 F

。

5M +(3 d) +(4M) RUL!hilar squamous _c_e_l_l_c_a_. 7 66 M car maker 6乱f +(lM) RUL!hilar sqcuealHl 10us 400 ca 8 74 M

。

1Y3M 十clY) +(2M) RUL!hilar squamous _c_e_l_l_c_a_. 9 75 M

。

6 M 十(5M) +(5M) RUL!hilar squamous _c_e_l_l_c_a_. 10 64 M _? 1Y6M +(2W) RLL!peripheral adenoca. 11 80 M ₁₆₀₀ 1Y RLL!peripheral adenoca. 12 58 F 守 7M 十(3M) +(3M) RUL!peripheral adenoca. 13 66 F <) 2Y 十clY) +(1 Y) LUL!hilar adenoca. 14 62 M ₁₃₀₀ 4乱f +(2M) LUL!hilar adenoca. 15 75 M _ワ 3Y RLL!peripheral ana_cp_a_.lastic 16 71 M _? 4 d RLL/peripheral ana_caplastic 17 59 M _つ 2乱f RLL!peripheral an_cap_a_.lastic 18 75 M ₁₆₀₀ 4 M RLL!hilar ana_cp_a_.lastic 19 52 M _ワ 4M +(2M) +(2M) RUL/peripheral anaplastic ca. 20 74 M ₈₁₀ 1Y +(4M) RUL!hilar ana_caplastic 21 75 M ₆₆₀ 7M +(2W) LLL!peripheral ana_cp_a_.lastic 22 85 M ₂₀₀₀ 4 M LLL!hilar ana_cp_a_.lastic 23 70 M

。

4乱f +(1M) LUL!hilar ana_caplastic : number of cigareUes(per day)X period of smoking(years) **C ) : interval between beginning of treatment and death of patient H ホRLL right lower lobe RUL: right upper lobe LLL left lower lobe LUL: left upper lobe Complications a〉〕PulmonarIHy b) Extra.pulmonary a〉〉broncchiorprhnoesuiIsnoma b) liver a) bronchopneumonia a〉〉old tuberculosis b) rheumatoid arthritis b) renal ca. ba〕〕bro.nocfhuorp1nneaurymonia bClaaddEr a) bronchopneumonia a〉〉brondoPIleumoma b) hepatoma a) bronchopneumonia b) rectal ca. a) bronchopneumonia

b

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fungal infection a) bronchopneumonia a) old tubercurosis bronchopneumonia a) old tuberculosis b) hepatoma b) gastric ulcer b) aortic stenosis and insufficiency a) old tuberculosis bronchopneumonia b)Imnfyaorccatrll d_onlal

(4)

TYPE Of Ip. PF type A leslon ・0・:.::type B Jeslon :・~~:~. type C lesion

0

，山 Case 5 Case 10 Case 15 Case 20 Case Case 6 Case 11 Case 16 Case 21

Case 2 Case 3 Case 4

Case 22 Case 23 Fig. 1 Illustrated Distribution of Lung Cancer and IP • PF みの例はこの 23例からは除外されている.

I

.

末梢型肺癌と

PF

の合併肺癌はその原発部から肺門型と末梢型に分けられる.ここでは区域気管支が亜区域気管支に分岐する spurより末梢の気管支，細気管支に発生した肺癌を末梢型肺癌と分類すると，われわれの症例で総肺癌187例中末梢型肺癌は34例であった. Table

1

に示した肺癌と

PF

の合併例23例のうち末梢、型肺癌と考えられるのは

1

3

例である. Table 2およびFig.2は， a)総肺癌(187例)， b)末梢型肺癌(34例)， c)肺門型および末梢型肺癌と

PF

の合併 (23例)，

d

)

末梢型肺癌と

PF

の合併(13例〉の4群について性差，死亡時の年齢別分布，肺癌の原発部位，肺癌の組織型を比較して示したものである. 性差 (Table2-1)) :総肺癌において男女比は -201←

(5)

Table 2 Comparison on Sex Ratio， Primary Site and Histological Type of Lung Cancer among 4 Groups 1)Sex Male Female Total Total Lung Cancer 135(72.2%) 52(27.8%) 187(100.0%) Peripheral Lung Cancer 26(76.5%) 8(23.5%) 34C100.0%) Total Lung Cancer with PF 20(87.0%) 3(13.0%) 23(100.0%) Peripheral Lung Cancer with PF 12(92.3%) 1(7.7%) 13(100.0%) 2) Primary Site(Lobe)of Lung Cancer Right Lung Left Lung Total Upper Middle Lower Upper Lower

Total Lung Cancer 39(24.1%) 9(5.6%) 52(32.0%) 40(24.7%) 22(13.6%) 162(100.0%)* Peripheral Lung Cancer 8(23.5%) 1(2.9%) 18(53.0%) 4(11.8%) 3( 8.8%) 34(100.0%) Total LPuFng Cancer _{8(34.8%) 0(0.0%) 1}₀₍₄₃_.₅_%₎_{3(13.0%) 2}₍_{8.7%) 2}₃₍₁₀₀_.₀_%₎ with PewriipthhePraFl Lung Cancer _3(23.1%)

。

_(0.0%) _9(69.2%)

。

(

_{0.0%) 1}₍_{7.7%) 1}₃₍₁₀₀_.₀_%₎ *In 25 cases primary focus cannot be confirmed. 3) Histological Type of Lung Cancer Squamous _A_d_e_n_o_c_a_. Anaplastic _T_o_t_a_l cell ca. ca Total Lung Cancer 47(25.1%) 51(27.3%) 85(45.6%) 183(100.0%)叫 Peripheral Lung Cancer 10(29.4%) 12(35.3%) 12(35.3%) 34(100.0%) Total LPuFng Cancer _9(39.1%) ₅₍₂₁_._8%) _9(39.1%) ₂₃₍₁₀₀_.₀_%₎ with Pewriipthh Eral Lung Carlcer _5(38.5%) _3(23.0%) _5(38.5%) ₁₃₍₁₀₀_.₀_%₎ PF “other types in 4 cases

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Total Lung Cancer

n

Perip山 1Lung Cancer

I

To凶 LungC… 山 PF

I

Periphe叫 LungCanc町 with 4 30 20 10 0 1 9 今 a ・ 4 a a 70 79 Fig. 2 Age Distribution in each Group

(6)

72.2・27.8と男性に多いが，肺門型，末梢型をふくめた肺癌と

PF

との合併例では87.0:13.0とさらに男性の割合が多く，末梢型肺癌と

PF

の合併ではいっそうその傾向が強くなる. 年齢分布

(

F

i

g

.2

)

:総肺癌例および末梢型肺癌例では50歳未満の症例が10%以上を占めているが，

PF

合併例では末梢型，肺門型を間わずすべて 50歳以上となっている.いずれも70歳台にピークがあるが肺癌

+PF

においてとくに際立ち，また

PF

合併例においては死亡時の年齢が80歳台という高齢者の割合が比較的多い. 肺癌の原発部位

(

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2 -

2 )

)

:

It、ずれの群においても原発部位として最も多いのは右下葉であるが，総肺癌では右下葉原発のものは1/

3

以下であるのに末梢型肺癌では右下葉が過半数を占め，末梢型肺癌十

PF

ではさらにその傾向が強く13例中9 例 (69.2%)である.左右を比較すると総肺癌では左:右=38.3:61. 7とやや右葉に多いが，末梢型肺癌

+PF

では7.7: 92.3とさらに右葉にかたよる.また上葉(+中葉):下葉でみると，総肺癌では54.4: 45.6であるのに対し，末梢型肺癌

+PF

では23.1: 76.9と逆転し下葉に多くなっている. 肺癌の組織型

(

T

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2-3)) :末梢型肺癌では総肺癌と比較して腺癌の占める割合が多くなっているが，

PF

合併例においてはこの傾向はほとんどみられず末梢型肺癌

+PF

例では肩平上皮癌，未分化癌が多く，総肺癌と比較しでもむしろ腺癌の比率は低くなっている. 肺癌の先行病変としての

PF

(特に治療の影響について):

Table 1

に示した化学療法，放射線療法の有無を13例についてみると， 13例中8例にどちらかの治療が行なわれている.しかし治療期間と病変の陳旧度等を考慮すると， 13例中4例は臨床的に明らかに

I

P

・

PF

が先行し， 5例はおそらく先行していると考えられた.残りの4例は臨床経過に比し治療期聞が長いことなどより

Ip.PF

と肺癌との発生時期の関係は不明である. 考察

1 .

Ip. PF

と肺癌の合併について

I

P

・

PF

と肺癌の合併については1952年の

Ca

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1ahan

2₎_{の報告以来国内外を問わず多くの研究} 203 者により指摘されており3 M O L 最近では厚生省特定疾患間質性肺疾患(あるいは肺線維症〉調査研究斑でもこの問題をとりあげている31ト制.中でも

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4₎_は

_I

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・

_PF

_{と肺癌の合併について次のよう} な

5

つの仮説 1)偶然の一致による同時発生 2)

Ip. PF

は肺癌に続発 3)共通の病因的背景がある 4)肺癌は

Ip.PF

に続発(恐らくは非特異的な反応性過形成の結果〉 5)

PF

とそれに伴う過形成上皮の

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に対する感受性充進をたて自験例について考察を加えているが，その中で，1)は合併頻度の点から， 2)は肺癌と無関係な部位にも

PF

のみられる事から共に否定的で， 3)はについては容易に答えられないとしているが強皮症の肺病変に合併した肺癌の例などをあげ，必ずしも否定してはいない. 5)については除外できないとしながらも，最も可能性の高いものとして

4 )

をあげている.しかしこの

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n

の仮説に対しては種々の異なった見解もある.例えば西本ら33)34)は免疫異常が

PF

，肺癌の両方に共通の背景としてある可能性も考えねばならないとし，免疫監視機構の乱れからくる発癌という点からもむの仮説についてさらに検討すべきだとしている.実際，いわゆる謬原病，とくに皮膚筋炎等においては内臓悪性腫壌の合併が多いとされるが

Ip.PF

もしばしばみられ，一方種々の免疫学的異常も指摘されている37) またむについては

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叫もこの可能性を否定できないとし，さらに

Ohwada

，

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a

.l28)は実験的に肺梗塞を生じさせたマウスの一部にP0210を投与し，その結果 P0210投与群で、は非投与群にはみられなかった肺癌発生があり，さらに彼らは線維化巣にはP0210 が長期にわたり残存することを示し，

c

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n

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n

の蓄積という点で肺の線維化巣が肺癌発生に寄与する一つの因子となるのではなし、かと述べているなお，

S

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n

の報告した1957年当時にはあまり問題にならなかったが現在で、は無視で、きぬものとして，肺癌に対する化学療法，放射線療法の影響

(7)

をあげねばならなL、38ト42) この点については前回の著者らの報告1)でも触れているが，肺癌以外の悪性腫蕩と

I

P

・

PF

の合併例ではその肺病変は比較的新しいものも多く，これらは

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c

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n

等の抗腫虜剤や放射線照射が大きく関与していると考えられる.しかし肺癌と

I

P

・

PF

の合併例では新しい病変がほとんどで他臓器の癌と同様の機序が考えられる症例もある一方，陳旧な病変が主体をなす例が比較的多くみられ，とくに臨床経過から肺癌よりも

I

P

・

PF

が先行していると考えられる症例では治療の影響とは考え難く，

PF

が肺癌発生の基盤となりうる可能性を示唆するものである. ただしいずれにしても肺癌の原因も

PF

の原因も現時点では完全に究明されてはおらず，それらが合併しやすい理由もあくまで推測の域を出ず，今後実験をも含めたより詳細な検討がなされねばならないであろう.

1

1 .

PF

における上皮の異型増殖と発癌

PF

症例では肺胞・呼吸細気管支領域における肩平上皮化生，腺様増殖等による異型上皮が認められることがかなりあるとされ30)43トベ時には上皮内癌との鑑別を要するものもある.このような異型上皮は肺癌の合併，非合併を問わず認められるもので

(

P

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o

6-10)，具型の程度の軽いものでは一種の反応性増殖と考えられるが，特に異型の高度なものについては他臓器における癌の組織発生から類推して，発癌の基盤あるいは前癌状態となりうることが推測される.しかし個々の例をとってそのような因果関係を実証するのは剖検例ではとくに困難な事であり，また，上皮の異型増殖のあるところでは

c

a

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c

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n

が加わると癌化しやすいという考えも否定できない.

1

1.自験例についての検討肺癌の原発部位:一般に肺癌は上葉に原発することが多いとされ，著者らの結果でも総肺癌は上葉原発が多いが，

PF+

肺癌例では比が逆転し，下葉とくに右下葉の頻度が高くなっている.この傾向は末梢型肺癌

+PF

例ではさらに強まり右下葉だけで全体の

2 /

3

を占めるようになる.このことは

PF

自体が下葉に多くみられることと関係があるかもしれない.しかし左右差の著しい事の理由は不明である. 肺癌の組織型:

PF

に合併した肺癌の組織型別頻度は報告者によりまちまちで一定していないが，今回の著者らの例では腺癌がやや少なく，扇平上皮癌および未分化癌殊に小細胞癌が多い感がある.

PF

の程度と肺癌の原発部位との関係:

PF

の程度を肺癌原発部位とその他の部位とで比較してみると，肩平上皮癌および小細胞癌の例では一般に

PF

の程度の強し、 (C病変に近い〉部位に肺癌が原発している例が多く，とくに末梢型扇平上皮癌でその傾向が強いが，腺癌ではとくにそのような一定の関係は認め、られず，また小細胞癌でも

C

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e

21，22等のように

PF

の程度のむしろ弱い側の肺に原発するものも散見される.このような点について米田，山中32)は

Ip.PF

における肺胞，呼吸細気管支領域の肩平上皮化生，腺様増殖・化生はいずれも蜂富肺(著者らのC病変〉部よりもいくらか新しい

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像を示す部に認められる傾向があると述べており，事実著者らの症例中でもA-B病変の部位にもかなりこれら化生の像がみとめられる.したがって少なくとも

I

P

・

PF

の進行度と発癌との一定の関係をすべての例において求めることはできないようであり，現状では末梢型肩平上皮癌においてのみ進行した

PF

との関係が示唆されるのではなし、かと考える.

PF

と末梢型肺癌の合併した13例について:考案11項にて述べたような肺胞，呼吸細気管支領域での異型上皮の増殖などという点から考えると，

PF

と肺癌との合併

2

3

例のうち，

PF

が肺癌発生の基盤となる可能性が考えられるのは末梢型の13例という事になる.これらの症例は研究結果III項に記したように性差・原発部位などに著しい偏りのみられた半面で一般の末柚、型肺癌と異なり腺癌の比率が低いというような特徴がみられた.とくに肺癌に先行して

PF

が存在したと考えられる9例については，確証はないが，

PF

が肺癌発生の基盤となる可能性の高いことが示唆されるであろう. 結語当教室の剖検例における

I

P

・

PF

と肺癌の合併例について主として肺癌発生の基盤としての

PF

-204

(8)

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Type

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Lung C

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- 205ー Photo 1:squamous cellcar -cinoma， Case 3 CH-E stain， orig -inal magnificationX 200) Photo 2: adenocarcinoma， Case 13 CH-E stain， original magnificationX 200) Photo 3:anaplasticcarcinoma Csmall cellcarcinoma)， Case15

CH-E stain， original

(9)

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Photo 4・IP(type B lesion) (H-E stain， original magnificationx 40)

Photo 5: PF (typeC lesion) (H-E stain， originalmagnificationx 20)

(10)

-C

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-207 -Photo 6:CH-E stain， original magnificationx 20) Photo 7・CH-Estain， original magnificationx 20) Photo 8: CH-E stain， original magnificationx 20)

(11)

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(12)

-という点に注目し，文献的考察を加えて検討した . 陳旧

PF

に末梢型肺癌の合併したもののうち臨床的に肺癌に先行して

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・PFが存在したと考えられるものについては，性差，年齢分布，原発部位，組織型に特徴がみられ，

PF

が肺癌発生の基盤となる可能性が示唆された . 本論文の内容の一部は1984年4月，第73回日本病理学会総会において報告した . 文献 1)今井三喜・ほか剖検例における間質性肺炎ー最近23年間の頻度とその病因についての考察 .東女医大誌 54(12) 1261-1272 (1984) 2) Callahan

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