遺伝子医療 : 21世紀への展望

Kobe Shoin Women’s University Repository

Title

遺伝子医療 ―２１世紀への展望―

Genetic medicine — prospect for 21th century —

Author(s)

松尾 保（Matsuo Tamotsu）

Citation

生活科学論叢（Review of Living Science）

，

No.32：35-40

Issue Date

2001

Resource Type

Bulletin Paper / 紀要論文

Resource Version

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Right

遺伝 子 医療

一21世 紀 へ の展 望 一

Geneticmedicine-prospectfbr21thcentury一 松 尾 保 は じ め に 1953年 、 ワ トソ ン、 ク リ ッ ク博 士 ら に よ り遺 伝 子DNAの2重 ラ セ ン構 造 が 解 明 さ れ て以 来 、 遺伝 子 工 学 の 飛 躍 的 な発 展 に よ り、染 色 体 に組 み 込 まれ て い る 遺伝 子 情 報 が 容 易 に読 み と られ る 様 に な り、1990年 に は ヒ ト遺伝 子 解 明 を 目的 に ヒ トゲ ノ ム プ ロ ジ ェ ク トが 国 際 協 力 の も とに発 足 し、 数 年 後(2003年 頃)に は ヒ ト遺 伝 子 の 全 容 が 略 々 解 明 さ れ よ う と して い る。 個 々 の遺 伝 子 の 情 報 に よ り生 産 す る蛋 白 の生 体 にお け る機 能 を知 る 事 が 出来 れ ば 疾 病 の原 因 とな る 遺 伝 子 の異 常 は い う ま で もな く、 体 質 と もい え る疾 患 感 受 性 に つ い て も遺 伝 子 レベ ル か ら明 らか に な る事 が予 測 され る 。 しか し、 個 々 の ヒ トの 遺 伝 子 情 報 が 明 らか に な れ ば 、個 人 の プ ラ イ バ シ ー 、 人 権 保 護 、 社 会 倫 理 性 が 今 後 へ の大 きな 課 題 とな るで あ ろ う。 遺 伝 子 科 学 の進 歩 に伴 い 、 欧 米 諸 国 で は1990年 頃 よ り遺 伝 子 病 を は じめ 、癌 を含 め 、 有 効 な治 療 法 の ない 疾 病 に対 し、 新 しい 観 点 か らの 遺伝 子 治 療 が 試 み られ て い る。 わ が 国 で は1995年 、 北 海 道 大 学 でADA欠 損 症 に対 す る遺 伝 子 治 療 が 初 め て試 み られ 、1998年 に は肺 が ん に対 す る 遺 伝 子 治 療(岡 山大)、2000年 秋 に は神 戸 大 で筋 ジ ス トロ フ ィ ー の 遺 伝 子 治 療 が 試 み ら れ て い る。 今 後 の発 展 に大 い に期 待 し得 る もの で あ る。 本 稿 で は21世 紀 へ 向 けて の遺 伝 子 医 療 に つ い て考 察 す る。 1.分 子 医 学 一 遣 伝 子 の 異 常 一 生 体 の構 造 、 機 能 の 上 に重 要 な役 割 りを 担 っ て い る た ん ぱ く質 はDNAの 塩 基 配 列(設 計 図) に よ り、 一 次 構 造(ア ミノ酸 の 結 合 順 位)が 形 成 さ れ る。 した が っ て 、DNAの 塩 基 配 列 に異 常 が あ れ ば疾 病 の 原 因 に な るの は 当然 で あ る 。 遺伝 子 は染 色 体 上 に配 列 す るDNAそ の もの で(図1)に 示 す 様 に、2重 ラ セ ン構 造 を有 し、 細 胞 分 裂 、 新 生 に際 し、DNAポ リ メ ラー ゼ(デ オ キ シ リボ ー ス)の 作 用 に よ り、 ア デ ニ ン、 グ ア ニ ン 、 チ ミ ン、 シ トシ ン の塩 基 対 を形 成 しな が ら複 製 され る 。 調 節 遺 伝 子 メ ッセ ン ジ ァRNA に よ り、 塩 基 配 列 が 読 み と られ 、生 体 に必 要 な た ん ぱ く質 の一 次構 造 が 形 成 さ れ る 。

図1DNAの 二 重 らせ ん 構 造 ] 杭o' 狭 い 間 隔 一 ・い1 穿 且¶T一騒5一 慧 一GC㌔P、 ヤP 、T--A・ ・ 、P 、5c冒 ￠ 一 広 い 間 隔 _.、.語 .o' oo 馬O`Sデ オ キ シ リポ ー ス 'Pリ ン酸 "1'OAア デ ニ ン nm殉   チ_{こ ノ} トGグ・5Cシ アニ≧ト シ ノ DNAは こ の様 に 遺 伝 情 報 を保 存 す る 重 要 な 機 能 を有 して い るが 、 絶 えず い ろ い ろ な傷 害 を受 け 、 修 復 され 生 きて い る。 例 え ば強 い 光 に あ た る と、 紫 外 線 の た め に、DNAの 構 造 の 中 で 、2 ツ の ピ リ ミヂ ン塩基(と くにチ ミ ン)が 並 ん だ部 位 で 架 橋 が 生 じ、2重 体 が 形 成 され る。 この 様 な傷 害 に対 し、 修 復 機 構 に よ り修 復 され て い る が 、 そ の機 構 に異 常 が 生 ず る と皮 フ炎 を生 じ、 こ れ を く り返 す と上 皮 細 胞 に異 常 が生 じ、 が ん化 す る こ とが 知 ら れ て い る。 (図2)は 分 子 遺 伝 子 病 と して有 名 な鎌 形 赤 血 球 症 の赤 血 球 の形 態 を示 した もの で あ る 。 赤 血 球 中 、 酸 素 運 搬 の 役 割 を 有 す る ヘ モ グ ロ ビ ン は α、 βの2種 類 の ポ リペ プ チ ド鎖 か ら成 っ て お り、 鎌 形 赤 血 球 症 で は β鎖146コ の ア ミ ノ酸 の 配 列 の うち6番 目の グ ル タ ミ ン酸 が バ リ ン に1ケ 所 置 きか わ っ て い る(DNA塩 基 配 列 の 中 で1ケ 所 ア デ ニ ンが チ ミ ン に置 きか わ っ て い る)。 要 す る に、 ヘ モ グ ロ ビ ン、 た ん ぱ く質 の設 計 図 で あ る 遺 伝 子DNAの 異 常 に よ る もの で 単 一 遺 伝 子 病 で あ る 。 分 子 遺 伝 学 の 臨床 医 学 へ の応 用 に よ り、 単 一 遺 伝 子 の 異 常 が 原 因 とな る多 くの遺 伝 性 疾 患 の 責 任 遺 伝 子 が 単 離 同 定 され 、 個 々 の 疾 患 の 発 症 と遺 伝 子 の 変 異 部位 の 間 で1対1の 対 応 が 可 能 と な っ て い る 。 遺伝 子 解 析 が 進 む につ れ 、現 在 で は単 一 遺 伝 子 病 の 原 因遺 伝 子 の究 明 の み な らず 、 高 血 圧 や糖 尿 病 な どの 多 因子 病(複 数 の 遺伝 子 と環 境 要 因が 関 与)の 分 子 遺 伝 学 的解 析 へ と発 展 し て い る の が 現 状 で あ る。(図3参 照)

図2正 常 の 赤 血 球 と 鎌 状 赤 血 球 症(貧 血)の 赤 血 球 a,正 常赤 血球b,鎌 状 赤 血 球 ウェルナー症 候 群 高血 圧 老 人 性 痴 呆 筋 強 直性 ジストロフィー 糖 尿 病 パーキンソン病 家 族性 ア ルツハ イマー病 高 脂 血症 など 骨 粗 霧 症 など ＼ ↑ ノ 単一 遺 伝 子病 生 活 習慣 病 老 年病 ⇒ 加 齢 図3遺 伝 因 子,環 境 因 子,加 齢 と 疾 患 との 関 係 疾 患 の発 症 に は,遺 伝 因子 と環境 因子 に加 齢 の軸 が 加 わ って い る.単 一 遺伝 子 病 か ら生 活習 慣病 、 さ らに老 年病,感 染症 に な るに つ れ て,遺 伝 因 子 の影 響 は少 な くな る.加 齢 が進 むに つ れ て,い わ ゆ る多 因子 病 に な る. 2.発 が ん 機 構 と 遺 伝 子 の 異 常 が ん は 遺伝 子 の傷 害 が 積 み重 な っ て発 症 す る と考 え られ て い る。 生 体 内 の 細 胞 に は夫 々寿 命 が あ り、 常 に細 胞 分 裂 、 遺 伝 子 のDNAの 情 報 に よ り細 胞 の 生 成 が 行 わ れ て い る。 発 が ん機 構 に は 正 常 細 胞 情 報 源DNAの 損 傷 を ひ きお こす イ ニ シ エ ー シ ョ ン とそ れ に続 い て発 が ん を促 進 す る プ ロ モ ー シ ョンの2つ _{が あ る と考 え られ て い る。 要 す る に細 胞 増 殖 に 関与 す る遺 伝 子 、増殖 を抑 制} す る遺 伝 子 、DNA修 復 遺 伝 子 の 傷 害 が 積 み 重 な っ て バ ラ ンス が 崩 れ る とが ん 化 す る と考 え られ て い る。(図4参 照)

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図4共 働 に よ る発 が ん がん化は複数の段階を経 てお きる。そのなかには,が ん抑制遺伝子の突然変異 によるものや,が ん原遺伝子の突然変異 によるもの,そ れ らの調節の異常 など によるものがある。1つ の変異 で周囲の正常細胞 よ りも増殖上 有利 になった 細胞 は,次 の変異 を受ける可能性が高 くなるのか もしれない。 ア ク セ ル を踏 ん だ ま ま、 ペ ダル が も ど らな くな っ た 自動 車 の様 な も の で あ る。 が ん 自然 史 の研 究 に よれ ば発 が ん要 因 が 人 体 に作 用 して か ら が ん が 成 立 す る には10∼20年 か か る とい わ れ て い る 。(表1)は 主 要 部 位 の が ん に つ い て の リス ク、 フ ァ ク タ ー と抑 制 因 子 を 示 した もの で あ る 。 これ ら環 境 要 因 に加 え、 加 令 に伴 う細 胞 免 疫 能 の低 下 が が ん の 過 程 を促 進 す る もの とい わ れ て い る。 表1主 な が ん の リス ク ・フ ァ ク ター と抑 制 因子 が ん の 部 位 リ ス ク ・フ ァ ク タ ー 抑 制 因 子 胃 塩 辛 い食 品 気 管 、 気 管 支 お よび肺 喫 煙 肝 臓 ウ イ ル ス 、 ア ル コー ル 食 道 喫煙 、 ア ル コ ー ル ビ タ ミ ンC、 ビ 結 腸 高 脂 肪 食 タ ミ ンA、 食 物 白 血 病 放 射 線 、 ウ イ ル ス 繊 な ど を 多 く含 膵 臓 高脂 肪 食 、 喫 煙 む 野 菜 や 果 物 子 宮:頚 部 早 婚 、 多 産 体 部 高 脂 肪 食 乳 房 高 脂 肪 食 、 高 齢 初 産 、独 身

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3.遺 伝 子 治 療 の 現 況 と今 後 へ の 課 題 表2遺 伝子治 療の対象 患者 遺伝 子 科 学 の急 速 な進 歩 に よ り、 囎 寡 テゴリ者 疾 患 の本 態 が分 子 レベ ル で鰍 明 らか とな 蜜灘 肇犠 不全症 ⑳A欠 損症など) り・遺雄 囎 の みな らず、が んを含 め、 甚極纏 症 種 々 の疾 患 に対 す る新 しい 角 度 か らの 遺 フアンコニ貧血 伝 子治療 縄 会的 に大 きな期待 が寄 せ ら 遺伝性疾患 欝 ンチ トリプシン欠損症 家 族 性 高 コ レステ ロー ル血 症 れ 、 欧 米 で は1990年 頃 か ら 試 み ら れ つ つ オルニチ ン トランスカルバ ミラーゼ欠損症 あ り、 わが国で は1995年北髄 大学 で初 霧 纏 舞 、ンター症候群など) め てADA欠 損 症 に対 す る遺 伝 子 治 療 が その他 行 楓1998年 頃か らがん に対す る遺伝 畿欝 腫 子 治 療 が 相 次 い で ス タ ー トし、 日本 で の 肺癌 癌 腎細胞癌 、前立腺癌 遺 伝 子 治 療 も新 ら しい 局 面 を迎 え、 当初 乳癌、卵巣癌

は蛉

を脅かす重篤嫉 患を対象 として

李鷺奮 肝癌

い た が ・(表2)に 示 す 様 に改 訂 され て い 感 染 症Hlv感 染 症 る 。(文 部 省 ガ イ ドラ イ ン)冠 動脈疾患

遺雄 囎(単 遺 伝子病)は遺伝子

盃鶴 嚢響

治 療 の対 象 と して もっ と もオ ー ソ ド ック そ の 他 筋萎縮性側索硬化症

ス嫉 患であり遺 伝子の導入がうまく

僻 撃鵜

露

ゆ け ば もっ と も効 果 の期 待 し得 る疾 患 で その他 あ る。 が ん は わ が 国 の 主 要 死 因 で あ り、 従 来 の 治 療 法 で は 限 界 が あ り、 遺 伝 子 治 療 に 大 き な期 待 が 寄 せ られ て い る。 最 近 で は心 、 血 管 系 の疾 患 、 慢 性 関節 リ ウ マ チ 、 神 経 変 性 疾 患 に対 す る遺 伝 子研 究 も展 開 され て い る。 遺 伝 子 治 療 は ま だ始 ま っ た ば か りで あ り、 い ろ い ろ な 問 題 点 、今 後 へ の 課 題 で あ る 。 例 え ば北 大 で行 わ れ たADA欠 損 症 の 例 につ い て 述 べ る 。 ADA(ア デ ノ シ ン ・デ ・ア ミナ ー ゼ)は 核 酸 代 謝 路 の 触 媒 酵 素 で こ れ が 欠 損 して い る と免 疫 機 構 の 中枢 的 な役 割 を果 た すTリ ンパ 球 の成 熟 が 障 害 さ れ 、 重 篤 な免 疫 不 全 とな り乳 幼 児 期 に死 亡 す る 。従 来 の治 療 と して は 組 織 適 合 抗 原 の一 致 す る血 縁 者 を ドナ ー と した骨 髄 移 植 が 唯 一 の治 療 で あ っ た 。 単 一 遺 伝 子 病 の 中 で 、ADA欠 損 症 は成 功 の 可 能性 が 高 く、 欧 米 で も1、2の 症 例 が 試 み られ て い る 。 北 大 で は1995年 か ら1997年 、2年 間 に わ た り、10数 回、 血 球 分 離 装 置 を用 い てADA遺 伝 子 を リ ンパ 球 に導 入(約800億 コ)、 現 在 順 調 に経 過 して い る。 しか し、細 胞 に は寿 命 が あ り、 永 続 性 に問 題 が あ る。 も う一 つ は免 疫 バ リ ア の 問 題 で あ る。 こ の症 例 に は み られ な か っ たが 、 遺 伝 子 導 入 に よ り生 じた 細 胞 が 正 常 で あ って も患 者 に と って は非 自 己 で あ り、排 除 機 構

(臓器 移 植 の 際 の 拒 否 反 応)で あ る。 要 す る に遺 伝 子 治 療 の 問 題 点 と して は 導 入 遺 伝 子 を永 久 に 働 か せ る た め に は1ノ も う1つ は免 疫 バ リ ア の克 服 で あ る。今 後 へ の 大 きな 課 題 で あ ろ う 。 と同 時 に安 全 性 、 倫 理 性 も大 きな 問 題 で あ る 。 遺 伝 とい う と親 か ら子 へ との イ メ ー ジが あ るが 、 遺伝 子 治 療 に用 う る遣 伝 子 は た ん ぱ く質 の 一 次 構 造 を形 成 す る もの で 、 生 殖 細 胞 系 列 へ の 遺 伝 子 操作 を加 え て はい け な い 事 に な っ て い る。 日 本 で は遺 伝 子 導 入 シ ス テ ム 、 安 全i生評 価 シス テ ム に お い て も欧米 に比 し立 ち遅 れ て い るが 、21世 紀 に は 本格 的 、 実 用 化 が 進 む もの と予 想 さ れ 、大 い に期 待 す る もの で あ る 。 お わ り に 遺 伝 子 治 療 の 臨床 的研 究 は活 発 に進 め られ て い るが 、研 究段 階 で あ り、 大 きな 課 題 の 一 つ は技 術 面 で 細 胞 の 中 に遺 伝 子 を導 入 す る遺 伝 子 の 運 び 屋(ベ ク タ ー)の 開 発 で あ る 。 こ れ まで レ トロ ウ ィル ス や ア デ ノ ウ ィル ス ベ ク ター が 用 い られ て い た が 、 安全 性 の 点 で 、 非 病 原 性 の ア デ ノ随 伴 ウ イ ル ス ベ ク ター や 新 しい遺 伝 子 導 入 法 と して レン チ ウ ィ ル ス 由 来 の ベ ク ター 開 発 研 究 が 脚 光 を 浴 び て い る 。今 後 の 発 展 に大 き な期 待 が 寄 せ ら れ て い る。 最 近 、 カ リ フ ォル ニ ア大 学 で シ ョウ ジ ョバ エ の不 老 長 寿(加 令 抑 制)の 遺伝 子 が 発 見 さ れ 、 導 入 す る こ とに よ り、 シ ョ ウジ ョバ エ の寿 命 が3倍 に伸 び た との報 告 が あ っ た 。 不 老 長 寿 誰 し も 望 む と こ ろ で あ り、ヒ トの 夢 で あ る。不 老 長 寿 の 遺 伝 子 導 入 が 実 際 に可 能 に な っ た ら大 変 で あ る。 遺 伝 子 科 学 の進 歩 は神 へ の挑 戦 で あ り、 ヒ トを不 幸 にす る部 分 も大 き く、 医 の倫 理 が 大 き く要 求 され る時 代 とな ろ う。 (本 論 文 の要 旨は 平 成12年8月 松 蔭 女 子 学 院大 学 公 開 講 座 に て 口演 発 表 した 。) (文 献 省 略)