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氏 名 崎 山 真 幸
学 位 の 種 類 博 士 （医学）
学 位 記 番 号 第 5 3 7 号
認 定 課 程 名 防衛医科大学校医学教育部医学研究科
学 位 授 与 年 月 日 平成29年2月15日
論 文 題 目 ゲ ノ ム ワ イ ド 関 連 解 析 と fine mappingを 用 い た 痛 風 の 感 受 性 遺 伝 子 の 同 定
審査担当専門委員 （主査） 浜 松 医 科 大 学 教 授 椙 村 春 彦 順 天 堂 大 学 教 授 村 上 晶 東 京 大 学 教 授 矢 冨 裕
審 査 の 結 果 の 要 旨
高 尿 酸 血 症 は 、 通 風 発 作 の 原 因 と な る ほ か 、 高 血 圧 、 腎 臓 病 、 心 臓 病 、 脳 卒 中 な ど の リ ス ク と な る こ と が 知 ら れ て お り 、 我 が 国 で も 増 加 傾 向 に あ る 。 ま た 、 そ の 原 因 は 、 生 活 習 慣 な ど の 環 境 要 因 の ほ か に 、 遺 伝 的 要 因 も 関 与 す る と 考 え ら れ て き た 。 原 因 遺 伝 子 と し て 、 痛 風 を 伴 う 稀 な 遺 伝 性 疾 患 の 原 因 遺 伝 子 が 知 ら れ て い る が 、 痛 風 の よ う に 頻 度 の 高 い 疾 患 の 遺 伝 的 要 因 の 全 貌 は 良 く 知 ら れ て い な か っ た 。 申 請 者 は 、 尿 細 管 に お け る 尿 酸 排 出 な ど に 関 連 す る 遺 伝 子 多 型 を 順 次 検 討 し て 、 ABCG2, SLC22A12, SLC2A9 な ど の 多 型 が 高 尿 酸 血 症 や 痛 風 に 関 与 す る こ と を 明 ら か に し て き た が 、 今 回 、 ゲ ノ ム ワ イ ド 関 連 解 析 (GWAS)に よ っ て 、 さ ら に 高 尿 酸 血 症 や 、痛 風 に か か わ る 遺 伝 子 多 型（ SNP）を 包 括 的 に 拾 い 上 げ よ う と す る 試 み を 行 っ た 。痛 風 症 例 群 945 例 、対 照 群 1213 に お い て 多 重 比 較 に よ る 補 正 を 経 て 16 の SNP を 有 意 な も の と し て 抽 出 し 、 二 次 解 析 (1048 例 vs 1334 例 ),両 者 の メ タ 解 析 を 行 っ た 。そ の 結 果 、5 つ の 痛 風・高 尿 酸 血 症 関 連 遺 伝 子 領 域 を 見 い だ し た 。こ の な か に は 、既 知 の ABCG2, SLC2A9 が 含 ま れ て お り 、新 し く GCKR と CNIH-2、さ ら に MYL2-CUX2 遺 伝 子 間 領 域 が 見 い だ さ れ た 。 フ ァ イ ン マ ッ ピ ン グ に よ っ て 、 MYL2-CUX2 遺 伝 子 間 に 存 在 す る SNP は ALDH2 の rs671 で あ る こ と が わ か っ た 。
こ れ ら の SNP の 性 格 に よ り 、ABCG2, SLC2A9 変 異 を も つ 患 者 に は 、尿 酸 輸 送 機 能 が 、ALDH2 と GCKR に つ い て は 尿 酸 合 成 経 路 が 治 療 の 標 的 と な り う る こ と が わ か り 、 ま た 、 CNIH-2 は グ ル タ ミ ン 酸 シ グ ナ リ ン グ の 構 成 要 素 で あ り 、 あ ら た な 痛 風 発 症 メ カ ニ ズ ム の 存 在 が 予 想 さ れ た 。 以 上 の 申 請 者 の 研 究 成 果 は 、 痛 風 ・ 高 尿 酸 血 症 発 症 の ハ イ リ ス ク グ ル ー プ の 同 定 に よ る 生 活 習 慣 介 入 に よ る 個 別 予 防 ば か り で な く 、 遺 伝 子 変 異 に よ り 、 治 療 標 的 が か わ る 個 別 治 療 に も 道 を ひ ら く も の で あ る 。
よ っ て 本 論 文 の 学 術 的 価 値 は 高 く 、 博 士 （ 医 学 ） と し て 合 格 と 判 断 し た 。
