Liposomal-Amphotericin B の有効性および安全性の検討 1）

(1)

Liposomal-Amphotericin B の有効性および安全性の検討

1）北里大学病院薬剤部（現北里大学東病院薬剤部）^2）北里大学薬学部，^3）北里大学医学部病理部，

4）北里大学北里生命科学研究所感染症学

浜田幸宏

^１）

小松敏彰

^１）

瀬戸良教

^２）

松原肇

^１）

久米光

^３）

砂川慶介

^４）

矢後和夫

^１）^２）

（平成 21 年 6 月 29 日受付）

（平成 21 年 12 月 25 日受理）

Key words : liposomal amphotericin B, side effect, efficacy

要旨

Liposomal-Amphotericin B（L-AMB）は Amphotericin B（AMPH-B）のリポソーム化製剤として 2006 年 6 月に上市された抗真菌薬で，我が国における本薬の薬効および副作用に関する知見の集積は少ないのが現状である．今回，2007 年 4 月から 2009 年 2 月までに北里大学病院において L-AMB が投与された患者に対する有効性および安全性についてレトロスペクティブに検討を行った．評価対象となった 25 症例中，16 症例に真菌感染症の改善が認められた．また，血清クレアチニン値の上昇した症例は 1 症例，血清カリウム値の低下が認められた症例は 6 症例であった．その詳細を検討したところ用量依存的に血清カリウム値が低下する傾向であった．さらに，投与日数と血清カリウム値との関係について，ロジスティック回帰分析を行った結果，血清カリウム値の低下は投与後 5〜6 日でそのリスクが高まることが示唆された．以上より L-AMB は高い有効性を期待出来るものの，血清カリウム値のモニタリングを行い，それに対する臨床的対応に留意すべきということが示唆された．

〔感染症誌 84：193〜198，2010〕

序文

Liposomal-Amphotericin B（L-AMB）は，本邦において 2006 年 6 月に Amphotericin B（AMPH-B）のリポソーム化製剤として上市された抗真菌薬である．

L-AMB は AMPH-B の有効性を維持したまま，

AMPH-B で特に問題とされている腎機能障害などの副作用を軽減させた DDS 製剤（drug delivery sys- tem）である^１）．L-AMB は 1990 年にアイルランドで承認されて以来，カンジダ，アスペルギルスやクリプトコックス，接合菌症など幅広く使用されている薬剤である．海外においては，L-AMB は AMPH-B と比較した臨床試験が散見され^２）^３），Walsh ら^４）が発熱性好中球減少患者を対象に行った比較試験では，有効性は同等であったが腎機能障害などの副作用は L-AMB の方が有意に少なかったと報告している．本邦においては，上市されてから日が浅く，L-AMB の有効性，安全性についての報告は少ない．そこで，北里大学病院

（以下；当院）における L-AMB の使用状況を調査し，

有効性および安全性について検討したので報告する．

対象と方法 1．対象

2007 年 4 月から 2009 年 2 月の期間に当院において，L-AMB が投与された患者についてレトロスペクティブに調査した．なお，投与中に死亡した症例については臨床検査値が適正に評価できないと判断し，解析から除外した．

2．調査項目

診療録および診療記録を用い，性別，年齢，投与量，

体重および投与期間中の臨床検査値，併用薬剤について調査した．併用薬剤については，血清カリウム値，

血清クレアチニン値に影響を及ぼすと考えられたカリウム製剤，利尿剤，甘草含有製剤，抗菌剤および免疫抑制剤併用の有無について調査した．

3．有効性の評価項目

有効性の評価項目は，Table 1に示した臨床症状，画像所見，血清学的診断を踏まえ，著効，部分寛解，判定不能，無効の 4 段階で評価を行った．副次的解析と原著

別刷請求先：（〒228―8520）神奈川県相模原市麻溝台 2―1―

1

北里大学東病院薬剤部浜田幸宏

(2)

Table 1 Judgmentstandards Condition Judgement

Resolution ofallclinicalsigns,serodiagnostictestsand symptomsattributable to fungalinfection orvery nearly complete radiographicresolution.

Complete response

Majorimprovementorresolution ofserodiagnosticclinicalsignsand symptoms. Partialresponse

Notevaluable due to the absence ofchange such asclinicalsignsand symptoms orlock ofinspection data.

Notevaluable

Progression and death due to fungalinfection.

Non-effective

して，L-AMB 投与前後の C 反応性蛋白質（以下；

CRP），β-D―グルカン，血清アスペルギルス抗原について調査した．上記の臨床検査値については，投与前と投与終了後においてどのように臨床検査値が変動するかについて評価するため，臨床検査値の変動の大きい死亡症例を除き解析を行った．なお，血清β-D―グルカンはβ-D―グルカンテストワコーを，また血清アスペルギルス抗原はプラテリアアスペルギルスを用いた ELISA 法で測定した．

4．臨床検査値による安全性の評価

今回の検討では，安全性の評価として，血清カリウム値の低下，血清クレアチニン値の上昇について L- AMB 投与後の変動を指標とした．また，L-AMB 投与日数とこれらの検査値の変動についても合わせて検討した．なお，安全性の臨床検査値についても副次的解析として行い，有効性の理由と同様，臨床検査値の変動の大きい死亡症例を除き解析を行った．

1）血清カリウム値の評価基準

血清カリウム値の低下の評価は，L-AMB 投与中に当院の施設基準 3.4mEq!L 以下になった症例，または投与中に血清カリウム値が低下したため他剤へ変更され，かつ L-AMB 投与中にカリウム製剤が投与されなかった症例を対象とした．

2）血清クレアチニン値の評価基準

血清クレアチニン値の上昇の評価は，投与期間中に血清クレアチニン値が 0.5mg!dL 以上の上昇および，

血清クレアチニン値が正常値から異常値へと変動した症例とした．なお当院の施設基準は，男性；0.6mg!dL 以上 1.1mg!dL 未満，女性；0.4mg!dL 以上 0.8mg!dL 未満である．

5．血清カリウム値の相対変化率の算出

血清カリウム値の低下が認められた症例において，

血清カリウム値の相対変化率を投与開始日，投与終了日の臨床検査値から算出した．開始日および投与終了日で，臨床検査が行われていない場合には，投与開始前 48 時間以内，投与終了後 48 時間以内に行われた値を用いて算出した．算出方法は下記の式を用いて行った．

血清κ相対変化率＝投与後血清κ値−投与前血清κ値×100 投与前血清 K 値

6．投与日数と血清カリウム値，血清クレアチニン値の評価

血清カリウム値低下症例，血清クレアチニン値上昇症例において，投与後の血清カリウム値，血清クレアチニン値の臨床検査値の推移と，投与日数との関係を算出した．血清カリウム値については，有害事象共通用語基準 v3.0 の grade 2^５）にあたる 3.1mEq!L 未満をカットオフ値とした．血清クレアチニン値については，

当院の施設基準値（男性 1.1mg!dL 以上，女性 0.8mg!

dL 以上）をカットオフ値とした．

7．統計学的手法

統計処理は JMP 8.01J（SAS インスティチュートジャパン）を用いた．投与前後の臨床検査値，血清診断の比較については，paired-t-test を用いて両側危険率 5％未満を有意とした．投与日数と血清クレアチニン値，血清カリウム値との比較については，単変量のロジスティック回帰分析により評価した．

結果 1．患者背景

調査期間中に，L-AMB が投与された症例は 25 症例（Table 2）であり，投与期間中に死亡した症例は 6 症例（症例 20 から 25）であった．そのうち症例 25 については，感染症は部分寛解を認めたが，原疾患の悪化により死亡した．他の死亡症例については，感染症の悪化により死亡した．調査対象となった患者背景は，性別（男性!女性）；15!10，年齢（歳）；38 29

（mean S.D.，以下同），投与量（mg!kg）；2.82 0.89，

投与日数（days）；20 19 であった．また死亡症例を除いた際の患者背景は，性別（男性!女性）；9!10，年齢（歳）32 28（mean S.D.，以下同），投与量（mg!

kg!day）；2.98 1.05，投与日数（day）；17 12 であった．血清カリウム値を低下させる利尿薬（フロセミド）

が投与されていたのは 1 症例で，L-AMB 投与開始からカリウム製剤の投与例は 9 症例であった．25 症例中抗菌薬を併用していた症例は 19 症例であり，そのうち腎機能に影響を及ぼす薬剤（バンコマイシン，アルベカシン）が併用されていたのは 2 症例であった．

2．有効性の評価

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Table 2 Subjectsummaries

Outcome Response

Dose (mg/kg) Diagnosis

Disease Treatment

Gender Age No

Alive Impossibility

4 Aspergilloma Suspection

Acute Myelogenous Leukemia MCFG＋ L-AMB

F 16 1

Alive ParticalResponse

2.3 Deep mycosisi

MalignantLeukemia VRCZ→ L-AMB

F 60 2

Alive Complete Response 5.5

Deep mycosisi Meningitic

L-AMB F

65 3

CNPA AplasticAnemia

MCFG＋ L-AMB M

9 4

2.7 Deep mycosis

Interrupted aortic arch

MCFG＋ L-AMB F

0 5

Deep mycosis CardiacFailure

L-AMB M

23 6

2.2 Aspergilloma Suspection

MalignantLeukemia L-AMB

F 14 7

Deep mycosis MalignantLeukemia

L-AMB M

3 8

4.7 Deep mycosis

Wiskott-Aldrich Syndrome MCFG＋ L-AMB

M 1 9

Alive Impossibility

2.7 Deep mycosis

AplasticAnemia L-AMB

F 43 10

150mg (notWeight) CNPA

Lung Cancer VRCZ→ L-AMB

M 66 11

2.5 Deep mycosis

Neurinoma L-AMB

M 60 12

2.5 Deep mycosis

M 54 13

Alive Non-effective

2.5 Deep mycosis

Myelomeningocel L-AMB

F 0 14

1.9 IPA

Acute Myelogenous Leukemia VRCZ→ L-AMB

M 42 15

Alive Complete Response 4

Deep mycosis Acute Myelogenous

Leukemia L-AMB

F 63 16

Alive Non-effective

2.8 Deep mycosis

ProstaticCancer FLCZ→ L-AMB

M 73 17

Acute Lymphoblastic Leukemia

MCFG＋ L-AMB F

4 18

2.5 Deep mycosisi

F 4 19

Dead Non-effective

2.8 IPA

M 8 20

Dead Non-effective

2.8 Deep mycosis

Mesentericartery thrombosis FLCZ→ L-AMB

M 74 21

Dead Non-effective

3 Deep mycosis

CardiacFailure MCFG＋ L-AMB

M 59 22

Dead Non-effective

1.7 Deep mycosis

MalignantLymphoma L-AMB

M 64 23

Dead Non-effective

3 IPA

Acute Myelogenous Leukemia VRCZ→ L-AMB

M 72 24

Dead ParticalResponse

Multiple Myeloma VRCZ→ L-AMB

M 69 25

＊ MCFG:Micafungin sodium,VRCZ:Voriconazole,L-AMB:Liposome Amphotericin,FLCZ:Fluconazole

＊ CNPA:Chronicnecrotizing pulmonary aspergillosis,IPA:Invasive pulmonary aspergillosis

Table 3 CRP change before and afterL-AMB use Paired t-test After

Before

＜ 0.05 5.13±7.18

11.12±9.42 All(n ＝ 19)

＜ 0.05 4.78±10.26

12.83±12.04 First(n ＝ 7)

＜ 0.05 5.33±5.18

10.12±7.95 Others(n ＝ 12)

Mean±S.D.

Table 1に示した評価基準に従い判定を行ったところ，著効 5 人，部分寛解 11 人を含め 25 症例中 16 症例有効性が認められた．また死亡症例を除くと 19 症例中 15 症例で有効性を認めた．投与前後における CRP の変化率について検討を行ったところ有意な低下が見られた（p＜0.05）．また，抗真菌薬として L-AMB が初めて投与された群と，検査病日前に他の抗真菌薬が投与された群との群別に解析を行っても両群とも改善傾向が認められた（Table 3）．投与期間中にアスペルギルス抗原が陽性でかつ継続的に抗原が測定されて

いた患者は 6 症例と少数であったが有意な低下を認めた（p＜0.05）．β-D―グルカンが投与前に陽性であったいずれの 3 症例は，有意な低下は認められなかったが，

減少傾向を示した（Table 4）

3．臨床検査値による安全性の評価

L-AMB の投与期間中にカリウム値の低下が認められた症例は，19 症例中 16 症例であった．血清クレアチニン値の上昇が認められた症例は，腎機能に影響を及ぼすバンコマイシンを併用していた 1 症例で，他の 18 症例に大きな変動は認められなかった．

1）投与量と血清カリウム値の相対変化率の変化血清カリウム値の低下が認められた 6 症例について，血清カリウム値の相対変化率を算出し投与量との比較を行ったところ，相関係数 r＝0.56 と用量依存的に低下する傾向が認められた（Fig. 1）．

2）血清カリウム値，血清クレアチニン値と投与日数との関係

(4)

Fig. 1 Relative serum potassium change versusdosage

Fig. 2 Logisticregression analysisofhypopotassemia in L-AMB administration Logisticregression using administration asan independentvariable and allse- rum potassium,i.e.,whetheritis≧ 3.1mEq/L or<3.1mEq/L,asa dependent variable.

Table 4 Serodiagnostictestchange before and afterL-AMB use Paired t-test After

Before

＜ 0.05 1.1±1.0

1.9±0.1 Aspergillusantigen (n ＝ 6)

N.S.

41.83±44.00 92.05±87.09

β-D-glucan (n ＝ 3)(pg/mL) Mean±S.D.

血清クレアチニン値については，血清クレアチニン値の上昇例が 1 症例と少なく，今回は解析を行わなかった．

血清カリウム値については，血清カリウム値の低下例は 6 症例で，臨床検査値 23 ポイントをロジスティックモデルにより解析を行った．得られた回帰式は，y＝

100!{1＋exp（4.433−0.777x）}であり，変曲点 x＝5.6，

相関係数 r＝0.72 であった（Fig. 2）．

考察

L-AMB の有効性について，海外においては micafungin（以下；MCFG）と L-AMB との臨床比較試験

が行われており，その有効性については同等であったとしている^６）．また，voriconazole（以下；VRCZ）と L-AMB を比較した好中球減少症を伴うがん患者の経験的治療において，L-AMB が VRCZ より有効であったとの報告がある^７）^８）．一方，国内においては，上市されてから日が浅い事もあり，報告例も少なく，現状では今回行った L-AMB の有効性と安全性に関する解析の意義は大きいと考える．真菌感染症の診断，治療およびその評価の判定は未だ議論が多いが，今回，臨床上簡便である血清診断や CRP から有効性の評価を行った．今回の結果から死亡例を含む 25 症例中 16 症

(5)

例（64％）に有効性が認められたことから L-AMB の有効性は高いものと考えられた．

今回検討した症例群の中に MCFG と L-AMB を併用している 9 症例に，より高い有効性が認められた

（Table 2）．臨床において，MCFG と L-AMB の併用療法は一定の見解が得られてはいないが，in vitroやin vivoでの検討から，MCFG と L-AMB の併用療法は相乗効果が認められたとの報告もある^９）．今後さらに，

臨床での併用療法のプロスペクティブな検討が必要ではあるが，MCFG を中心とした抗真菌薬の併用療法は重症例などには有効である可能性が示唆された．

また，今回検討した症例の中に第一選択薬として L- AMB を使用している症例が多くみられた．L-AMB は深在性真菌症の診断・治療のガイドライン 2007^１０）において，重要な位置付けであることは言うまでもない．

今回，レトロスペクティブな調査ではあるが，第一選択薬として L-AMB を投与している症例において優れた有効性が認められたことや（Table 3），ポリエン系薬剤は他の抗真菌薬に比べ獲得耐性化しにくい特徴からも^１１）^１２）重症感染症が疑われる場合は，早期に投与することで de-escalation が期待できる薬剤であると考える．

安全性の指標として，腎機能低下が認められた 1 症例は L-AMB が 5.5（mg!kg）と高用量投与されており，さらに腎機能を低下させる薬剤を併用していた症例であった．AMPH-B では，シクロスポリンと併用すると腎機能が悪化するとの報告^１３）がある．また，

AMPH-B は用量依存的に腎機能を低下させるとの報告^１４）^１５）もあり，今回の結果から，AMPH-B と同様に，L- AMB が高用量投与されていて，さらに腎機能を低下させる薬剤が併用されている症例では，血清クレアチニン値などをより注意する必要性がある．

血清カリウム値の低下が認められた症例は 6 症例あった．今回，これらの症例から血清カリウム値の低下について詳細に検討を行ったところ，用量依存的にその低下する傾向が認められた．これは Cornely ら^１６）

が行った標準用量群（L-AMB 3mg!kg）と高用量群

（10mg!kg）とを比較した研究においても同様の結果であった．今回は 6 症例と少なく，さらに検討の必要はあるものの，用量依存的に血清カリウム値の低下がおこる可能性を示唆する．

さらに今回，血清カリウム値の低下症例について，

血清カリウム値の低下と投与日数との関係からロジスティック回帰式を用いてモデル式を構築した．適合性は良好であり，変曲点は x＝5.6 であった．血清カリウム値低下の発現は投与開始後 5 日〜6 日で惹起され易いことが予測され，この期間中は，血清カリウム値を注意してモニタリングしていく必要がある．また，

今回はモニタリングできなかったが血清マグネシウム値も低下している可能性もあり注意が必要であると思われた．

今回レトロスペクティブに L-AMB の有効性，安全性について検討を行ったが，臨床効果が高く，AMPH- B に比べ腎機能障害の発現も少ない報告^４）からも忍容性の高い薬剤であることが示唆された．近年における接合菌症やトリコスポロン症などの増加傾向を合わせ勘案すれば，L-AMB は真菌症の治療薬として極めて高い有用性があることを改めて指摘したい^１７）．

文献

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Liposomal-Amphotericin B Efficacy and Safety

Yukihiro HAMADA^１）, Toshiaki KOMATSU^１）, Yoshinori SETO^２）, Hajime MATSUBARA^１）, Hikaru KUME^３）, Keisuke SUNAKAWA^４）& Kazuo YAGO^１）^２）

1)Department of Pharmacy, Kitasato University Hospital,²⁾Kitasato University, School of Pharmaceutical Science,

3)Department of Pathology, Kitasato University Hospital,⁴⁾Kitasato Institute for Life Sciences, Kitasato University Liposomal amphotericin B (L-AMB), a lipid-based amphotericin B formulation, has been used in Japan since June 2006 to treat fungal infection. In the 3 years since L-AMB was launched, few reports have been made on its status. To ensure its appropriate use, we restrospectively reviewed its efficacy and safety in treating fungal infections. 25 subjects with fungal infection treated with L-AMB from April 2007 until Feb- ruary 2008. Of those, 16 showed clinical improvement. Elevated serum creatinine occurred in 1 and de- creased serum potassium in 6. We found a positive relationship between the serum potassium decrease and L-AMB dose. Logistic regression analysis of this relationship showed that serum potassium tended to fall on day 5 to 6 of L-AMB administration. While L-AMB appears highly effective in fungal infection, it requires serum potassium monitoring to ensure patient safety.

Liposomal-Amphotericin B の有効性および安全性の検討 1）