HIV/HCV 重複感染症例の HCV に対する治療成績と 長期予後の検討
1）
独立行政法人国立病院機構福山医療センター感染症内科，
2）広島大学病院輸血部，
3）同 エイズ医療対策室，
4）
中国電力病院臨床検査科
齊藤 誠司
１）２）３）山﨑 尚也
２）３）藤井 輝久
２）３）高田 昇
４）（平成 29 年 1 月 23 日受付）
（平成 29 年 6 月 22 日受理）
Key words : HIV, HCV, coinfection, interferon, hemophilia
要 旨
序文：HIV/HCV 重複感染では HCV 単独感染と比較して，線維化の進行が早く，発癌リスクが高い．線 維化進展例や高齢者では，インターフェロン（interferon；IFN）治療成功例においても発癌リスクが高く なるため注意を要する．感染から 30 年以上が経過した非加熱血漿由来製剤による重複感染者では，C 型肝 炎関連による死亡数の増加が問題となっているが，その長期予後を示した報告は少ない．
対象と方法：2005 年 4 月から 2016 年 10 月までの期間で広島大学病院に通院歴のある HIV 感染者 313 名 のうち，初診時もしくは通院中に HCV-RNA 陽性を確認した重複感染者 15 例（5％）を対象とし，HCV の 治療歴と治療効果，長期的な予後について後方視的に検討した．
結果：対象例のうち 12 例で IFN ベースの治療が施行されており，sustained virologic response（SVR）は 10 例（83％）であった．うち 24 カ月以上の長期に渡り観察できた 7 例（長期観察群）の年齢中央値は 50 歳，治療終了からの観察期間中央値は 118 カ月で，この間に再発例はなかった．未治療 2 例を含むウイルス 検出例が 5 例（ウイルス検出群）あり，うち 4 例で IFN フリーの直接作用型抗ウイルス薬（Direct Acting Antivirals；DAAs）による治療が行われ，3 例でウイルスが陰性化した．肝癌の発症は長期観察群，ウイル ス検出群とも 1 例ずつあり，ともに遺伝子型は 3a，アルコール摂取や糖尿病といったリスク因子があった．
手術時の肝生検では A3，F4 と線維化が進展していた．
結論：本院においては HIV/HCV 重複感染者の HCV に対する治療成績は概ね良好であった．しかしなが ら HCV 単独感染と同様に IFN にて SVR が得られていても，線維化進展例やリスク因子保有例では肝癌の 発症を認めていた．肝癌の早期発見のために，より注意深くスクリーニング検査を行うことが重要である．
〔感染症誌 91：924〜929，2017〕
序 文
HIV/HCV 重 複 感 染 で は HCV 単 独 感 染 と 比 較 し て，線維化の進行が早く
１）２）かつ肝癌発症までの期間が 短いため，より若年齢で発癌が見られる．そのため，
治療成功例においても長期的な観察を行う必要があ る
３）．本邦でも血友病患者を主とした非加熱血漿由来 製剤による感染例では感染から 30 年以上が経過し，現 在 C 型肝炎関連による死亡数の増加が問題となって
いる
４）．また本邦に多い HCV 遺伝子型である Geno- type 1b だけでなく，1a，3a，混合型などの感染も多 くみられ
５），ペグインターフェロン（Pegylated inter- feron：PEG-IFN）・リバビリン（Ribavirin：RBV）併 用療法では，治療不応となることが問題であった．現 在，C 型肝炎に対する治療は直接作用型抗ウイルス薬
（Direct Acting Antivirals：DAAs）の登場により，
IFN 治療不応例でも治癒が得られるようになったこ とから，今後は予後の改善が見込まれる．一方，非加 熱血漿由来製剤感染例では慢性 C 型肝炎の罹患期間 が長く，肝臓の線維化が進展していることも多い．さ らに治療によって治癒が得られたとしても肝硬変症や
原 著別刷請求先：（〒720―8520）広島 県 福 山 市 沖 野 上 町 4 丁 目 14―17
独立行政法人国立病院機構福山医療センター感
染症内科 齊藤 誠司
肝癌を合併する例も少なくはない．また本邦において HIV/HCV 重複感染者で PEG-IFN＋RBV 併用療法に より治癒が得られた症例に関する長期予後や IFN 治 療不応例，DAAs による治療を行った症例に関する データを示した報告は少ない．広島大学病院は中国四 国地方のエイズブロック拠点病院であり，血友病の薬 害 HIV 感染者を中心として長期に渡り HIV/HCV 重 複感染者の診療を行っている．今回，本院で経験した HIV/HCV 重複感染者 15 症例の治療経験と長期予後 について検討したので報告する．
対象と方法
2005 年 4 月から 2016 年 10 月までの 137 カ月の期 間で広島大学病院に通院歴のある HIV 感染者 313 名 のうち，HCV の自然治癒例 7 例を除き，初診時もし くは通院中に HCV-RNA 陽性を確認した HIV/HCV 重複感染者 15 例（5％）を対象とした．これらの症例 についてその背景を明らかにするともに，HCV に対 する治療歴と治療効果，IFN ベース治療終了 24 週後 に HCV-RNA が陰性を維持している例（sustained vi- rologic response：SVR）で SVR 達成後に最長 130 カ 月間の観察期間における長期的な予後（肝癌の発症な ど），HCV 遺伝子型，患者の遺伝子多型（IL28B およ び DEPDC5），肝生 検 結 果，CD4 数，抗 HIV 療 法 の レジメンなどを後方視的に検討した．遺伝子多型の同 定は広島大学病院の消化器・代謝内科学肝臓研究室に て行われた．方法は対象者の末梢血白血球から抽出し たゲノム DNA を試料とし，高速大量タイピングシス テム（米国 Illumina 社の HumanHap610-Quad Bead- Chip）を用いて，ゲノム全体に分布する約 50 万個の 1 塩基多型（single nucleotide polymorphism：SNP）
についてタイピングを行った．この研究は，広島大学 の疫学研究倫理審査委員会の承認を得て行われた（許 可番号：第 E-355 号，許可日：平成 28 年 6 月 1 日）．
結 果
対象例 15 例の患者背景と治療歴を Table 1に示す．
HCV の感染経路別でみると血液製剤由来感染が 11 例
（うち基礎疾患として血友病 A が 6 例，血友病 B が 5 例），性行為感染が 3 例（うち 1 例は急性 C 型肝炎），
不明が 1 例であった．このうち 12 例で PEG-IFN を 含む 2 剤または 3 剤併用療法が施行され，SVR を達 成できた例は 10 例（83％）あった（Table 2）．SVR 達成例のうち 2016 年 10 月時点で，SVR 達成後 24 カ 月以上に渡って観察できた例は症例 1，3 および 5〜9 の 7 例（長期観察群）あった．未治療 2 例を含むウイ ルス検出例は症例 11〜15 の 5 例（ウイルス検出群）あ り，うち 4 例で IFN フリーの DAAs による治療が行 われ，3 例でウイルスが消失していた．長期観察群 7 例の解析は以下の通りであった．年齢の中央値は 50
（範 囲 34〜73）歳，HCV 遺 伝 子 型 は 1b が 4 例，3a が 3 例，治療終了からの観察期間は中央値 118（範囲 25〜130）カ月であった．長期に渡り再発例はなかっ たが，肝癌発症例は症例 9 で 1 例（14％）あった．本 院では血友病患者においても，肝生検の前後に十分量 の血液製剤を使用して適切な止血管理を行うことで，
後出血もなく安全に検査を行うことができている．
IFN ベース治療前に肝生検が行われた 7 例では新犬 山 分 類 で A1，F1 が 3 例，A1，F2 が 1 例，A2，F2 が 1 例，A3，F3 が 2 例であり，うち A3，F3 の 1 例 が治療終了後 96 カ月目の肝癌発症時には A3，F4 へ と進展していた．治療開始 4 週間後の HCV-RNA 早 期陰性化例（rapid virologic response：RVR）は 4 例 あり，A3，F3 の 1 例では陰性化まで 56 週間を要し ていた．抗レトロウイルス療法（cART：combination of antiretroviral therapy）は全例で施行され，直近の 診察日の血液検査 で HIV-RNA 量 は 全 例 感 度 以 下，
CD4 数の中央値は IFN ベース治療の開始時点が 538
（範囲 294〜673）/ μ L，直近の診察日が 500（範囲 316〜
611）/μL であった．ウイルス検出群 5 例の解析は以下 の通りであった（Table 3）．年齢の中央値は 48（範 囲 39〜57）歳，HCV 遺 伝 子 型 は 1a が 3 例，2a が 1 例，3a が 1 例であった．cART は全例で施行され，直 近の診察日の血液検査で HIV-RNA 量は全例感度以 下，CD4 数の中央値は 401（範囲 358〜677）/μL であっ た．うち 4 例で DAAs による治療が行われ，3 例は ウイルスが陰性化したが，線維化が進展し肝癌を発症 した症例 15 では，治療終了 1 カ月後に再燃を認めて いた．肝癌の発症は SVR 群，ウイルス検出群とも 1 例ずつあり，2 例とも HCV genotype は 3a，肝癌発症 に関連する遺伝子多型 DEPDC5 は TT，手術時の肝 生検では新犬山分類で A3，F4 であった（Table 4）．
HCC に対する治療としては症例 9 では部分肝切除術，
肝動脈化学療法（Transcatheter arterial infusion：
TAI），肝動脈化学塞栓療法（Transcatheter arterial chemoembolization：TACE）が，症例 15 では再発性 であったためこれらに加えて定位放射線療法（Stereo- tactic body radiotherapy：SBRT）が行われ現時点で 治癒を得られており，経過観察中である．
考 察
HIV/HCV 重複感染例では HCV 単独感染と比較し
て肝線維化の進行が早いことから，できるだけ早期に
HCV に対する治療を行うべきである．IFN 療法に関
しても早期に治療を開始した方が効果は高く
６），急性
感染時期に治療を導入することで治癒率が向上すると
いった報告もある
７）８）．自験例でも症例 4 は急性 C 型
肝炎のケースである．本例は cART 継続のため通院
加療中に，定期検査にて肝機能障害を認め，精査を行っ
Table 1 Clinical profiles and treatment outcome data of 15 patients with HIV/HCV coinfection
Age＊2(years) Gender Hemophilia Cause HCV Genotype
HIV-RNA＊3 (copies/mL)
CD4 cell
count＊4 (/μL) Regimen including
IFN Outcome DAAs Outcome
1 41 M Yes Non-heated
plasma derived products
1a ＜20 294/500 PEG-IFN＋RBV
→ PEG-IFN＋RBV＋
SPV (24 weeks)
SVR None NA
2＊1 32 M Yes Non-heated plasma derived products
1b ＜20 734/454 PEG-IFN＋RBV
(72 weeks)
SVR None NA
3 35 M Yes Non-heated
plasma derived products
1b ＜20 548/596 PEG-IFN＋RBV
(24 weeks) SVR None NA
4＊1 44 M No Sexual
intercourse (acute infection)
1b ＜20 432/914 PEG-IFN＋RBV
(24 weeks)
SVR None NA
5 62 M No Sexual
intercourse
1b ＜20 352/371 PEG-IFN＋RBV
(24 weeks)
SVR None NA
6 73 F No Sexual
intercourse
1b ＜20 294/611 PEG-IFN＋RBV＋
TPV (24 weeks)
SVR None NA
7 34 M Yes Non-heated
plasma derived products
3a ＜20 673/584 PEG-IFN＋RBV
(24 weeks) SVR None NA
8 50 M Yes Non-heated
plasma derived products
3a ＜20 550/316 PEG-IFN＋RBV
(24 weeks)
SVR None NA
9 53 M Yes Non-heated
plasma derived products
3a ＜20 538/329 IFN＋RBV
→ PEG-IFN＋RBV (48 weeks)
SVR None NA
10† 59 M Yes Non-heated
plasma derived products
No data ＜20 407/591 PEG-IFN＋RBV
(24 weeks) SVR None NA
11 40 M Yes Non-heated
plasma derived products
1a ＜20 868/677 PEG-IFN＋RBV
→ Low dose PEG-IFN
NR LDV/SOF SVR
12 57 M No Unknown 1a ＜20 426/358 PEG-IFN＋RBV NR None NA
13 39 M Yes Non-heated
plasma derived products
1a ＜20 NA/401 None NA LDV/SOF SVR
14 48 M Yes Non-heated
plasma derived products
2a ＜20 NA/400 None NA SOF/RBV SVR
15 53 M Yes Non-heated
plasma derived products
3a ＜20 633/480 IFN alone NR SOF/DCV Recurrence
＊1Patients No.2 and No.4 transferred hospital.†Patient No.10 died during the clinical course.＊2Age is at the point of the latest date of consul- tation.＊3HIV-RNA data is at the point of the latest date of consultation.＊4CD4 cell count data is at the point of starting regimen including IFN/ the latest date of consultation.
Abbreviations: PEG-IFN: Pegylated interferon, RBV: Ribavirin, SPV: Simeprevir, TPV: Telaprevir, DAAs: Direct Acting Antivirals, LDV: Ledi- pasvir, SOF: Sofosbuvir, DCV: Daclatasvir, SVR: sustained virologic response, NR: Not responded, NA: Not assessed.
たところ急性 C 型肝炎の診断となった．感染判明後 8 週間が経過しても自然治癒が得られなかったことから PEG-IFN＋RBV 療法を導入し，治療開始 4 週間目の 早期にウイルスが陰性化した．DAAs の登場により，
重複感染例においても IFN フリーの DAAs による治 療を行うケースが増えてきている．cART 継続中の重 複感染例で DAAs による治療を行う場合には，cART と DAAs に用いる薬剤間の相互作用に注意する必要 がある
９）．キードラッグでは非核酸系逆転写酵素阻害 薬（Non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors；
NNRTI）とプロテアーゼ阻害薬（Protease inhibitors；
PI）は併用禁忌である薬剤も多い．インテグラーゼ阻 害薬（Integrase strand transfer inhibitor；INSTI）で は Raltegravir は相互作用が少ないことから用いられ
やすい．近年主流となっている 1 日 1 回 1 錠の治療薬
（Single tablet regimen；STR）でもブースターとし て cobicistat を含んでいる薬剤は相互作用に注意が必 要である．
cART の普及により HIV 感染症はコントロール可 能な疾患となったが，HIV/HCV 重複感染例では長期 的には肝硬変や肝細胞癌の合併が予後を左右する．自 験例では 15 例中 2 例（13％）において，血液製剤に よる感染から 30 年以上経過しているケースで肝細胞 癌が発症していたが，ともに HCV 遺伝子型は 3a で，
肝線維化進展例であった．Genotype 3 の HCV の感
染例では PEG-IFN＋RBV 併用療法の成績が悪く
１０），線
維化の進展が早いことから
１１），肝細胞癌のリスクが高
い
１２）ため，Genotype 1 と Genotype 2 HCV の感染例
Table 2 Follow up data of 10 patients after achieving SVR following therapy including IFN.
HCV genotype
Child-Pugh
classification Liver biopsy＊1 Follow up term (months)
Development of HCC
HIV-RNA＊3 (copies/mL)
CD4 cell
count＊4 (/μL) AFP＊5
(ng/mL) cART regimen
1 1a A A1, F1 25 None ＜20 294/500 ＜5.0 DTG＋TDF/FTC
2 1b A A1, F1 NA NA ＜20 734/454 ＜5.0 LPV/r＋TDF＋ABC
3 1b A A3, F3 106 None ＜20 548/596 ＜5.0 RAL＋ABC/3TC
4 1b A NA NA NA ＜20 432/914 ＜5.0 EFV＋TDF/FTC
5 1b A A2, F2 118 None ＜20 352/371 ＜5.0 RAL＋ABC/3TC
6 1b A NA 41 None ＜20 294/611 ＜5.0 RAL＋ABC/3TC
7 3a A A1, F1 126 None ＜20 673/584 ＜5.0 DTG＋TDF/FTC
8 3a A NA 130 None ＜20 550/316 10.9 RAL＋TDF/FTC
9 3a A A3, F3
→ A3, F4＊2 119 51 years old (96 months after treatment)
＜20 538/329 77.0 DTG/ABC/3TC
10 NA A A1, F2 NA NA ＜20 407/591 ＜5.0 EFV＋ABC＋3TC
＊1Result of liver biopsy is shown in accordance with the new Inuyama classification.＊2Patient No.9; liver biopsy was reexamined at the point of the HCC operation.＊3HIV-RNA data is at the point of the latest date of consultation.＊4CD4 cell count data is at the point of starting the regimen including IFN/the latest date of consultation.＊5AFP data is at the point of achieving SVR.
Abbreviations: NA: Not assessed, cART: combination of antiretroviral therapy, DTG: dolutegravir, LPV/r: lopinavir/ritonavir, RAL: raltegra- vir, TDF: tenofovir, ABC: abacavir, 3TC: lamivudine, TDF/FTC: tenofovir/emtricitabine combination, ABC/3TC: abacavir/lamivudine combi- nation, DTG/ABC/3TC: dolutegravir/abacavir/lamivudine combination.
Table 3 Follow up data of 5 patients with a detectable HCV viral load.
HCV genotype
Child-Pugh classification
Liver biopsy＊1
Development of HCC
HIV-RNA＊2 (copies/mL)
CD4 cell count
(/μL) DAAs cART regimen
11 1a A NA None ＜20 677 LDV/SOF DRV/r＋RAL＋RPV
12 1a C A1, F3 None ＜20 358 None ETR＋DRV/r＋3TC
13 1a A NA None ＜20 401 LDV/SOF DTG＋FTC/TDF
14 2a A NA None ＜20 400 SOF/RBV DTG＋FTC/TDF
15 3a B A3, F4 51 years old ＜20 480 SOF/DCV RAL＋FTC/TDF
＊1Result of the liver biopsy is shown in accordance with the new Inuyama classification.
＊2Clinical laboratory data is at the point of the latest date of consultation.
Abbreviations: NA: Not assessed, DAAs: Direct Acting Antivirals, LDV: Ledipasvir, SOF: Sofosbuvir, RBV: Ribavirin, DCV: Daclatasvir, cART: combination of antiretroviral therapy, DRV/r: ritonavir-boosted darunavir, RAL: raltegravir, RPV: rilpivirine, ETR: etravirine, 3TC: la- mivudine, DTG: dolregravir, FTC/TDF: emtricitabine/tenofovir combination.
Table 4 Follow up data and treatment of 2 patients who developed HCC.
HCV genotype
Treatment for HCV/Outcome
Child-Pugh classification
Liver biopsy＊1
Age of HCC
development Treatment for HCC SNPs Other risk factor
9 3a IFN＋RBV
→ PEG-IFN＋RBV (48weeks) /SVR
A (Score 5)
A3, F3
→ A3, F4＊2, HAI score (I: 6, II: 3, III: 4, IV: 4)
51 years old (96 months after treatment)
Partial hepatectomy TAI
TACE
IL28B TT DEPDC5 TT
Alcohol
15 3a IFN alone
→ SOF/DCV (12weeks) /Recurrence
B
(Score 8) A3, F4＊2, HAI score (I: 6, II: 3, III: 3, IV: 4)
51 years old Partial hepatectomy TAI TACE
SBRT
IL28B TT
DEPDC5 TT Alcohol DM
＊1Result of the liver biopsy is shown in accordance with the new Inuyama classification and HAI (histological activity index) score.
＊2Liver biopsy was reexamined at the point of the HCC operation.
Abbreviations: IFN: interferon, PEG-IFN: Pegylated interferon, RBV: Ribavirin, SVR: sustained viral response, SOF: Sofosbuvir, DCV: Daclatas- vir, TAI: Transcatheter arterial infusion, TACE: Transcatheter arterial chemoembolization, SBRT: Stereotactic body radiotherapy, SNPs: single nucleotide polymorphisms, DM: Diabetes mellitus.
よりも癌の発生に注意する必要がある．また重複感染 例では年齢とインスリン抵抗性が肝細胞癌発症に有意 に関連性があるといわれ
１３），症例 15 のケースのよう な糖尿病合併例では更に注意深い観察を要する．本症
例では肝硬変が進展していることから，今後は生体肝
移植を検討中である．自験例では SVR 群においても
年 1〜2 回の定期的な血液検査と腹部エコー検査が行
われており，中央値で 118 カ月と長期に渡りフォロー
アップされていた．再発は認めていなかったが，ウイ ルス消失後の 96 カ月目に肝細胞癌が発症しており，た とえ SVR を達成していても定期的なフォローを怠っ てはいけない．肝線維化進展例や高齢者ではウイルス 排除後も発癌リスクがあることが知られており
１４）１５），対 象の肝癌発症例においても線維化が進んでいた．線維 化進展のリスク因子としてアルコール摂取，年齢，CD4 数＜200μL，ビタミン 25（OH）D3 低値などが挙げら れており
１６），注意する必要がある．また DEPDC5 遺 伝子多型（single nucleotide polymorphisms：SNPs）
（rs1012086）のマイナーアリルとして G を持つこと が肝癌発症のリスク因子であることが示されている
１７）が，対象の肝癌発症例では 2 例ともマイナーアリルと して G を持っていなかった．
今回の HIV/HCV 重複感染者 15 名の検討から，IFN ベースの治療により SVR となったケースでは長期に 渡り再発もなく，その予後は概ね良好である．しかし ウイルス検出群だけでなく，SVR 群においても肝癌 発症例が認められたことから，線維化進展例や肝癌発 症のリスク因子を有する例では，HCV 治癒の有無に 関わらず，より注意深く継続したスクリーニング検査 を行うことが重要である．未治癒例においても新たに 登場する DAAs による治療を積極的に行い，治癒を 目指していく必要がある．今後も HIV/HCV 重複感 染者において長期的な観察を怠ることなく，C 型肝炎 関連による死亡を減らせるよう努めていきたい．
謝辞：稿を終えるにあたり，肝疾患の治療にご協力 をいただきました広島大学大学院医師薬保健学研究院 応用生命科学部門消化器・代謝内科学肝臓研究室の柘 植雅貴先生，今村道雄先生，茶山一彰先生に深く感謝 致します．
本論文の内容は，第 90 回日本感染症学会学術講演 会にて発表した．
利益相反自己申告：申告すべきものなし
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A Single Center Study of the Treatment Outcome of HCV and the Long-term Prognosis in Patients with HIV/HCV-Coinfection
Seiji SAITO
１）２）３）, Naoya YAMASAKI
２）３）, Teruhisa FUJII
２）３）& Noboru TAKATA
４）1)
Department of infectious disease, National Hospital Organization Fukuyama Medical Center,
２）
Division of Blood Transfusion and
３）Division of AIDS Care Unit, Hiroshima University Hospital,
4)
