2017 年 1 月作成（第 3 版）
― 医薬品の適正使用に欠かせない情報です。使用前に必ずお読みください。―
新医薬品の「使用上の注意」の解説
遺伝子組換え血液凝固第Ⅸ因子製剤
生物由来製品 処方箋医薬品注） ノナコグ ガンマ（遺伝子組換え）製造販売元（輸入元）
バクスアルタ株式会社
東京都港区虎ノ門一丁目 23 番 1 号
はじめに
リクスビス 静注用 500、同 1000、同 2000 及び同 3000（以下、本剤）は、米国 バクスターヘルスケア社（現バクスアルタインコーポレイテッド）が開発した遺伝 子組換え血液凝固第Ⅸ因子製剤です。 本剤の有効成分であるノナコグ ガンマ（遺伝子組換え）は、チャイニーズハムス ター卵巣細胞より産生される415 個のアミノ酸残基からなる糖タンパク質であり、 既承認のノナコグアルファ（遺伝子組換え）と同様な構造、同一性、純度、力価、 機能を有し、さらに本剤は2 種類の独立したウイルス不活化/除去工程によりウイル ス感染の可能性を排除しています。 本剤について血友病B 患者を対象に 3 つの臨床試験、即ち①12 歳以上の血友病 B 患者を対象とした薬物動態（PK）パラメータ、有効性及び安全性評価のための第Ⅰ /Ⅲ相試験（主要試験）、②外科的処置を受ける 12 歳以上の血友病 B 患者を対象とし た周術期における PK パラメータ、有効性及び安全性評価のための第Ⅲ相試験（手 術試験）、③12 歳未満の小児血友病 B 患者を対象とした PK パラメータ、有効性及 び安全性評価のための第Ⅱ/Ⅲ相試験（小児試験）が実施されました。 これらの試験結果をもとに、米国では、2013 年 6 月に成人（12 歳以上）血友病 B 患者に対し、2014 年 9 月に小児（12 歳未満）血友病 B 患者に対する本剤の適応が 承認され、EU では 2014 年 12 月に成人及び小児血友病 B 患者に対する適応で承認 されました。 本剤の国際共同臨床試験のうち、日本からは主要試験及び手術試験に参加し、これ らの結果をもとにバクスター株式会社は、2013 年 12 月にリクスビスの製造販売承 認申請を行い、2014 年 12 月に承認を取得しました。その後、2016 年 2 月にバクス ター株式会社よりバクスアルタ株式会社に製造販売承認が承継されました。 2016 年 2 月現在、日本を含め 15 の国と地域にて販売または承認されています。 本冊子では、国内外の臨床試験及び海外の使用経験に基づき、本剤の使用に際し ての注意事項を項目ごとに解説いたしました。つきましては、本剤をご使用いただ く前には、必ず本冊子をご精読の上、適正使用にご留意くださいますようお願いい たします。目次
はじめに・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 1 目 次・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 2 【効能又は効果】・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 3 【用法及び用量】・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 4 〈用法及び用量に関連する使用上の注意〉・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 5 【使用上の注意】 1. 慎重投与・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 7 2. 重要な基本的注意・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 9 3. 副作用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 11 4. 高齢者への投与・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 13 5. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 13 6. 小児等への投与・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 13 7. 適用上の注意・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 15 8. その他の注意・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 17効能・効果
【効能・効果】
血液凝固第 IX 因子欠乏患者における出血傾向の抑制 [解説] 本剤は、本邦を含む海外16 ヵ国が参加する血友病 B 成人患者を対象とした国際共同第Ⅰ/ Ⅲ相試験（250901 試験）、続いて血友病 B 小児患者を対象とした海外第Ⅱ/Ⅲ相試験（251101 試験）及び外科的処置を受ける血友病B 患者を対象とした海外第Ⅲ相試験（251002 試験） を実施し、250901 試験を主要な試験として血友病 B 患者での定期的な投与による出血傾向 の抑制効果を示しました。 血友病B（血液凝固第Ⅸ因子欠乏症）については、本剤の臨床試験に組み入れられていな い後天性血友病B 患者（後天性第Ⅸ因子欠乏患者）も極めて少ないながらも想定されます。 安全性については、後天性血友病B 患者では膠原病、悪性腫瘍、糖尿病、産科出血等の基礎 疾患の治療について配慮する必要があるものの、凝固因子活性が著しく低下している病態は 先天性と変わりがなく、欠乏している凝固因子の補充により止血を達成するという治療コン セプトも同様であり、臨床試験で有用性が確認された先天性血友病B と同様に後天性血友病 B の患者に対して有用性が期待できると考えられました。 従いまして、本剤の効能・効果は「血液凝固第Ⅸ因子欠乏患者における出血傾向の抑制」 と設定されました。用法・用量
【用法・用量】
本剤を添付の溶解液 5mL で溶解し、静脈内に注射する。なお、10mL/分を超えない速度で注 入すること。 通常、1 回体重 1kg 当たり 50 国際単位を投与するが、患者の状態に応じて適宜増減する。 定期的に投与する場合、通常、体重 1kg 当たり 40～75 国際単位を週 2 回投与し、12 歳未 満の小児に対しては体重 1kg 当たり 40～80 国際単位を週 2 回投与する。 [解説] 注入速度については、本剤の臨床試験250901 試験において、薬物動態パートでは 4mL/ 分を超えない速度で投与すること、また、250901 試験の定期補充療法群/出血時補充療法群、 251101 試験及び 251002 試験においては、10mL/分を超えない速度で本剤の投与を行うこ とと設定し、安全性に特に問題なく投与されたことから、「10mL/分を超えない速度で注入す る」ことと規定しました。 投与量については、250901 試験において、出血時における 1 回当たりの投与量の中央値 は49.9 国際単位/kg（範囲：25.5～149.8）、出血エピソード 1 件当たりの総投与量の中央値 は62.3 国際単位/kg（範囲：25.5～372.1）であり、251002 試験では、大手術時の投与量の 中央値は175 国際単位/kg（範囲：134～296 ）、小手術時の投与量の中央値は 138 国際単 位/kg（範囲：55～203 ） でした。以上の試験結果に加え、ノナコグアルファ（遺伝子組換 え）の用法・用量の記載も考慮して、初回用量は、通常体重1kg 当たり 50 国際単位と設定 しました。また、補正回収率は個人及び年齢による変動が大きいこと、及び各臨床試験にお いて出血の部位及び程度並びに手術の種類により本剤の投与量を調節することとされており、 個々の患者の臨床症状により投与量を調節すべきであることから、患者の状態に応じて適宜 増減することとしました。なお、出血の程度、手術の種類別の投与量及び投与頻度の目安は、 【用法・用量に関する使用上の注意】の項に記載いたしました。 定期的な投与については、12 歳以上を対象とした 250901 試験の定期補充療法群では、 40～75 国際単位/kg を週 2 回投与され、定期補充療法群における年間出血回数（Annualized Bleeding Rate: ABR） は、本臨床試験参加前の過去の ABR と比較して減少 が認められました。3 カ月以上本剤の定期的な投与を受けた被験者における 1 回当たりの投 与量の中央値は50.5 国際単位/kg（範囲：40.0～62.8）、1 週当たりの投与頻度の中央値は 1.8 回（範囲：1.5～1.9 ）でした。12 歳未満の患者を対象とした 251101 試験では、40～ 80 国際単位/kg を週 2 回投与され、1 回当たりの投与量の中央値は、55.6 国際単位/kg（範 囲：43.0～75.5）、1 週当たりの投与頻度の中央値は 2.0 回（範囲：1.8～2.2 ）でした。以 上より、定期的に投与する場合の投与量は12 歳以上では 40～75 国際単位/kg、12 歳未満 では40～80 国際単位/kg の範囲で、また投与頻度は週 2 回と設定いたしました。 なお、低年齢層の小児で本剤の補正回収率が低い傾向が認められていることから、小児等 においては通常よりも高い投与量及び頻回の投与が必要となる可能性がある旨を【小児等へ の投与】の項に記載いたしました。
用法・用量に関する使用上の注意
＜用法・用量に関連する使用上の注意＞ (1) 本剤を含む血液凝固第 IX 因子製剤の投与は、個々の患者に応じて用量調節が必要である。 用量及び投与期間は、血液凝固第 IX 因子欠乏の程度、出血の部位と程度及び患者の臨床症 状並びに手術の種類により決定すること。[【臨床成績】の項参照] (2) 血液凝固第 IX 因子活性測定等によりモニタリングすること。特に周術期における投与におい ては留意すること。臨床症状、血液凝固第 IX 因子活性、薬物動態パラメータ（血液凝固第 IX 因子の補正回収率等）を考慮し、用量を調節すること。 (3) 投与速度が速すぎると注射部位疼痛等が発現するおそれがあるので、患者の状態をみなが ら 1 分間に 10mL を超えない速度で注入すること。 出血時の用量は、以下に基づいて算出すること。 必要な血液凝固第 IX 因子単位(国際単位) = 体重 (kg) x 血液凝固第 IX 因 子の目標上昇値(% 又は国際単位/dL) x 補正回収率の逆数 [(国際単位/kg)/(国際 単位/dL)] なお、補正回収率を測定していない患者においては、本剤の臨床試験成績を基に算出された 補正回収率を参考に用量を算出すること。 12 歳以上の患者における補正回収率: 0.9 [(国際単位/dL)/(国際単位/kg)]、逆数 1.1 12 歳未満の患者における補正回収率: 0.7 [(国際単位/dL)/(国際単位/kg)]、逆数 1.4 出血時における投与量及び投与頻度の目安 出血の程度 目標とする血液凝固第 IX 因子レベル (%又は国際単位/dL) 投与頻度 (時間) 治療期間(日) 早期関節血症、筋肉 出血又は口腔内出 血 20-40 24 出血による疼痛が消失する まで、又は治癒が得られるま で 1 日以上 広範囲の関節血症、 筋肉出血又は血腫 の拡大 30-60 24 疼痛及び急性障害が消失す るまで 3～4 日以上 生命を脅かす出血 60-100 8-24 脅威が解消されるまで 周術期における投与量及び投与頻度の目安 手術の種類 目標とする血液凝固第 IX 因子レベル (%又は国際単位/dL) 投与頻度 (時間) 治療期間(日) 小手術（抜歯を含 む） 30-60 24 治癒が得られるまで 1 日以上 大手術 80-100 （術前及び術後） 8-24 適切な治癒が得られるまで 8-24 時間ごと、その後は第 IX 因子レベルを 30-60%(国際 単位/dL)に維持するため 7 日 間以上用法・用量に関する使用上の注意
[解説]
本剤の米国添付文書及び企業中核データシート（CCDS：Company Core Data Sheet）、並び に他の血液凝固因子製剤の使用上の注意を参考に設定しました。 (1) 血液凝固第 IX 因子製剤の投与に関しては、個々の患者に応じた投与量調節、並びに用量 及び投与期間の設定が必要であることから、一般的な注意として設定しました。 (2) 本剤投与後の血液凝固第 IX 因子活性測定等は、確実な止血効果を確保するために必要で あることから設定しました。また、周術期の止血管理における血液凝固第IX 因子活性測 定等は、特に留意すべきであると考えて記載しました。 (3) 本剤の投与速度に関しては、注射部位疼痛等の注射部位の反応が発現しないよう留意し て注入する必要があります。1 分間に 10mL を超えない速度で注入すべき点は、外国添付 文書及びCCDS にも規定されており、これらに基づいて記載しました。 出血時の投与量については、臨床試験において本剤投与量の決定のために使用した算出式 を記載しました。投与量の算出に際し、補正回収率及びその逆数について、本剤の臨床試験 成績を基に算出された数値を参考としました。 出血の程度、手術の種類による本剤の投与量及び投与頻度等に関する情報提供は必要と考 えましたので、臨床試験に基づいた本剤の投与量及び投与頻度の目安を提示しています。 なお、実際の投与にあたっては、学会発行のガイドライン等を参照にしてください。
使用上の注意
【使用上の注意
】 1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） （1）本剤の成分又はハムスタータンパク質に対し過敏症の既往歴のある患者 （2）他の血液凝固第 IX 因子製剤に対し過敏症の既往歴のある患者 （3）肝疾患の患者、術後の患者、新生児、血栓塞栓性事象のリスクのある患者、線維素溶解 の徴候又は播種性血管内凝固症候群（DIC）のある患者［血栓塞栓性合併症のリスクがあ るので、これらの患者への投与に際しては、本剤の治療上の有益性と合併症のリスクを勘 案すること。］使用上の注意
[解説] (1) 本剤はチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞株を用いて製造されることから、本剤 の成分又はハムスタータンパク質に対して、過敏症の既往歴のある患者に対する注意喚 起として設定しました。 (2) 本剤の臨床試験では報告はありませんが、ヒト血漿由来の血液凝固第 IX 因子製剤及び 他の遺伝子組換え血液凝固第IX 因子製剤の使用により過敏症の発現が報告されている ことから、本剤についても一般的な留意事項として設定しました。 (3) 血液凝固第 IX 因子を含む製剤の使用により、血栓塞栓性合併症（肺塞栓症、静脈血栓 症及び動脈血栓症等）の発現が報告されていることから、血栓塞栓性合併症のリスクが ある患者に対する注意喚起として設定しました。使用上の注意
2.重要な基本的注意 （1）本剤の投与は、血友病の治療経験をもつ医師のもとで開始すること。 （2）本剤の投与によりアナフィラキシーを含むアレルギー反応があらわれる可能性があるの で、患者に対しては、アレルギー反応の初期症状が認められた場合には、本剤の投与を中 止し、症状や重症度に応じて、直ちに医師に連絡するよう、あらかじめ、説明すること。［「副 作用」の項参照］ （3）患者の血中に血液凝固第 IX 因子に対するインヒビターが発生するおそれがある。本剤を 投与しても予想した止血効果が得られない場合には、インヒビターの発生を疑い、回収率 やインヒビターの検査を行う等注意深く対応し、適切な処置を行うこと。 (4)血液凝固第 IX 因子に対するインヒビターが発生した患者では、血液凝固第 IX 因子投与に よりアナフィラキシーのリスクが増加する可能性があるので、過敏症の既往のある患者に は、血液凝固第 IX 因子に対するインヒビターの有無を確認すること。また、アレルギー反応 の発現の可能性を考慮して、投与初期（約 10～20 実投与日）はアレルギー反応に対する 適切な処置が可能な医師のもとで投与すること。 (5) 本剤は原則として静脈内ボーラス投与とすること。［「その他の注意」の項参照］ (6) 薬効の減弱が認められた場合には、投与量の再検討や必要に応じて血液凝固第 IX 因子 に対するインヒビターの測定を行うこと。 (7) 本剤の在宅自己注射は、医師がその妥当性を慎重に検討し、患者又はその家族が適切 に使用可能と判断した場合のみに適用すること。本剤を処方する際には、使用方法等の患 者教育を十分に実施した後、在宅にて適切な治療が行えることを確認した上で、医師の管 理指導のもとで実施すること。また、患者又はその家族に対し、本剤の注射により発現する 可能性のある副作用等についても十分説明し、在宅自己注射後何らかの異常が認められ た場合や注射後の止血効果が不十分な場合には、速やかに医療機関へ連絡するよう指 導すること。適用後、在宅自己注射の継続が困難な場合には、医師の管理下で慎重に観 察するなど、適切な対応を行うこと。使用上の注意
[解説] (1) 本剤の投与を含め、血友病治療は経験のある医師のもとで開始することが望ましいこと から、一般的な留意事項として設定しました。 (2) 他の遺伝子組換え血液凝固第 IX 因子製剤の投与により、アレルギー反応の報告があった ため、本剤についても注意喚起として設定しました。 (3) 他の遺伝子組換え血液凝固第 IX 因子製剤の投与により、インヒビター産生の報告があっ たため、本剤についても注意喚起として設定しました。 (4) 他の遺伝子組換え血液凝固第 IX 因子製剤の安全性成績から、血液凝固第 IX 因子に対す るインヒビターの産生は、アレルギー反応の危険因子であることが示唆されており、ま た投与開始初期（約10～20 実投与日）においては、アレルギー反応が発現した際に適切 な処置が可能な医師のもとで投与することとされています。したがって、本剤について も同様の注意喚起が必要と考えて本項目を設定しました。 (5) 本剤の持続注入による安全性と有効性は確立されていません。中心静脈カテーテルによ り、他の遺伝子組換え血液凝固第IX 因子製剤を持続注入された患者において、血栓塞栓 性事象が報告されていること、また、重症型の疾患を有する新生児において、生命を脅 かす上大静脈症候群が発現したとの報告があることから、本剤の投与は原則として静脈 内ボーラス投与とすることを設定しました。 (6) 他の遺伝子組換え血液凝固第 IX 因子製剤の投与により、薬効減弱の報告があったため、 本剤についても注意喚起として設定しました。 (7) 本剤の使用は在宅での自己注射が想定されるため、在宅自己注射に際しての留意事項を 記載しました。使用上の注意
3. 副作用 血液凝固第 IX 因子製剤による治療歴のある先天性血友病 B 患者（小児・成人）を対象とした 海外及び国際共同臨床試験において、安全性評価対象 99 例中 5 例（5.1%）に 6 件の副作用 が認められた。これらの内訳は、抗フーリン抗体陽性 2 例（2.0%）、味覚異常 1 例（1.0%）、出血 性貧血 1 例（1.0%），四肢痛 1 例（1.0%）であった（承認時）。 (1) 重大な副作用（類薬） 1) ショック、アナフィラキシー（頻度不明） ショック、アナフィラキシーがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、蕁麻疹、 悪心、血管浮腫、呼吸困難、血圧低下、頻脈等の症状が認められた場合には投与を中 止し、適切な処置を行うこと。[「重要な基本的注意」の項参照] 2) 血栓塞栓症（頻度不明） 血栓塞栓症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合 には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。 (2) その他の副作用 頻 度 種 類 副作用の頻度 1～5%未満 臨床検査 抗フーリン抗体陽性* 神経系障害 味覚異常 血液及びリンパ系障害 出血性貧血 骨格筋系及び結合組織障害 四肢痛 *抗フーリン抗体は、本剤の製造工程由来成分に対する抗体である。使用上の注意
[解説] 本剤の臨床試験で認められた副作用の概要を記載しました。 なお、対象症例における日本人、外国人別の発現状況は下表のとおりです。 全体 日本人 外国人 総症例数 99例 5例 94例 副作用発現例数（%） 5例（5.1%） 0例（0.0%） 5例（5.3%） (1) 本剤の臨床試験では報告はありませんが、類薬である他の遺伝子組換え血液凝固第 IX 因子 製剤の投与により重大な副作用が報告されているため、本項目を設定しました。 1) 他の遺伝子組換え血液凝固第 IX 因子製剤の投与により、アレルギー反応の報告があ ったため記載しました。 2) 血液凝固第 IX 因子製剤の薬理作用として、血栓症及び塞栓症が発現する可能性が否 定できなこと、また、本剤の外国添付文書にも記載があることから、注意喚起として 記載しました。 (2) 本剤の臨床試験で認められた副作用について、その他の副作用として記載しました。使用上の注意
4. 高齢者への投与 一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与するこ と。［本剤の 65 歳以上の患者への使用経験がない。］ 5. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与 (1)妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断 される場合にのみ投与すること。[妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。なお、生 殖発生毒性試験は実施していない。] (2)授乳中の婦人に投与することを避け、やむを得ず投与する場合は授乳を中止させること。[授 乳中の投与に関する安全性は確立していない。なお、動物における乳汁移行試験は実施して いない。] 6. 小児等への投与 小児等においては、通常よりも高い投与量及び頻回の投与が必要となる可能性があるため、 投与量及び投与頻度の調節について適宜検討すること。［【薬物動態】の項参照］使用上の注意
[解説] 本剤の臨床試験では65 歳以上の高齢患者を被験者としなかったこと、並びに高齢者において は一般的に認められる生理機能の低下を考慮して、注意喚起として設定しました。 [解説] (1) 本剤では、動物における生殖発生毒性試験を実施していないこと、並びに妊娠中の女性に おける本剤の使用経験はないことから、妊娠中の女性に対する影響については不明である ため、本項目を設定しました。 (2) 本剤では、動物における乳汁移行試験を実施していないことから、授乳中の投与における 安全性は不明であるため、本項目を設定しました。 【参考】 本剤の妊娠に関するFDA 分類は「カテゴリーC＊」に分類されています。 ＊カテゴリーC：「動物生殖試験では胎仔に催奇形性、胎仔毒性、その他の有害作用がある ことが証明されており、ヒトでの対照試験が実施されていないもの、あるいはヒト、動物と もに試験は実施されていないもの。ここに分類される薬剤は、潜在的な利益が胎児への潜在 的危険性よりも大きい場合にのみ使用すること。」 [解説] 本剤の12 歳未満の小児患者を対象とした臨床試験の結果に基づき、留意すべき事項として設 定しました。 12 歳未満の小児患者を対象とした 251101 試験の結果から、本剤の補正回収率は低年齢層に おいて低い傾向が認められ、薬物動態パラメータが年齢に伴い変動することが示唆されまし た。 したがって、小児等においては通常よりも高い投与量及び頻回の投与が必要となる可能性が あります。 なお、本剤の用量は、主に出血の部位やその程度、及び患者の状態に応じて実臨床では個々 に決定されることから、臨床的に問題となる影響の可能性は低いと考えられます。使用上の注意
7.適用上の注意 (1) 調製時 1) 調製前に、本剤及び添付溶解液を室温に戻しておくこと。 2) 添付の溶解液以外は使用しないこと。本剤に溶解液全量を加えた後、静かに円を描く ように回して溶解すること（激しく振とうしないこと）。 3) 他の製剤と混注しないこと。 4) 一度溶解したものは冷蔵せず、室温（30℃以下）にて保存し、3 時間以内に使用するこ と。3 時間以内に使用されない場合は、廃棄すること。 5) 使用後の残液は細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。 6) 溶解した液を注射器に移す場合、ろ過網のあるセットを用いること。 (2) 投与時 1) 1 分間に 10mL を超えない速度で、静脈内ボーラス投与すること。 2) 沈殿の認められるもの又は混濁しているものは使用しないこと。 (3) 在宅自己注射 1) 患者が家庭で保存する場合においては、冷蔵庫内で保存することが望ましいが、室温 （30℃以下）で保存することもできる。室温で保存した場合には、使用期限を超えない範 囲で 6 ヵ月以内に使用し、再び冷蔵庫に戻さないように指導すること。 2) 子供による誤用等を避けるため、薬剤の保管には十分注意すること。 3) 使用済みの医療機器等の処理については、主治医の指示に従うこと。使用上の注意
[解説] (1) 本剤の調製時（溶解後の取扱いを含む）の注意を記載しました。 1) 注射部位疼痛等の発生を防ぐために、本剤を冷所で保存していた場合には、調製前に、 本剤及び添付溶解液を室温に戻してください。 2) 本剤には専用の溶解液が添付されており、添付の溶解液全量で溶解して使用してくださ い。溶解する際は激しく振とうせず、静かに円を描くように回して溶解する必要があり ます。 3) 他の製剤との混合や配合変化に関するデータはありません。 4) 溶解後は速やかに使用してください。なお、添付溶解液で溶解後 3 時間まで本剤の安定 性は確認されています。 5) 細菌汚染の可能性があるため、使用後の残液は使用しないでください。 6) フィルター一体型デバイス「バックスジェクトⅡ」にはフィルターが内蔵されているた め、これを用いて溶解した場合にはあらためてろ過網のあるセットを用いる必要はあり ません。 (2) 本剤の投与時の注意を記載しました。 1) 本剤の投与速度に関しては、注射部位疼痛等の注射部位の反応が発現しないよう留意 して注入する必要があります。 2) 完全に溶けなかった場合や浮遊物がある又は変色している場合は、使用しないでくだ さい。 (3) 本剤は主治医の指導に基づく在宅治療が認められているため、在宅自己注射の際の注意を 記載しました。 1) 家庭内での本剤の保存方法について記載しました。 2) 家庭での保管に際しては、当該患者以外の家族の誤用を避けるよう、子供の手の届か ない場所で、清潔に保管するよう指導してください。 3) 使用済みの翼状針、バイアル、注射器等は医療廃棄物に該当します。各医療機器の廃 棄の方法を指示してください。使用上の注意
8. その他の注意 (1) 本剤による免疫寛容導入療法の安全性と有効性は確立されていない。なお、外国にお いて、血液凝固第 IX 因子に対するインヒビターを有し、かつ、血液凝固第 IX 因子に過敏 症の既往のある血友病 B 患者では、血液凝固第 IX 因子製剤に伴う免疫寛容導入療法 後に、ネフローゼ症候群を発現したとの報告がある。 (2) 外国において、中心静脈カテーテルにより、遺伝子組換え血液凝固第 IX 因子製剤を持 続注入された患者では、血栓塞栓性事象が報告されている。また、重症の疾患のある新 生児において、生命を脅かす上大静脈症候群が発現したとの報告がある。使用上の注意
[解説]
(1) ネフローゼ症候群の発現について、以下の文献に基づき設定しました。 Ewenstein, B. M., et al.: Blood, 1997; 89(3): 1115
(2) 上大静脈症候群の発現について、以下の文献に基づき設定しました。
1バイアル中 成 分 名 有効成分 （国際単位）（遺伝子組換え）ノナコグ ガンマ 500 1000 2000 3000 5ｍL 5ｍL 5ｍL 5ｍL リクスビス静注用 500 リクスビス静注用1000 リクスビス静注用2000 リクスビス静注用3000 L-ヒスチジン 塩化ナトリウム 塩化カルシウム水和物 D-マンニトール 精製白糖 ポリソルベート80 塩酸 水酸化ナトリウム 種類 頻度 臨床検査 神経系障害 血液及びリンパ系障害 骨格筋系及び結合組織障害 抗フーリン抗体陽性＊ 味覚異常 出血性貧血 四肢痛 副作用の頻度 1∼5%未満 16.4ｍｇ 18.6ｍｇ 3.1mg 106.2mg 63.5mg 0.27mg 適量 適量 添加物 ｐH 浸透圧比 6.8∼7.2 約1（生理食塩液に対する比） 添付溶解液： 日局 注射用水 色・性状 本剤は白色の粉末又は塊で、添付の溶解液で溶解したとき、無色澄明の液である。 血液凝固第Ⅸ因子欠乏患者における出血傾向の抑制 本剤を添付の溶解液5mLで溶解し、静脈内に注射する。 なお、10mL/分を超えない速度で注入 すること。 通常、1回体重1kg当たり50国際単位を投与するが、患者の状態に応じて適宜増減する。 定期的に投与する場合、通常、体重1kg当たり40∼75国際単位を週2回投与し、12歳未満の小児 に対しては体重1kg当たり40∼80国際単位を週2回投与する。 ［記録の保存］ 本剤は特定生物由来製品ではないが、血液製剤代替医薬品であることから、本剤を投与又は処 方した場合は、医薬品名（販売名）、製造番号、投与又は処方した日、投与又は処方を受けた患者 の氏名、住所等を記録し、少なくとも20年間保存すること。 リクスビス静注用 500 ： 500 国際単位×1バイアル リクスビス静注用 1000： 1000 国際単位×1バイアル リクスビス静注用 2000： 2000 国際単位×1バイアル ＜用法・用量に関連する使用上の注意＞ （1）本剤を含む血液凝固第Ⅸ因子製剤の投与は、個々の患者に応じて用量調節が必要である。 用量及び投与期間は、血液凝固第Ⅸ因子欠乏の程度、出血の部位と程度及び患者の臨床 症状並びに手術の種類により決定すること。［【臨床成績】の項参照］ （2）血液凝固第Ⅸ因子活性測定等によりモニタリングすること。 特に周術期における投与に おいては留意すること。 臨床症状、血液凝固第Ⅸ因子活性、薬物動態パラメータ（血液凝固 第Ⅸ因子の補正回収率等）を考慮し、用量を調節すること。 （3）投与速度が速すぎると注射部位疼痛等が発現するおそれがあるので、患者の状態をみな がら1分間に10mLを超えない速度で注入すること。 出血時の用量は、以下に基づいて算出すること。 なお、補正回収率を測定していない患者においては、本剤の臨床試験成績を基に算出された 補正回収率を参考に用量を算出すること。 12歳以上の患者における補正回収率： 0.9［（国際単位/dL）/（国際単位/kg）］、逆数1.1 12歳未満の患者における補正回収率： 0.7［（国際単位/dL）/（国際単位/kg）］、逆数1.4 必要な血液凝固 第Ⅸ因子単位 （国際単位） 体重 （kg） 血液凝固第IX因子の 目標上昇値 （%又は国際単位/dL） 補正回収率の逆数 ［（国際単位/kg）/ （国際単位/dL）］ ＝ × × 出血時における投与量及び投与頻度の目安 出血の程度 目標とする血液凝固第Ⅸ因子レベル （％又は国際単位/ｄL） 20-40 30-60 60-100 24 24 8-24 投与頻度 （時間） 治療期間（日） 早期関節血症、筋肉 出血又は口腔内出血 広範囲の関節血症、筋肉 出血又は血腫の拡大 生命を脅かす出血 出血による疼痛が消失するまで、 又は治癒が得られるまで1日以上 疼痛及び急性障害が消失するまで 3∼4日以上 脅威が解消されるまで 周術期における投与量及び投与頻度の目安 手術の種類 目標とする血液凝固第Ⅸ因子レベル （％又は国際単位/ｄL） 30-60 80-100 （術前及び術後） 24 8-24 投与頻度 （時間） 治療期間（日） 小手術（抜歯を含む） 大手術 治癒が得られるまで1日以上 適切な治癒が得られるまで8-24時 間ごと、その後は第Ⅸ因子レベルを 30-60％（国際単位/ｄL）に維持する ため7日間以上 1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） （1）本剤の成分又はハムスターたん白質に対し過敏症の既往歴のある患者 （2）他の血液凝固第Ⅸ因子製剤に対し過敏症の既往歴のある患者 （3）肝疾患の患者、術後の患者、新生児、血栓塞栓性事象のリスクのある患者、線維素溶解の徴候 又は播種性血管内凝固症候群（DIC）のある患者［血栓塞栓性合併症のリスクがあるので、 これらの患者への投与に際しては、本剤の治療上の有益性と合併症のリスクを勘案すること。］ 2. 重要な基本的注意 （1）本剤の投与は、血友病の治療経験をもつ医師のもとで開始すること。 （4）血液凝固第IX因子に対するインヒビターが発生した患者では、血液凝固第Ⅸ因子投与により アナフィラキシーのリスクが増加する可能性があるので、過敏症の既往のある患者には、血液 凝固第Ⅸ因子に対するインヒビターの有無を確認すること。 また、アレルギー反応の発現の 可能性を考慮して、投与初期（約10∼20実投与日）はアレルギー反応に対する適切な処置が 可能な医師のもとで投与すること。 （5）本剤は原則として静脈内ボーラス投与とすること。 ［「その他の注意」の項参照］ （6）薬効の減弱が認められた場合には、投与量の再検討や必要に応じて血液凝固第Ⅸ因子に 対するインヒビターの測定を行うこと。 （7）本剤の在宅自己注射は、医師がその妥当性を慎重に検討し、患者又はその家族が適切に 使用可能と判断した場合のみに適用すること。 本剤を処方する際には、使用方法等の患者 教育を十分に実施した後、在宅にて適切な治療が行えることを確認した上で、医師の管理 指導のもとで実施すること。 また、患者又はその家族に対し、本剤の注射により発現する 可能性のある副作用等についても十分説明し、在宅自己注射後何らかの異常が認められ た場合や注射後の止血効果が不十分な場合には、速やかに医療機関へ連絡するよう指導 すること。 適用後、在宅自己注射の継続が困難な場合には、医師の管理下で慎重に観察 するなど、適切な対応を行うこと。 3. 副作用 血液凝固第Ⅸ因子製剤による治療歴のある先天性血友病B患者（小児・成人）を対象とした 海外及び国際共同臨床試験において、安全性評価対象99例中5例（5.1%）に6件の副作用が 認められた。 これらの内訳は、抗フーリン抗体陽性2例（2.0%）、味覚異常1例（1.0%）、出血性 貧血1例（1.0%）、四肢痛1例（1.0%）であった。（承認時） （1） 重大な副作用（類薬） 1）ショック、アナフィラキシー（頻度不明） ショック、アナフィラキシーがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、蕁麻疹、悪心、 血管浮腫、呼吸困難、血圧低下、頻脈等の症状が認められた場合には投与を中止し、 適切な処置を行うこと。 ［「重要な基本的注意」の項参照］ 2）血栓塞栓症（頻度不明） 血栓塞栓症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、 投与を中止し、適切な処置を行うこと。 （2） その他の副作用 4. 高齢者への投与 一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与する こと。 ［本剤の65歳以上の患者への使用経験がない。］ 5. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与 （1） 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断 される場合にのみ投与すること。 ［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。 なお、 生殖発生毒性試験は実施していない。］ （2） 授乳中の婦人に投与することを避け、やむを得ず投与する場合は授乳を中止させること。 ［授乳中の投与に関する安全性は確立していない。 なお、動物における乳汁移行試験は 実施していない。］ 6. 小児等への投与 小児等においては、通常よりも高い投与量及び頻回の投与が必要となる可能性があるため、 投与量及び投与頻度の調節について適宜検討すること。 ［【薬物動態】の項参照］ 7. 適用上の注意 （1） 調製時 1）調製前に、本剤及び添付溶解液を室温に戻しておくこと。 2）添付の溶解液以外は使用しないこと。 本剤に溶解液全量を加えた後、静かに円を描く ように回して溶解すること。 （激しく振とうしないこと） 3）他の製剤と混注しないこと。 4）一度溶解したものは冷蔵せず、室温（30℃以下）にて保存し、3時間以内に使用すること。 3時間以内に使用されない場合は、廃棄すること。 5）使用後の残液は細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。 6）溶解した液を注射器に移す場合、ろ過網のあるセットを用いること。 （2） 投与時 1）1分間に10mLを超えない速度で、静脈内ボーラス投与すること。 2）沈殿の認められるもの又は混濁しているものは使用しないこと。 （3） 在宅自己注射 1）患者が家庭で保存する場合においては、冷蔵庫内で保存することが望ましいが、室温 （30℃以下）で保存することもできる。室温で保存した場合には、使用期限を超えない 範囲で6ヵ月以内に使用し、再び冷蔵庫に戻さないように指導すること。 2）子供による誤用等を避けるため、薬剤の保管には十分注意すること。 3）使用済みの医療機器等の処理については、主治医の指示に従うこと。 8. その他の注意 （1） 本剤による免疫寛容導入療法の安全性と有効性は確立されていない。 なお、外国において、 血液凝固第Ⅸ因子に対するインヒビターを有し、かつ血液凝固第Ⅸ因子に過敏症の既往 のある血友病B患者では、血液凝固第Ⅸ因子製剤に伴う免疫寛容導入療法後に、ネフ ローゼ症候群を発現したとの報告がある。 （2） 外国において、中心静脈カテーテルにより、遺伝子組換え血液凝固第Ⅸ因子製剤を持続 注入された患者では、血栓塞栓性事象が報告されている。 また、重症の疾患のある新生児 において、生命を脅かす上大静脈症候群が発現したとの報告がある。 500 国際単位： 22600AMX01378000 1000 国際単位： 22600AMX01379000 2000 国際単位： 22600AMX01380000 3000 国際単位： 22600AMX01381000 876343 2016年 4月 2016年 5月 2013年 6月 薬価基準収載 販売開始 国際誕生 承認番号 日本標準商品分類番号 貯 法： 凍結を避け、2∼8℃で保存すること。 使用期限： 製造日より24ヵ月（使用期限は、外箱、ラベルに記載） 効能・効果 用法・用量 使用上の注意 包装 取扱い上の注意 組成・性状 本剤はチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞株を用いて製造される。 ＊抗フーリン抗体は、本剤の製造工程由来成分に対する抗体である。
