関節の構造関節軟骨 extracellular matrix ECM ECM ECM Fig. 1 ECM 6 7 ECM 8 ECM ECM ECM 滑膜 2 3 A B 骨 X 14 C HIV 血液誘発性関

(1)

1

Haemophilia (2011), 17, 571–578 ©Blackwell Publishing Ltd.

要　約：重症∼中等症の血友病患者では関節内出

血の繰り返しが，

1 ヵ所または複数ヵ所の標的関節

の発生へつながり，血友病性関節症（変形性関節

疾患）を惹き起こす。この関節破壊のプロセスは

関節軟骨，滑膜，骨の物理的および生理的変化を

特徴とする。変形性関節疾患のモデルを使用し，細

胞培養の培地および動物の関節へ全血または血液成

分を添加（または注射）した研究，さらに，血友

病患者と非血友病者を対象に，バイオマーカーの

モニタリングを行った研究が報告されている。こ

れらのモデルでは，全血または血液成分の添加・

注入による軟骨でのプロテオグリカン合成阻害およ

び増殖性滑膜炎誘発が共通して観察されていた。関

節症の臨床評価には，特別にデザインされた理学

検査や画像検査を使用するべきである。血友病性

関節症を予防する，または進行を抑えるためには，

凝固因子製剤の定期補充療法または関節への外科的

治療，あるいはその両者が有効である。

Key words：血友病性関節症，軟骨，画像検査，血

友病，予防，滑膜

総　説

血友病性関節症の病態生理ならびに診断と予防

Pathophysiology, diagnosis and prevention of arthropathy in patients with haemophilia

A. L. Dunn

Aﬂac Cancer Center and Blood Disorders Service/Children’s Healthcare of Atlanta/Emory University, Atlanta, GA, USA

び活性化第

X

因子（

FXa

）をダウンレギュレートし，

その結果として血友病患者は易出血性になる

（3）

_。

血友病

A

患者および

B

患者の出血の重症度は，一

般的に血液中凝固因子活性と相関する。凝固因子活

性が

1 ％以下の患者は重症血友病，

2 ∼

5 ％は中等

症血友病，

6 ∼

40 ％は軽症血友病に分類される。し

かし，個々の患者の出血症状は，診療を個別化する

うえで重要な影響因子である

（4）

_。

標的関節における出血

繰り返しの関節内出血によって引き起こされる血

友病性関節症は，血友病患者における最も重大かつ予

防可能な慢性合併症である。中等症∼重症の血友病患

者では，多くの患者で

1 ヵ所または複数ヵ所の関節

に繰り返し出血が生じる。最も頻度が高いのは足関節

で，次いで肘関節と膝関節である。このような「標

的関節」は，血友病性関節症の発症リスクが高い

（5）

_。

Correspondence: Amy L. Dunn, MD, Assistant Professor of Pedi-atrics, Pediatric Hematology/Oncology, Aflac Cancer Center and Blood Disorders Services, Children�s Healthcare of Atlanta at Egleston, Emory University School of Medicine, 2015 Uppergate Drive, NE - 426I, Atlanta, GA 30322.

Tel.: 404 785 1200; fax: 404 727 3681; e-mail: [email protected]

緒　　言

血友病

A

（「古典的血友病」とも呼ばれる）は，

循環血液中の第

VIII

因子（

FVIII

）の先天的欠乏に

よって引き起こされる。一方，「クリスマス病」とも

呼ばれる血友病

B

は，第

IX

因子（

FIX

）の先天的

欠乏に起因する

（1）

_。血友病

_A

_{患者（または}

_B

_患者）

は，

FVIII

（または

FIX

）の欠乏によりトロンビン

が十分に産生されないため，血液凝固反応が組織因

子（

TF

）経路依存性になる

（2）

_{。循環血液中の}

TF

経路インヒビター（

TFPI

）は，

TF-VIIa

経路およ

(2)

関節の構造

関節軟骨

関節軟骨は，軟骨細胞とそれを取り囲む細胞外マ

トリックス（

extracellular matrix

；

ECM

）で構成さ

れている。軟骨細胞はコラーゲン，プロテオグリカン，

そして軟骨代謝に関与する酵素を合成する。

ECM

は，コラーゲン線維と

ECM

蛋白質で形成されてい

る（

Fig. 1

）。健常な関節では，軟骨細胞が

ECM

成

分の合成と異化を制御することによって正常な軟骨

構造が保たれる。アグリカンは，軟骨中で最も多く

存在するプロテオグリカンである。アグリカンのコ

ア蛋白質は複数のグリコサミノグリカンと結合し，

リンクプロテインを介してアミノ末端で中央のヒア

ルロン酸フィラメントと相互作用する

（6，7）

_。

_ECM

内のこれらの複合体はプロテオグリカン凝集体とし

て知られ，圧縮荷重に耐える抵抗性を生み出してい

る。関節炎のモデルでは，軟骨損傷とアグリカンコ

ア蛋白質またはヒアルロン酸の切断（プロテオグリ

カン凝集体のサイズを小さくするとともに，その機

能を低下させる）との関連性が報告されている

（8）

_。

リンクプロテインの修飾は，

ECM

の機能を変化さ

せる。マトリックスメタロプロテアーゼによって触

媒されるリンクプロテインの断片化は，リンクプロ

テインのプロテオグリカン安定化能に影響を与える

と考えられる。これは加齢に伴うプロセスであるが，

血友病性関節症などの関節の病的変化はこのプロセ

スに影響を与えると考えられる

（9，10）

_{。遊離基やマ}

トリックスメタロプロテアーゼなどのプロテアーゼ

は，さまざまな関節軟骨構成成分の分解に関与する

ことが示唆されている

（9，10）

_{。軟骨を健常に維持す}

るためには，プロテオグリカン合成と

ECM

からの

プロテオグリカン放出とのバランスが保たれていな

ければならない。さまざまな関節疾患に共通してい

る特徴は，

ECM

成分の正味の減少と軟骨機能喪失

に帰結する軟骨ホメオスタシスの制御障害である。

滑　膜

正常な滑膜は

2 ないし

3 の細胞層からなり，線維

芽細胞に似た滑膜

A

細胞とマクロファージに似た

滑膜

B

細胞で構成されている

（11）

_{。関節内出血を繰}

り返す血友病患者の関節では，滑膜が肥厚し，絨毛

が形成され，血管が増生する。組織学的には，滑膜

内および滑膜下領域における鉄（ヘモジデリン）沈

着がみられる

（12，13）

_{。ヘモジデリン沈着は，多くの}

場合びまん性リンパ球浸潤を伴う

（13）

_。

骨

骨の変化は，繰り返し関節内出血を起こしている

患者によくみられる所見である。このような変化の

ひとつとして骨粗鬆症が挙げられ，本症はかなり以

前から血友病患者の罹患関節

X

線画像で認められて

いる

（14）

_{。骨密度の低下は，下肢の関節症，患者活}

動性の低下，

C

型肝炎治療，ヒト免疫不全ウイルス

（

HIV

）感染との関連が示されている

（15，16）

_。最近の

報告で，血友病患児における腰椎，大腿骨頸部もしく

はその両者の骨密度低下が証明されている

（15，17）

_。さ

らに，血友病における骨嚢胞，軟骨下骨髄浮腫が報

告されているが

（18，19）

_{，こうした病変の発生機序は}

不明である

（20）

_。

血液誘発性関節損傷のメカニズム

非血友病動物を使用した実験

生体外実験：ビーグル犬から採取した正常膝軟骨組

織を同種血［培地で

50 ％（

v/v

）希釈］で

4 日間生

Fig. 1. Aggrecan function in cartilage. Reprinted with permission from Professor Tim Hardingham, Wellcome Trust Centre for Cell-Matrix Research, and Glycoforum. http://glycoforum.gr.jp/science/hyaluron/HA05/ HA05E.html. Accessed December 8, 2010.

(3)

1 体外培養し，その後さらに

10 週にわたり血液を含

まない既知組成培地のみで培養した

（21）

_。

₄

_日，

₂

_週，

5 週，

10 週後にプロテオグリカン合成能を測定した。

プロテオグリカン合成能は，

4 日後の評価で

98 ％阻

害され，その後の評価でも

10 週後まで

70 ∼

75 ％

阻害されていた。しかし，

10 週後の評価でプロテ

オグリカン量は正常化していた。この結果は，軟骨

におけるプロテオグリカンのホメオスタシスの変化

は，全血への短時間の曝露によっても長期間持続し

うることを示している。しかし，

10 週後のプロテ

オグリカン量が正常化していることから，出血後の

軟骨の状態はある程度回復しうることが示唆された。

生体内実験：健康なビーグル犬

6 匹の後肢右膝関節

に初日とその

2 日後に自己血を注射し，

4 日後に安

楽死させた

（21）

_。別の

6 匹には

4 週にわたり週

2 回

前述の部位に自己血を注射し，最後の注射から

10 週後に安楽死させた。前者の短期間の検討では，血

液を注射された膝関節の軟骨における

4 日後のプロ

テオグリカン量は，対照群に比べて

18 ％少なかっ

た（

p

< 0.05

）。

DNA

量とプロテオグリカン放出

能に有意差はなかった。後者の長期間の検討では，

最後の注射から

10 週後の評価でプロテオグリカン

合成能は対照群と比較して

18 ％増加していたが，総

プロテオグリカン量と総

DNA

量に差はなかった。

同様の他の研究では，年齢の異なる非血友病ビーグ

ル犬集団

3 群（骨格未成熟群，若年・骨格成熟群，

老年群各

6 匹）（合計

18 匹）で評価された

（22）

_。麻

酔下で初日と

2 日後に自己血を後肢右膝関節に注射

し，

4 日後に安楽死させた。骨格未成熟群では，膝

軟骨総グリコサミノグリカン量とプロテオグリカン合

成能の最も大きな減少を認め（いずれも

p

< 0.05

），

老年群では最も減少が少なかった。これらの結果か

ら，老齢犬の軟骨は若年犬の軟骨と比較して，血液

曝露により誘発される障害を受けにくいことが示唆

された。

他の実験では，健康な犬

8 匹の右膝関節に自己血

を週

3 回

4 週にわたり注射した

（22）

_。同時に

₁

_日

₄

時間，週

3 回対側肢を胴体に固定し，注射した肢に

体重負荷をかけた。最後の注射から

10 週後に安楽

死させ，注射した膝と注射していない膝から関節軟

骨を回収した。注射をして体重負荷をかけた膝関節

におけるプロテオグリカンの合成能と放出能は，注

射していない膝関節と比較して有意に増加していた

（それぞれ

p

< 0.01

，p

< 0.03

）。注射したが重量

負荷をかけなかった以前の研究の犬と比べると，注

射し体重負荷をかけた犬ではプロテオグリカン放出

能が

16 ％増加しており（

p

< 0.02

）

（22）

_{，出血して}

いる関節への重量負荷は，関節軟骨に悪影響を与え

ることが示された。

他の研究では，ニュージーランドホワイト種の成

兎

18 匹に鎮静をかけ，自己血

2 mL

を右膝関節へ

注射した

（23）

_。注射後

1 ，

3 ，

6 週に

6 匹ずつ安楽死

させ，膝関節を電子顕微鏡と光学顕微鏡で観察した。

注射後

1 週の兎では，関節表面に多数の小孔が観察

された。関節表面のこの変化は，注射後

3 週に安楽

死させた兎で最も顕著であった。注射後

6 週の兎で

は，注射していない関節のように表面が再び滑らか

になっていた。光学顕微鏡による対照群の関節軟骨

の観察では，表層に

2 ∼

3 層の軟骨細胞が並び，深

い部分では垂直方向の集塊が認められた。血液を注

射した膝関節では，注射後

1 週の評価で軟骨細胞の

減少がみられ，軟骨表層構造は正常であったが深部

構造は崩れていた。これらの所見は注射後

3 週に安

楽死させた兎で最も顕著であったが，注射後

6 週に

安楽死させた兎では軟骨細胞が増加し，軟骨深部構

造の修復の兆しを認めた。

血友病動物を使用した実験

生体外実験：血液曝露により誘発される関節損傷に

ついて検討するための血友病

A

（

FVIII

ノックアウ

ト）マウスのモデルは，

Valentino

らによって初め

て開発された

（24）

_{。最初のモデルでは，鈍器による}

外傷で関節内出血を誘発した

（25）

_{。隔週で外傷を}

₂

∼

3 回与えた後，マウスを安楽死させた。滑膜組織

を採取し，鉄供給源としてクエン酸酸化鉄またはク

エン酸ナトリウム（対照群）を添加して培養した。

クエン酸酸化鉄を添加して培養した細胞では

mdm2

，

Fas

（

CD95

），

p21

（

WAF1/CIP1

），腫瘍

壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（

TRAIL

）

発現の増加を認めた。

mdm2

は，腫瘍抑制蛋白質

p53

を介した作用によって滑膜増殖を促すと考えら

れているが，p21(WAF1/CIP1)

は細胞周期の進行停

止を仲介することによってアポトーシスを減少させ

(4)

ると考えられている。

TRAIL

は，鉄分の制御を介

してアポトーシスに影響を与えると提唱されている。

これらのデータは，血液曝露により誘発される増殖

性滑膜炎の発症に鉄が関与することを示している。

生体内実験：鈍器による外傷で関節内出血を誘発す

るマウスモデルを使用した

Valentino

らの研究では，

出血性関節症およびそれに続く滑膜増殖，身体能力

低下が再現性よく示された

（26，27）

_{。後の研究でこの}

研究グループは，より均一な外傷を与えるため，針

穿刺による新しい方法を考案した

（28）

_{。この血友病}

マウスモデルでは，非血友病マウスと比較した目視

による出血スコアおよび関節周径の増加が認められ

た（いずれも

p

< 0.01

）。針穿刺による関節内出血

誘発の前に遺伝子組換え型ヒト

FVIII

（

rhFVIII

）製

剤または

rhFVIIa

を投与したマウスでは，こうした

変化は認められず，正常な対照群のマウスと同様で

あった

（28）

_。

ごく最近の研究では，血友病

B

（

FIX

ノックアウ

ト）マウスに用量を漸増しながら遺伝子組換え型ヒ

ト

FIX

（

rhFIX

）製剤を尾静脈内または関節内へ注

射し，その後に前述の針穿刺を行った

（27）

_。

rhFIX

製剤投与およびベクターとしてアデノ随伴ウイルス

（

AAV

）を用いた遺伝子治療は，いずれもマウスを

血液曝露により誘発される滑膜炎から防御した。特

に関節内注射を行ったマウスでは，

2 週間にわたり

病理組織学的評価に基づく滑膜と軟骨の状態が良好

に維持された（静脈内注射したマウスでは良好では

なかった）。さらに，穿刺を行った左後肢膝関節に

hFIX

発現

AAV

ベクターを使用した関節内遺伝子

導入を行い，穿刺し遺伝子導入未施行の右後肢膝関

節と比較した。高用量ベクター（

4 ×

10

11

_vg/kg

_）

を投与した左後肢膝関節は，出血誘発後

2 週間にわ

たり血液曝露により誘発される滑膜炎が生じなかっ

た。

非血友病ヒトを対象とした研究

生体外研究：健常者の滑膜線維芽細胞を初代培養し

た後，異なる濃度のクエン酸酸化鉄に

9 日間曝露し，

鉄が

DNA

合成に与える影響を評価した研究が報告

されている

（29）

_{。クエン酸酸化鉄に曝露した細胞の}

増殖率は，曝露していない対照細胞の

2 倍であった。

また，クエン酸酸化鉄に曝露した細胞では，

c-myc

（既

知の癌遺伝子）の発現が増加していた。細胞増殖を

阻止することが知られているセラミドを培養線維芽

細胞へ添加した結果，増殖は用量依存性に減少した。

増加した

c-myc

発現は，細胞をセラミドへ曝露する

ことによって減少した。これらのデータは，血液曝

露により誘発される滑膜増殖における鉄の関与を示

している

（29）

_。

他の研究では，剖検が行われた健常者の上腕骨頭

部から関節軟骨を採取し培養した

（30）

_{。同種血の成}

分［全血，単核細胞（

MNC

），赤血球（

RBC

），血

液上清］を用意し，さまざまな組み合わせを添加し

て軟骨を培養した。全血，

MNC

＋

RBC

，または血

液上清を添加した培養では，同様かつ可逆性のプロ

テオグリカン合成能の減少を認めた。全血によるプ

ロテオグリカン合成能の阻害は，活性酸素のスカベ

ンジャーである

N

–

アセチルシステイン（

NAC

）

（30）

や水酸基のスカベンジャーであるジメチルスルホキ

シド

（31）

_{の添加により軽減した。全血または}

_MNC

_＋

RBC

への曝露時には軟骨細胞死が増加したが，

MNC

またはリポ多糖刺激

MNC

への曝露時には増

加はみられなかった。これらのデータから，全血は

プロテオグリカン合成能を低下させ，

MNC

＋

RBC

も同様の効果をもつことが示された。また，こうし

た変化は，

NAC

を添加することにより軽減し，活

性酸素が悪影響を与えることが示唆された。軟骨細

胞のアポトーシスを妨げるカスパーゼ阻害剤の添加

も，プロテオグリカン合成能を部分的に回復させて

いる

（32）

_{。さらに，このモデルを使用して，炎症性}

サイトカインであるインターロイキン（

IL

）

–1

β と

TNF

α の産生が評価された

（32）

_{。軟骨組織を全血ま}

たは

MNC

＋

RBC

と

4 日間培養して得られた上清

と対照軟骨から得られた上清における

IL-1

β 値と

TNF

α 値を定量したところ，前者は後者と比較して

いずれのサイトカイン値も有意に高かった（p

<

0.05 ）。その後新しい培地を使用して無添加で培養し，

12 日後にサイトカイン値を測定した結果，検出限

界以下であった。このことから，短期間血液に曝露

されただけでも，軟骨のホメオスタシスが障害され

ると考えられる。

(5)

20 血友病患者を対象とした研究

生体外研究：ヘモジデリンが沈着した培養滑膜組

織の上清は，同一血友病患者の非ヘモジデリン沈着性

培養滑膜組織の上清と比較して，プロテオグリカン合

成能をより強く阻害することが証明されている

（13）

_。

血友病患者の出血性関節症におけるプロテオグリカ

ン合成阻害の機序（その引き金や関与する分子）に

関する我々の知識は，ここ数年でかなり深まった

（33）

_。

進行した血友病性関節症をもつ患者の関節置換術施

行時に軟骨組織および滑膜組織を採取し，免疫調節

性サイトカインとして知られる

IL-10

を添加，また

は添加せずに培養した

（33）

_{。軟骨細胞または滑膜細}

胞を

50 ％同種血またはその成分に曝露した結果，

滑膜細胞に

IL-10

を添加した場合には，添加しなかっ

た場合と比較してプロテオグリカン合成能の増加，

プロテオグリカン放出能の減少，プロテオグリカン

含量の増加を認めた。

IL-10

を添加した血友病患者

の軟骨では，炎症性サイトカインである

IL-1

β と

TNF

α の産生が減少していた。

生体内研究：血友病性関節症の予測因子としてのバ

イオマーカーの使用に関する研究が最近報告され

た

（34）

_{。血友病患者から得た血液・尿サンプルを使}

用して，軟骨破壊の指標となることが既に知られて

いる複数のマーカーを定量し，

Pettersson

スコア

との相関を評価した。尿中の

II

型コラーゲン

C

末

端テロペプチド（

CTX-II

）ならびに血清中軟骨分解

産物（

C1,2C

），血清中コンドロイチン硫酸塩

846 （

CS-846

）は，

Pettersson

スコア（総スコア）と有意

な相関を示した。尿中

CTX-II

と血清中軟骨オリゴ

マーマトリックス蛋白質（

COMP

），血清中

CS-846

を組み合わせた指標が

Pettersson

スコアと最も良好

な相関を示した。

臨床評価

画像検査

血友病性関節症は，単純

X

線検査や磁気共鳴画

像法（

MRI

），超音波検査でモニタリング可能である。

単純

X

線検査による関節疾患の経過観察では，

Arnold-Hilgartner

スコアと

Pettersson

スコアという

十分に確立した

2 つのスコアリングシステムに基づ

いて評価できる

（14，35）

_。単純

_X

_{線検査は比較的安価}

で広く普及しているが，関節疾患の初期段階でみら

れる軟部組織の変化に対する感度が低いことに加え，

軟骨喪失を画像として捉えることができない

（36，37）

_。

Multiplanar MRI

は，骨軟骨の変化を検出でき，

さらに，滑膜肥厚の量的評価が可能であるという点

で

X

線検査より優れている

（18，37）

_{。しかし，}

_MRI

は

X

線検査より高価で，小児の場合には撮像時に

鎮静が必要になることもある。加算的に評価する

MRI

スコアリングシステムと病変の進行度に重きを

置いた

MRI

スコアリングシステムがあったが，現

在では両者を統合した相補的かつ妥当性の証明され

たスコアリングシステムが使用可能である

（18，36，38）

_。

超音波検査は比較的安価で広く普及している評価

ツールであり，軟部組織の変化に対する感度が高い。

また，この検査法は，鎮静が不要であるとともに，

MRI

と比較して関節の撮像にかかる時間も短く，

血友病患者の関節の軟部組織構造を評価するうえで

有力なツールとなる

（39）

_{。血友病患者の膝・足関節}

を評価するためのカラードップラー法の系統的プロ

トコールが既に開発されており，このプロトコール

では画像を取得するためのガイドとして

MRI

を併

用する。最近このプロトコールは改善され，より優

れたものになっているが，妥当性が証明されるには

至っていない

（39，40）

_{。血友病性滑膜炎}

₃₃

_関節の滑

膜の厚みと血管の新生を評価した研究では，他のカ

ラードップラー法プロトコールとダイナミック造影

MRI

が比較された

（41）

_{。その結果，両ツールで得ら}

れた滑膜厚と血管の新生の評価結果は有意に相関し

ていた（順に

r

= 0.70

，

0.73 ）

（いずれも

p

< 0.0001

）。

超音波検査は，軟部組織の評価ツールとして有望で

あるが，骨軟骨の変化を評価するうえでは有用性に

限界がある。また，超音波画像の質は，

X

線画像や

MRI

画像と比較して撮影者の熟練度に大きく左右さ

れる

（39）

_{。したがって，超音波検査は臨床的に検出}

困難な初期の軟部組織の変化を検出するうえで有用

と考えられ，診療の個別化にも役立つ。

定期補充療法

血友病

A

および

B

患者の診療で主軸となるのは，

FVIII

製剤（または

FIX

製剤）による補充療法であ

る。凝固因子製剤は，出血時に限定して投与するか，

(6)

予防的に定期補充療法として投与する。

一次定期補充療法：一次定期補充療法とは，出血が

再発する前の乳幼児期から継続的に凝固因子製剤を

定期的に輸注する治療を意味し，その目標は長期に

わたる出血の予防である。この概念は，スウェーデ

ンの専門医らによって初めて提唱されたものであり，

この専門医らは，

3 歳になる以前から週

1 回以上の

頻度で凝固因子製剤を定期輸注し始めた重症血友病

患児のほうが，より遅い段階から始めた患児に比べて，

後の筋骨格系所見が良好であることを発見した

（42）

_。

血友病

A

および

B

患者を対象に，中間用量（

15 ∼

25 IU/kg

）を投与する定期補充療法レジメンと高用

量（

25 ∼

40 IU/kg

）を投与する定期補充療法レジ

メン（血友病

A

：週

3 回投与，血友病

B

：週

2 回

投与）のアウトカムを比較した後ろ向き研究が報告

されている

（43）

_{。高用量投与群は中間用量投与群に}

比べ，関節内出血および血友病性関節症を示す

X

線所見が少なかったが，治療費は高かった。オラン

ダで行われた研究では，定期補充療法開始以前の出

血既往回数の重要性が示されている

（44）

_{。すなわち，}

3 回目の関節内出血が生じる前に定期補充療法を開

始することにより良好な筋骨格系所見を得られるこ

と，さらに，最初の関節内出血から定期補充療法の

開始が

1 年遅れるごとに

Pettersson

スコアが

8 ％

/

年の割合で悪化することが示された。

Canadian Haemophilia Primary Prophylaxis Study

では重症血友病

A

男児

25 例を対象に，

FVIII

製剤

50 IU/kg

週

1 回投与で開始し，各患児の出血症状

に応じて投与量を増やしていく定期補充療法の有用

性が評価された

（45）

_{。この前向き試験の目的は，定}

期補充療法を個別化（テーラーメード）することに

より，許容できる関節所見を達成しながら凝固因子

製剤を節約することが可能かを決定することであっ

た。プライマリーアウトカムは，標的関節が発生す

る（単一関節における出血が連続する

3 ヵ月間に

3 回以上臨床的に認められる）までの時間であった。

予備的データからは，週

1 回投与から週

2 回投与が

必要になるまでの時間（中央値）は

3.4 年で，試験

終了時（

5 年後）の単純

X

線検査による評価

（

Pettersson

スコア）では，全例が正常またはほぼ

正常であった。費用対効果の分析では，患児の出血

症状に応じて投与量あるいは投与頻度を増やし出血

を予防していくアプローチは，出血時投与療法より

コスト高であるが，標準的定期補充療法を継続した

場合と比較すると安価であり，投与レジメンをテー

ラーメード化していくアプローチは費用対効果が良

好であることが示された

（46）

_。

重症血友病

A

男児を対象に一次定期補充療法と

集中的な出血時投与療法を比較したランダム化前向

き試験が

2007

年に発表され，両者のアウトカムに

関する豊富なデータが報告された

（47）

_。この

Joint

Outcome Study

（

JOS

）には，試験開始時に足関節，

肘関節，膝関節の画像検査所見（

MRI

と単純

X

線

検査）が正常であった重症血友病

A

男児（

< 30

ヵ

月齢）（

FVIII

活性レベル：

≤ 2 U/dL

）が登録され

た。これらの患児を

rFVIII

製剤

25 IU/kg

投与によ

る定期補充療法を行う群（

32 例）と同

40 IU/kg

（初

回）＋

20 IU/kg

（

24 時間後および

72 時間後）投与

による集中的な出血時投与療法を行う群（

33 例）

へランダムに振り分けた。

6 歳になった時点で再度

X

線検査と

MRI

により足関節，肘関節，膝関節の

骨軟骨損傷を評価した。主要評価項目は，

6 歳時に

各関節の骨軟骨構造がどの程度保存されているかで

あった。

6 歳時の単純

X

線検査で各関節の構造が正

常であった患児の割合は，定期補充療法群で

96 ％，

出血時投与療法群で

81 ％であった（p

= 0.1

）。同

様に，

6 歳時の

MRI

で各関節の構造が正常であった

患児の割合は，定期補充療法群で

93 ％，出血時投与

療法群で

55 ％であった（p

= 0.002

）。定期補充療

法群は，出血時投与療法群と比較して関節内出血お

よび部位を問わない出血の回数（平均値）が有意に

少なかったが（いずれも

p

< 0.001

），

rFVIII

製剤

消費量（平均単位数）は有意に多かった（p

< 0.001

）。

二次定期補充療法：短期二次定期補充療法は，特定

の活動やイベント（キャンプや手術など）のときに，

期間を限定して凝固因子製剤を定期輸注する治療で

ある。テーラーメード化されたこれらの短期治療は，

概して効果的である。一方，関節症が成立した後に

開始し，継続的に行う定期補充療法は，長期二次定

期補充療法と呼ばれている

（48）

_{。長期二次定期補充}

療法により多数例で関節内出血の頻度が減少するが，

X

線検査に基づく関節損傷の進行がしばしば報告さ

(7)

22 れている

（11，49）

_。

定期補充療法の障害となるもの：定期補充療法は，

重症症状を呈する血友病患者に対する理想的な治療

ではあるが，成功させるのは容易ではない。最も大

きな障害は，凝固因子製剤の費用であり，定期補充

療法を行っている患者の血友病関連平均年間医療費

の

96 ％を占めると報告されている

（50）

_{。また，世界の}

血友病患者のほぼ

80 ％は，開発途上国の患者であ

り，これらの国では許容可能な最小限度の治療を行

うために必要とされる凝固因子製剤の費用が，国民

総生産と比較して高額すぎる

（51）

_{。他の障害としては，}

患者の治療アドヒアランス，静脈アクセス，訓練され

た血友病医療スタッフの不足が挙げられる

（52，53）

_。

特に年少患児は，凝固因子製剤の輸注を頻繁に行う

ために中心静脈カテーテル（

CVAD

）が必要になる。

このデバイスは，全身麻酔下で外科的に留置する必

要があるだけでなく，感染症および血栓症のリスク

を高める。報告されている

CVAD

生頻度にはバラツキがみられ，

0.2 ∼

3.4 件

/1,000

カテーテル日と報告されている

（54∼56）

_{。血栓症発生}

頻度にもバラツキがみられるが，これは多くの血栓

症が臨床的に明確にならないことと関係しているか

もしれない

（57）

_。

_CVAD

_{を使用している血友病患者}

を静脈造影で評価した

2 つの研究では，全例の

53 ∼

81 ％で血栓が検出されたが，このうち臨床的徴

候がみられたのは約

1/3

にすぎなかった

（58，59）

_。

考　　察

血友病性関節症は，血友病患者における最も一般

的かつ破壊的な経過である。この合併症は，本疾患

への感受性が高く，重量負荷を受けやすい関節（特

に足関節，肘関節，膝関節）で繰り返し出血が起こ

り，標的関節が形成される結果として発症する。関

節軟骨，骨，滑膜に生じる初期の生理的変化はそれ

ぞれ独立して起こると考えられるが，後の段階では

相互に影響すると考えられている

（13）

_。

プロテオグリカンは，軟骨で最も豊富に存在する

ECM

蛋白質であり，関節内出血は，その合成と代

謝を変化させ，

ECM

を劣化させると考えられる。

これらの生理学的作用は，細胞培養，動物モデル，

血友病患者そして非血友病者で観察されている。

また，繰り返しの関節内出血は，滑膜の炎症およ

び肥厚へつながり，滑膜に絨毛が形成され，血管新

生が起こる。組織学的には，滑膜および滑膜下に顕

著なヘモジデリン沈着が観察され，しばしばリンパ

球浸潤を伴う。病変の生じた滑膜を除去し，軟骨を

できるだけ修復する目的で，血友病患児および成人

患者の両者において鏡視下滑膜切除術が施行されて

いる。この手技は積極的な補充療法を必要とするた

め，費用は高いが，関節内出血の頻度を低下させる

うえで効果的であることが証明されている

（60∼62）

_。

また，術後に積極的な理学療法を行わないと，関節

可動域の減少をきたす

（63）

_{。この手術によって出血}

頻度は著明に低下するが，手術時に明らかな軟骨損

傷がある場合には，関節損傷は持続しうる

（60，63，64）

_。

早期に滑膜を切除することによって関節の増悪を予

防できるかは現時点では不明であり，今後検討を要

する。

放射性同位元素を使用する滑膜切除術（滑膜浄化

術）も，標的関節の再発性出血の治療において良好

な結果を収めている。この治療法では，放射性同位

元素を関節内へ注射することによって滑膜が硬化す

る。特性の異なるいくつかの放射性同位元素が使用

されており，注射によって関節内出血の頻度は減少

するが，複数回注射が必要になることもある

（65∼69）

_。

この治療は，鏡視下滑膜切除術より安価であるが，

放射線被曝というリスクがある。本治療を行った血

友病患者で白血病の発症が

2 例報告されているが，

因果関係は証明されていない

（65∼69）

_。

関節症の後期には骨軟骨の変化がより明白となり，

骨密度の低下，血友病性関節炎，骨格変形が認めら

れる。骨の障害が臨床的に著明になった場合には，

関節置換術が関節を保護するための唯一の選択肢と

考えられる。

関節疾患がどの程度進行しているかを初期段階

で評価することは極めて重要であり，この評価に

は

X

線検査より超音波検査および

MRI

が適してい

る

（36，38，41，47）

_{。しかし，これらの検査法が予後を予}

測するうえでも有用であるかは未だ明らかではなく，

今後評価する必要がある。

血友病専門医の主な目標の

1 つとして，関節疾患

の予防が挙げられる。初回出血が発生する前，また

(8)

23

総説：血友病性関節症の病態生理ならびに診断と予防

はその直後から一次定期補充療法を開始することに

より，若年血友病患児の関節内出血および骨軟骨の

変化は減少することが証明されている。しかし，よ

り年齢の高い患者も，この治療によって同様の利益

をうることができるかは未だ明らかではない。対照

的に，二次定期補充療法および滑膜切除術などの関

節内治療介入は，関節内出血の頻度を抑えるうえで

有効であるが，血友病性関節症の進行を有意に遅延

させることはないと考えられる。一次定期補充療法は

費用や患者の治療アドヒアランスといった障害がある

ため，半減期の長い凝固因子製剤あるいは遺伝子治療

などの新たなアプローチが研究されている

（70∼74）

_。

謝　辞

本稿の編集では

Jim Loss

博士［

ETHOS Health

Communications

（米国ペンシルベニア州）］にお力

添えをいただいた。また，本稿の作成では，

Good

Publication Practice

に関する国際ガイドラインに準

じたうえで，

Novo Nordisk

社より経済的ご支援を

いただいた。

開　示

著者は，利害の衝突やバイアスの原因となりうる

利害関係を何らもち合わせていないことを宣言した。

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