博士論文審査報告書
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(2) 生 体 磁 気 計 測 手 法 と し て 知 ら れ る 脳 磁 図 ( Magne t o e n c e p h a l o g r a m： M E G) や 心 磁 図 ( M a g n e t o c a r d i o g r a m： M C G) は ， 脳 内 の ニ ュ ー ロ ン や 心 筋 細 胞 の 電 気 生 理 学 的 な 興 奮 に よ っ て 発 生 す る 磁 場 を 体 表 面 に お い て 測 定 す る 手 法 で あ る ．計 測 手 段 と し て は ， 超 高 感 度 磁 気 セ ン サ で あ る SQUID(Superconducting Quantum I n t e r f e r e n c e D i v i c e： 超 電 導 量 子 干 渉 素 子 ) 磁 束 計 を 用 い た 多 チ ャ ン ネ ル 計 測 シ ス テ ム が 開 発 ・使 用 さ れ て い る ．M E G，M C Gは 人 体 へ の 侵 襲 的 な 影 響 の な い 安 全 性 の 極 め て 高 い 測 定 法 で あ り ，従 来 の 脳 波 や 心 電 図 と 同 様 に 優 れ た 時 間 分 解 能 を 有 し て い る ．そ し て ，M E Gは 感 覚 刺 激 に 対 し て 誘 発 さ れ る 一 次 感 覚 応 答 や て ん か ん 棘 波 焦 点 同 定 に ，M C Gは 心 室 心 筋 興 奮 が 始 ま る Q波 初 期 や WPW症 候 群 な ど に お い て不 整 脈 起 源 と し て 表 れ る δ波 時 刻 な ど の 心 筋 興 奮 起 点 の推 定 に 利 用 さ れ ，臨 床 医 学 や 脳 機 能 研 究 の た め の 有 力 な 計 測 法 と し て 注 目 を 集 め つ つ あ る ．し か し こ れ ら は い ず れ も 活 動 部 位 が 局 在 し て い る 場 合 で あ り ，活 動 源（ 磁 場 源 ）と し て 単 一 の 電 流 ダ イ ポ ー ル を 仮 定 し た 解 析 が 可 能 な 対 象 に 限 定 さ れ て い た ．こ れ ら に 対 し 近 年 ，M E G，M C Gを 脳 の 高 次 機 能 解 明 や 心 筋 興 奮 過 程 の 診 断 な ど に 応 用 す る 試 み が 行 わ れ る よ う に な っ た ．こ の 場 合 ，脳 内 の 複 数 部 位 で の 同 時 活 動 や 心 筋 の 広 が り を も っ た 活 動 源 を 同 定・評 価 す る た め の 信 号 処 理 や 信号源推定法の開発が不可欠となる． 筆 者 は 以 上 の よ う な 背 景 の も と ， 医 療 分 野に お け る 生体磁気計測 の 適 用 範 囲 を 広 げ る こ と を 目 的 と し て ，生 体 磁 気 信 号 の ノ イ ズ 除 去 法 ， 複 数 信 号 源 推 定 法 ，広 が り の あ る 信 号 源 の 解 析 法 の 開 発 を 目 指 し て 研 究 を 行 っ て き た ． 本 論文はその 成 果 を ま と め た も の で あ り ， ６ 章 か ら 構 成 さ れ る ． 以 下 ， 各章毎に概要を述べ，評価を加える． 第 １ 章 「 序 論 」 で は ， 研 究 の背 景と し て生体磁気計測手法 の 役割 と内 外 の 動 向 に つ い て 述 べ ，医 療 応 用 ，特 に 脳 神 経 ・循 環 器 分 野 に お い て M E Gと M C G の 果 た す 役 割 を 概 説 し て い る ．そ し て 本 研 究 の 意 義 と 目 的 を 明 ら か に し た 上 で ， 本論文の概要を述べている． 第 ２ 章 「 信 号 成 分 抽 出 の た め の ノ イ ズ 除 去 法 の 開 発 」で は ， M E Gの 信 号 成 分 抽 出 を 目 的 と し て 開 発 し た ノ イ ズ 除 去 法 と ，こ れ を 聴 覚 ・ 嗅 覚 誘 発 M E G実 測 デ ー タ に 適 用 し た 成 果 に つ い て 述 べ て い る ．従 来 M E Gの ノ イ ズ 除 去 に 用 い ら れ て き た デ ィ ジ タ ル フ ィ ル タ で は ，信 号 成 分 と 同 周 波 数 帯 に 存 在 す る ノ イ ズ を 削 減 す る こ と が 不 可 能 で あ っ た ．そ こ で 信 号 成 分 に 近 い 周 波 数 帯 域 の ノ イ ズ 除 去 を 可 能 と す る た め ， こ こ で は ウ ェ ー ブ レ ッ ト 変 換 に よ る 時 間 -周 波 数 解 析 を 適 用 す る こ と に よ り ，信 号 成 分 の 存 在 す る 周 波 数 帯 の み を 抽 出 し て ス レ ッ シ ュ ホ ー ル ド 処 理 を 行 う ノ イ ズ 除 去 法 を 開 発 し て い る ．そ し て 実 測 し た 聴 覚 M E Gを 用 い て 開 発 手 法 の 妥 当 性 の 検 証 を 行 っ て い る ． そ の 結 果 ， 5回 加 算 平 均 を 行 っ た 聴 覚 M E Gデ ー タ に 本 ノ イ ズ 除 去 法 を 適 用 す る こ と に よ っ て ，脳 内 活 動 部 位 の 逆 問 題 推 定 に お い て 50回 加 算 平 均 を 行 っ た デ ー タ と 同 等 の 推 定 精 度 が 得 ら れ る こ と を 示 し て い る ． 次 に ， S/Nが 低 く 加 算 平 均 処 理 の 利 用 が 難 し い 嗅 覚 誘 発 MEG 1.
(3) デ ー タ の ノ イ ズ 除 去 に 開 発 手 法 を 適 用 し て い る ．そ し て 実 測 さ れ た ３ 種 類 の ニ オ イ 刺 激 に 対 す る 嗅 覚 M E Gデ ー タ に つ い て 脳 内 活 動 部 位 の 逆 問 題 推 定 を 試 み て い る ．そ の 結 果 ，嗅 覚 認 知 に 関 す る 脳 内 の 活 動 部 位 と し て 上 側 頭 溝 ，島 皮 質 ， 中 心 前 溝 等 が 推 定 さ れ ，ま た ヒ ト の 嗅 覚 認 知 過 程 に お け る ニ オ イ の 選 択 的 処 理 に 関 す る 有 効 な 知 見 が 得 ら れ た ．脳 の 高 次 機 能 に 伴 う M E Gデ ー タ な ど ，再 現 性 に 乏 し く ，信 号 源 強 度 が そ れ ほ ど 大 き く な い M E G信 号 の 抽 出 の 可 能 性 が 提 案 手 法により高まったと評価できる． 第 ３ 章 「 複 数 信 号 源 モ デ ル に 対 す る M E G逆 問 題 解 析 法 の 開 発 」 で は ，脳 内 の 異 な る 場 所 で同 時 に 複 数 の 活 動 が 生 じている場 合 に お け る 活 動 部 位 の逆 問 題 推 定 法 の 開 発 と ，そ れ を 視 覚 ・ 聴 覚 同 時 刺 激 M E Gに 適 用 し た 成 果 に つ い て 述 べ て い る ．複 数 信 号 源 の 逆 問 題 推 定 で は ，推 定 パ ラ メ ー タ 数 が 増 加 す る こ と で 生 じ や す く な る局 所 解 の 取 り 扱 い と 計 算 時 間 の 低 減 が 課 題 と な る ．こ こ で は，短 時 間 の 計 算 で 大 域 的 探 索 性 に 優 れ る 遺 伝 的 ア ル ゴ リ ズ ム (Genetic Algorithm： G A )と 確 率 的 探 索 法 に よ り 局 所 解 へ の 収 束 を 防 ぐ シ ミ ュ レ ー テ ッ ド ・ ア ニ ー リ ン グ ( S i m u l a t e d A n n e a l i n g： SA )の 二 手 法 を 組 合 せ た 推 定 法 を 開 発 ・ 提 案 し て い る ． 本 推 定 法 は ， GA に よ り 解 の 大 ま か な 位 置 を 決 定 し た 後 ， SA に よ っ て 詳 細 な 探 索 を 行 う と い う も の で あ り，こ れ に よ り ， 局 所 解 の 回 避 ， 計 算 時 間 の 短 縮 を 図 っ て い る ． ま ず ，ノ イ ズ レ ベ ル と 信 号 源 数 を 変 化 さ せ た シ ミ ュ レ ー シ ョ ン デ ー タ に 提 案 手 法 を 適 用 し ，そ の 妥 当 性 を 確 認 し て い る ．次 に ，実 測 し た 視 覚 ・ 聴 覚 同 時 刺 激 M E Gデ ー タ の 解 析 に 適 用 し ， 両 半 球 の 視 覚 野 ・ 聴 覚 野 の 4 つ の 領 域 に 現 れ る 脳 活 動 部 位 の 推 定 を 試 み て い る ． 推 定 さ れ た 位 置 は ， 視 覚・ 聴 覚 単 独 刺 激 M E Gデ ー タ を 用 い て 個 別 に 信 号 源 推 定 し た 位 置 と ほ ぼ 一 致 し て お り ，実 環 境 ノ イ ズ 下に お い て も 提 案 手 法 に よ り脳 内 に お け る 複 数 の 活 動 部 位を 推 定 で き る こ と を 確 認 し て い る ．複 数 信 号 源 推 定 法 と し て の 実 用 性 が 示 さ れ た も の と評価できる． 第 ４ 章 「 分 布 す る 信 号 源 モ デ ル に 対 す る 逆 問 題 に よ ら な い M C G解 析 法 の 開 発 」で は ，分 布 す る 信 号 源 モ デ ル が 想 定 さ れ る M C Gを 用 い た 心 筋 興 奮 評 価 法 の 開 発 と ，実 測 し た M C Gデ ー タ へ 適 用 し た 成 果 に つ い て 述 べ て い る ．分 布 信 号 源 モ デ ル の 解 析 法 と し て は ，こ れ ま で 複 数 信 号 源 モ デ ル や ノ ル ム 推 定 法 な ど が 提 案 さ れ て い る が ，い ず れ も ， 計 算 時 間 や ， 得 ら れ た 解 の 信 頼 性 ・ 解 釈 に 問 題 が あ り ，臨 床 用 と し て よ り 短 い 計 算 時 間 で 実 用 的 な 解 釈 の 得 ら れ る 解 析 手 法 の 開 発 が 求 め ら れ て い る ．M C Gは 心 筋 細 胞 上 を 伝 播 す る 興 奮 波 面 に お け る イ オ ン 電 流 が 磁 場 源 で あ り ，興 奮 波 面 の 情 報 の み が 可 視 化 さ れ る ．こ の 興 奮 波 面 の 情 報 を 用 い て 異 常 心 筋 興 奮 を 短 時 間 で 検 出 す る た め に ，逆 問 題 を 解 か ず に M C Gマ ッ プ の 示 す 空 間パ タ ー ン の 時 系 列 変 化 か ら興 奮 波 面 の 推 移 を 定 量 化 し 評価 す る と い う M C G解 析 手 法 の 開 発 を 試 み て い る ． こ こ で は ， こ れ ま で M C G解 析 で は 行 わ れ て い な い 空 間 周 波 数 解 析 を 導 入 し ，2 次 元 フ ー リ エ 変 換 と 2次 元 ウ ェ ー ブ レ ッ ト 近 似 の 2手 法 の 適 用 を 検 討 し て い る ． フ ー リ エ 変 換 に よ る 手 法 は ， 隣 り 合 う 時 刻 に お け る 位 相 ス ペ ク ト ル の 差 分 か ら ，振 幅 ス ペ ク ト ル に 依 る 重 み 付 け 2.
(4) の も と で 興 奮 波 面 の 作 る 磁 場 パ タ ー ン の 重 心 移 動 量 を 推 定 す る も の で あ る ．シ ミ ュ レ ー シ ョ ン に よ り 本 手 法 の 妥 当 性 を 確 認 し た 後 ，健 常 M C Gデ ー タ へ 適 用 し て い る ．そ の 結 果 ， 興 奮 波 面 が 単 独 で 現 れ る 時 間 帯 で は 興 奮 波 面 の 重 心 移 動 量 を 良 好 に 推 定 で き た が ， Q波 か ら R波 な ど ， 複 数 の 波 面 が 移 り 変 わ る 時 間 帯 で は 推 定 誤 差 が 大 き か っ た ． 一 方 ， ウ ェ ー ブ レ ッ ト 近 似 に よ る 手 法 で は ， MCG マ ッ プ 中 の 信号成分に 対 応 す る 空間周波数帯の 振 幅 ス ペ ク ト ル の み を抜 き 出 し ，そ の 空 間 分 布 か ら 各 時 刻 に お け る 興 奮 波 面 の 数 と 位 置 ，向 き を 決 定 し て い る ． 本 手 法 を 健 常 ・ 異 常 興 奮 の M E Gデ ー タ に 適 用 し た 結 果 ，心 筋 興 奮 の 全 時 間 帯にわたって興奮波面の重心推移追跡が可能であることを確認している． 第 ５ 章 「 心 磁 図 に よ る マ ス ･ ス ク リ ー ニ ン グ 手 法 の 開 発 」 で は ， M C Gを 用 い た 心 筋 異 常 興 奮 の 自 動 判 別 法 を 開 発 し ，非 侵 襲 マ ス ・ ス ク リ ー ニ ン グ に 適 用 す る た め の 実 用 的 な ソ フ ト ウ ェ ア（ GUI ア プ リ ケ ー シ ョ ン ）の 作 成 を 試 み て い る ． 第 ４ 章 で 提 案 し た ウ ェ ー ブ レ ッ ト 近 似 に よ る 手 法 を 用 い て M C Gデ ー タ か ら 心 筋 興 奮 波 面 の 情 報 を 抽 出 し ，ク ラ ス タ ー 分 析 と ベ イ ズ 則 を 用 い て 自 動 的 に 疾 患 群 と 健 常 群 に 区 分・ 判 別 す る ．陳 旧 性 心 筋 梗 塞 患 者 と 健 常 被 験 者 の M C Gデ ー タ 21例 に 対 し て 開 発 手 法 を 適 用 し た 結 果 ，sensitivity (感 度 ) 83%， specificity (特 異 度 ) 100% で 被 験 者 を 分 類 す る こ と に 成 功 し て い る ．逆 問 題 推 定 を 用 い な い た め ， 所 要 解 析 時 間 も 1 被 験 者 に つ き 5 秒 以 下 と 短 く ，マ ス ・ ス ク リ ー ニ ン グ 法 と して極めて有用となり得る手法が開発されたものと高く評価できる． 第 ６ 章 「 結 論 」 で は ，本 研 究 で 得 ら れ た 成 果 を 総 括 し ，今 後 の 課 題 に つ い て 述べ，まとめとしている． 以 上 が 本 論 文 の 要 旨 と そ の 評 価 で あ る が ，要 す る に 本 研 究 は ，高 性 能 SQUID シ ス テ ムによる 生体磁気計測 を 医療分野 に 活用 し て い く た め に不 可 欠と な る， ノ イ ズ 除 去 ，複 数 信 号 源 の 推 定 ， 分 布 す る 信 号 源 の 解 析 の た め の 優 れ た 手 法 を 開 発・提 案 し ，実 際 の M E G・M C Gデ ー タ を 用 い て 有 効 性 を 実 証 し た も の で あ る ． 特 に ，M C Gを 用 い た 心 筋 異 常 興 奮 の 自 動 判 別 法 の 提 案 は ，心 臓 疾 患 の 早 期 発 見 に極 め て有 用と な る可 能 性を 持 っていると高く 評 価で き る． 本研究の成 果 は， 生体磁気検査技術分野 ， 医用電子工学分野の発 展 に多 大 な貢 献を な し て お り， ま た ，臨 床 医 学 お よ び 脳 神 経 科 学 分 野 に 寄 与 す る と こ ろ 大 で あ る ．よ っ て 本 論 文は，博士（工学）の学位論文として価値あるものと認める． 2004 年 2 月. 審査員（主査）早稲田大学教授. 工学博士（早稲田大学）. 石山. 敦士. 早稲田大学教授. 工学博士（早稲田大学）. 内山. 明彦. 早稲田大学教授. 工学博士（早稲田大学）. 梅津. 光生. 医学博士（東京女子医大） 早稲田大学助教授. 博士（工学）東京大学. 村田. 昇. 早稲田大学助教授. 博士（工学）早稲田大学 3. 若尾. 真治.
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