~2 掴年目月目日 ( 最終被験者の 24 カ月

(1)

1

2 .

試験

AMG162

・

A-J301

(

二重盲検期

)

(申請する適応症に関する比較対照試験[圏内第川相試験])

ビタミン D

と

カルシウムにて併用治療している原発性骨粗穀症患者を対象とし

た

AMG

1

6 2 (

d

e

n

o

s

u

m

a

b

) のプラセポ対照無作為化二重盲検による検証的試験

DI

阻

CT (Denosumab F

r

a

c

t

u

r

e

1

加

n

凶悶

t

旬

e

r

v

e

凶伽

n

t

l

凹

l

ω

1

叫

o

は

n

1

武

Ra

凶

n

凶

1

吋

do

口

m

山

edP

凶

l

a

c

ぬ

ω

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e

刊

Co

叫

n

凶山伽

t

佐

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o

l

e

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日

r

i

a

li

n

J

a

p

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e

n

t

s

w

i

t

h

O

s

t

e

o

p

o

r

o

s

i

s

)

1

2 .

1 試験方法の概要

1

2 .

1 .

1 治験責任医師

・・・・園、他

1

2

1 名

1

2 .

1 .

2 治験実施医療機関

1

2 .

1 .

3 試験期間

、他

1

2 1施設(日本)

2008年 6月

. 日

(最初の被験者の同意取得

日

)

~2

掴

年

目月目

日(最終被験者の 2

4 カ月

の三重

盲

検期終了日)

非

盲検期を含む

36

カ月の中間解析の結果は、

第

13

項

に記載する

。

1

2 .

1 .4開発のフェーズ

第凹相

1

2 .

1 .

5 目的

1

2 .

1 .

5 .

1 主

目的

ビタミン

D とカルシウムにて併用治療している原発

性

骨粗穀症患者を対象として、 2

4 カ月

間の脆弱性の椎体骨折(新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪)発生率につい

て

、

デノスマ

ブ (

6

0 m

gを 6カ月に

l

回

[

o

n

c

e

v

e

r

y

6 m

o

n

t

h

s

:

Q6

M

J皮

下

投与)のプラセポに対する優越

性

を検

証

する。

安全

性

評

価

の主目的は、プラセポと

比

較して、デノスマブを 2

4 カ月間投与したときの安全

性

を評

価

することである。さらに

非

盲検

下

にてデノスマプ 60

m

gを Q6

M

で

1 2ヵ月間継続投

与

し、計

36

カ月皮

下

投与したときの安全

性

を評価する

。

1

2 .

1 .

5 .

2 探

索的目的

デノスマプ 6

0 m

gを Q6

M

で

2

4 ヵ

月

間皮

下

投与したときの有

効性

及び安全

性

をアレンドロ

ネ

ー

トを参考対照群として非盲検下で探索的に検討する

。

191

(2)

12.1.6 試験方法

本試験は、原発性骨粗鬆症患者を対象に、脆弱性の椎体骨折発生率について、デノスマブ

のプラセボに対する優越性を検証する、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試

験である。また、アレンドロネートを非盲検の参考対照群として設定し、デノスマブの臨床

効果の位置付けを探索的に検討した。デノスマブ（60 mg Q6M 皮下投与）、プラセボ（Q6M

皮下投与）、又はアレンドロネート（35 mg を QW 経口投与）のいずれかの群に、被験者を無

作為に 2: 2: 1 の割合で割り付け、デノスマブ群とプラセボ群は盲検下で、アレンドロネート

群は非盲検下で、治験薬を 2 年間投与した（24 ヵ月の二重盲検期）。その後、デノスマブ群

とプラセボ群に割り付けられた被験者には、非盲検下にてデノスマブ 60 mg を Q6M で 12 ヵ

月間皮下投与した（12 ヵ月の非盲検期）。アレンドロネート群に割り付けられた被験者は 24

ヵ月の二重盲検期で試験を終了した。なお、すべての被験者は、併用治療として、カルシウ

ム（600 mg 以上）及びビタミン D（400 IU 以上）を毎日服用した。試験デザインを図 12-1

に、評価スケジュールを

表 12-1

及び

表 12-2

に示す。

骨密度、骨代謝マーカー、及び抗デノスマブ抗体の結果は、試験の盲検性を確保するため、

中央測定機関以外の試験関係者には開鍵前には開示されなかった。

Screening phase ← 1 month → Treatment phase 1

(24-month double-blind treatment phase) ← 24 months →

Treatment phase 2

(12-month open-label treatment phase) ← 12 months → Denosumab 60 mg SC Q6M (double-blind) Placebo SC Q6M (double-blind) Denosumab 60 mg SC Q6M (open-label) Alendronate 35 mg PO QW (open-label)

All subjects received daily vitamin D (≥ 400 IU) and calcium (≥ 600 mg) supplementation throughout the study. PO = Orally

Q6M = Every 6 months QW = Every week SC = Subcutaneously

(3)

193 表 12-1 評価スケジュール（デノスマブ群及びプラセボ群）

DXA = dual energy x-ray absorptiometry 25(OH)D = 25-hydroxy vitamin D FSH = follicle stimulating hormone

a: Study tests and procedures on Visits 0, 6, 12, 18, 24 and 30 completed before denosumab or placebo administration. b: Informed consent was obtained before any study tests and procedures.

c: If the first measurement of 25(OH)D level was < 12 ng/mL, measurement was repeated during the screening phase. d: This procedure was performed if the time of menopause was unclear.

e: This procedure was performed only at study centers where banking had been approved by the IRB, and only in subjects who had givien their consent to carry it out before blood sample collection.

治験総括報告書表 9-2（5.3.5.1-1）から引用

表 12-2 評価スケジュール（アレンドロネート群）

DXA = dual energy x-ray absorptiometry 25(OH)D = 25-hydroxy vitamin D FSH = follicle stimulating hormone

a: Informed consent was obtained before any study tests and procedures.

b: If the first measurement of 25(OH)D level was <12 ng/mL, measurement was repeated during the screening phase. c: This procedure was performed if the time of menopause was unclear.

(4)

12.1.7 被験者数

計画時:1100 名（プラセボ群 440 名、デノスマブ群 440 名、アレンドロネート群 220 名）

組み入れ時: 1262 名（プラセボ群 511 名、デノスマブ群 500 名、アレンドロネート群 251

名）

12.1.8 診断及び主な組み入れ基準

• 胸腰椎に 1～4 個の脆弱性椎体骨折を有すること

• 腰椎又は大腿骨近位部における骨密度が若年成人平均（young adult mean:YAM）値の

80%未満であること

骨密度基準値（g/cm

2

）：YAM 80%値

Measurement Site

QDR

® a

Lumbar Spine L1-L4

female

0.790 female

0.690 Total Hip

male

0.768

a: BMD measurement system manufactured by Hologic Inc.

• 歩行可能であること

• 50 歳以上の男女

女性の場合、観察期開始が最終月経後少なくとも 12 ヵ月（52 週間）経過しているこ

と（閉経の状態が不確実な場合、血清卵胞刺激ホルモンが 50 mIU/mL 以上又は血清エ

ストラジオールが 20 pg/mL 以下であること）。

12.1.9 治験薬、用量及び投与方法

12.1.9.1 被験薬

デノスマブは、無菌、透明～淡黄色、保存剤無添加の注射用剤（60 mg/mL）として提供し

た。デノスマブ群に割り付けられた被験者には、24 ヵ月の二重盲検期にデノスマブ 60 mg

（1 mL）を Q6M で皮下投与した。プラセボ群に割り付けられた被験者には、24 ヵ月の二重

盲検期の終了後、12 ヵ月の非盲検期にデノスマブ 60 mg を Q6M で皮下投与した。

(5)

195 24 ヵ月の二重盲検期にアレンドロネート 35 mg（1 錠）を非盲検下にて QW で経口投与した。

12.1.10 投与期間

36 ヵ月（二重盲検期: 24 ヵ月、非盲検期: 12 ヵ月）

デノスマブ及びプラセボに割り付けられた被験者は 24 ヵ月の二重盲検期にデノスマブ又

はプラセボの皮下投与を 4 回受け、その後の 12 ヵ月の非盲検期にデノスマブの皮下投与を 2

回受ける。アレンドロネート群に割り付けられた被験者は、24 ヵ月の二重盲検期にアレンド

ロネート 35 mg を QW で服用する。

12.1.11 評価項目

12.1.11.1 有効性の主要評価項目

• 投与 24 ヵ月後までの脆弱性の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）発生

率

12.1.11.2 安全性の主要評価項目

• 投与 24 ヵ月後までの有害事象の発現頻度

12.1.11.3 副次評価項目

• 非椎体骨折発生率

• 大腿骨近位部骨折発生率

• 脆弱性の椎体骨折、非椎体骨折（大腿骨近位部骨折を含む）のどちらか、あるいは両

方を発生した被験者の割合

• 新規の脆弱性椎体骨折発生率

• 増悪した脆弱性椎体骨折の発生率

• 2 椎体以上の脆弱性の椎体骨折を発生した被験者の割合

• 腰椎、大腿骨近位部、大腿骨頸部、及び橈骨遠位端 1/3 の骨密度のベースラインから

の変化率（%）

• 骨代謝マーカーのベースラインからの変化率（%）

• 身長のベースラインからの変化量（cm）

• 有害事象、臨床検査値、バイタルサイン

• 抗デノスマブ抗体の発現率

12.1.12 統計手法

24 ヵ月の二重盲検期に得られたデータの主な統計解析方法について以下に記載する。

群間比較は、デノスマブ群とプラセボ群との間で実施した。アレンドロネート群のデータ

(6)

については、デノスマブの臨床的位置付けを探索的に考察するため、有効性及び安全性とも

に、デノスマブ群又はプラセボ群との仮説検定は行わず、記述統計に基づいて検討した。

安全性解析対象集団は、治験薬が少なくとも 1 回投与された被験者とした。最大の解析対

象集団（full analysis set: FAS）は、無作為化された被験者のうち、以下のいずれかに該当す

る被験者を除外した集団とした。

• 明らかに対象疾患外の被験者

• 治験薬の投与を 1 回も受けていない被験者

• 治験薬初回投与後の有効性データが全くない被験者

12.1.12.1 有効性の主要評価項目

FAS を対象に脆弱性の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）発生までの期間

について有意水準両側 5%の grouped survival data のログランク検定を行い、優越性を検証し

た。時点ごと（6 ヵ月、12 ヵ月、18 ヵ月、24

ヵ月）の累積椎体骨折発生率の推移は、Kaplan-Meier 推定量及び Greenwood の公式による両側 95%信頼区間を算出した。デノスマブのプラ

セボに対するハザード比の推定には、脆弱性の椎体骨折発生までの期間について投与群を共

変量とした grouped survival data の比例ハザードモデルを当てはめ、ハザード比とその 95% CI

を算出した。グラフは Kaplan- Meier 曲線を表示した。また、投与群ごとに、区間ごとの椎体

骨折発生率及び時点ごとの割合などを算出した。

12.1.12.2 有効性の副次評価項目

非椎体骨折及び大腿骨近位部骨折発生までの期間などの骨折評価項目については有効性の

主要評価項目と同様の解析を実施した。なお、非椎体骨折及び大腿骨近位部骨折発生までの

期間の解析には、発生時期はグループ化せず、投与開始から発症するまでの時間をそのまま

用い、ログランク検定及び Cox 比例ハザードモデルを用いた。2 椎体以上の椎体骨折につい

ては、各期間でのリスク比とその 95% CI を算出するとともに、Fisher’s exact test で粗発生率

を比較した。

腰椎（L1-L4）、大腿骨近位部、大腿骨頸部、及び橈骨遠位端 1/3 の骨密度の測定値及びベ

ースラインからの変化率について、投与群ごと及び時点ごとに要約統計量を算出した。骨密

(7)

197 12.1.12.3 有効性の探索的評価項目

探索的な解析として実施した主な項目について表 12-3 に示す。

表 12-3 探索的な解析項目

2 椎体以上の新規椎体骨折発生率臨床椎体骨折の発生率骨粗鬆症による主な非椎体骨折の発生率主な骨粗鬆症性骨折骨折臨床骨折腰椎（L2-L4）骨密度の変化率大腿骨転子部骨密度の変化率骨密度橈骨骨密度の変化率

12.1.12.4 安全性の評価項目

有害事象は、器官別大分類及び基本語別（MedDRA version 14.0）に要約した。注目すべき

有害事象として、低カルシウム血症、細菌性蜂巣炎、顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw: ONJ）、

感染症、湿疹、過敏症と関連する可能性のある有害事象、心血管障害、悪性腫瘍、骨折遷延

治癒、白内障（男性被験者のみ）、及び非定型骨折を別途要約した。臨床検査値及びバイタル

サインは、測定値及びベースラインからの変化について要約統計量を算出した。また、抗デ

ノスマブ抗体を発現した被験者の割合を算出した。

12.2 結果の要約

本項では、24 ヵ月の二重盲検期の結果を記載する。非盲検期を含む 36 ヵ月の中間解析の

結果は、

第 13 項

に記載する。

12.2.1 被験者の内訳

被験者の内訳を

図 12-2

に示す。

本試験に 1262 名が組み入れられ、このうち 511 名がプラセボ群に、500 名がデノスマブ群

に、251 名がアレンドロネート群に無作為に割り付けられた。無作為割付は、組み入れ時の

性別（女性［95.1%］、男性［4.9%］）を層別因子として実施した。割付因子に用いた性別に

ついて、投与群間で差は認められなかった。被験者の 81.9%が試験を完了した（プラセボ群

81.4%、デノスマブ群 82.8%、アレンドロネート群 81.3%）。24 ヵ月の二重盲検期に試験を中

止した被験者の割合は 13.0%（プラセボ群 12.7%、デノスマブ群 12.2%、アレンドロネート群

15.1%）であった。試験を中止した主な理由（プラセボ群、デノスマブ群、アレンドロネー

ト群の順）は、有害事象（5.3%、4.6%、8.4%）及び同意撤回（2.5%、2.4%、3.2%）であった。

試験中止した被験者のうち、プラセボ群の 9 名及びデノスマブ群の 10 名が予定された 4 回の

治験薬投与を完了した。治験薬の投与を中止した被験者の割合は、11.5%（プラセボ群 11.0%、

(8)

デノスマブ群 10.2%、アレンドロネート群 15.1%）であった。

IP = investigational product

a: Subjects completed IP if they received all 4 planned doses. 治験総括報告書図 10-1（5.3.5.1-1）から引用

図 12-2 被験者の内訳

12.2.2 被験者背景

人口統計学的データを

表 12-4

に、ベースライン骨密度の YAM 値及び T スコアを

表 12-5

及び

表 12-6

に示す。

組み入れられた被験者は女性が 95.1%で、平均年齢は 69.6 歳であった。65 歳以上の被験者

(9)

199 表 12-4 人口統計学的データ（Full Analysis Set）

Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) Alendronate (N = 242) All (N = 1194) Sex - n (%) Female 456 (95.0) 449 (95.1) 230 (95.0) 1135 (95.1) Male 24 (5.0) 23 (4.9) 12 (5.0) 59 (4.9) Age (years) n 480 472 242 1194 Mean 69.0 69.9 70.2 69.6 SD 7.67 7.36 7.31 7.49 Median 69.0 70.0 71.0 70.0 Q1, Q3 64.0, 75.0 65.0, 75.0 65.0, 76.0 65.0, 75.0 Min, Max 51, 91 50, 89 51, 88 50, 91 Age category - n (%) < 60 years 59 (12.3) 40 (8.5) 20 (8.3) 119 (10.0) 60 - 64 years 67 (14.0) 59 (12.5) 36 (14.9) 162 (13.6) 65 - 69 years 125 (26.0) 126 (26.7) 47 (19.4) 298 (25.0) 70 - 74 years 106 (22.1) 120 (25.4) 65 (26.9) 291 (24.4) ≥ 75 years 123 (25.6) 127 (26.9) 74 (30.6) 324 (27.1) < 65 years 126 (26.3) 99 (21.0) 56 (23.1) 281 (23.5) ≥ 65 years 354 (73.8) 373 (79.0) 186 (76.9) 913 (76.5) < 75 years 357 (74.4) 345 (73.1) 168 (69.4) 870 (72.9) ≥ 75 years 123 (25.6) 127 (26.9) 74 (30.6) 324 (27.1) Years since menopause (only for female) (years)

n 456 448 230 1134 Mean 19.6 20.8 20.9 20.4 SD 8.91 8.88 8.82 8.89 Median 19.8 20.2 20.5 20.0 Q1, Q3 12.9, 25.8 14.5, 26.7 14.9, 26.8 14.1, 26.3 Min, Max 1, 48 2, 48 1, 50 1, 50 Years since menopause (only for female) category - n (%)

< 5 years 24 (5.3) 13 (2.9) 4 (1.7) 41 (3.6) 5 - < 10 years 44 (9.6) 33 (7.3) 20 (8.7) 97 (8.5) 10 - < 15 years 77 (16.9) 77 (17.1) 34 (14.8) 188 (16.6) 15 - < 20 years 90 (19.7) 99 (22.0) 51 (22.2) 240 (21.1) 20 - < 25 years 97 (21.3) 91 (20.3) 49 (21.3) 237 (20.9) ≥ 25 years 124 (27.2) 135 (30.1) 72 (31.3) 331 (29.2) Unknown 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.1) Page 1 of 1 N = Number of subjects in the analysis set

(10)

表 12-5 ベースライン骨密度の YAM 値（Full Analysis Set）

n Mean SD Min Q1 Median Q3 Max Lumbar spine (L1-L4) (%) Placebo (N = 480) 446 69.44 9.826 42.0 63.94 69.70 74.75 108.9 Denosumab (N = 472) 453 68.87 9.917 39.4 62.12 68.99 74.55 104.4 Alendronate (N = 242) 228 69.84 10.507 38.3 63.79 70.15 76.87 100.3 All (N = 1194) 1127 69.29 10.002 38.3 63.03 69.49 74.95 108.9 Lumbar spine (L2-L4) (%) Placebo (N = 480) 463 70.20 10.214 41.6 64.39 70.23 75.57 107.0 Denosumab (N = 472) 462 69.52 10.078 40.4 62.61 69.54 75.37 103.1 Alendronate (N = 242) 236 70.70 10.882 41.5 63.95 70.43 77.15 102.5 All (N = 1194) 1161 70.03 10.301 40.4 63.60 70.03 75.67 107.0 Total hip (%) Placebo (N = 480) 480 74.98 9.319 48.7 68.71 74.97 80.07 114.7 Denosumab (N = 472) 472 74.29 10.107 43.0 67.73 74.04 80.76 110.3 Alendronate (N = 242) 242 74.87 10.088 42.8 67.79 74.86 81.11 101.5 All (N = 1194) 1194 74.69 9.791 42.8 68.25 74.74 80.42 114.7 Femoral neck (%) Placebo (N = 480) 480 68.19 9.802 37.9 61.56 68.61 73.76 111.1 Denosumab (N = 472) 472 66.98 9.655 42.6 60.36 67.09 72.55 111.3 Alendronate (N = 242) 242 68.16 9.590 38.2 61.37 68.49 74.71 97.8 All (N = 1194) 1194 67.70 9.711 37.9 60.86 67.85 73.44 111.3 Page 1 of 1 N = Number of subjects in the analysis set

表 12-6 ベースライン骨密度の T スコア（Full Analysis Set）

n Mean SD Min Q1 Median Q3 Max Lumbar spine (L1-L4) Placebo (N = 480) 446 -2.73 0.876 -5.2 -3.22 -2.70 -2.25 0.8 Denosumab (N = 472) 453 -2.78 0.885 -5.4 -3.38 -2.77 -2.27 0.4 Alendronate (N = 242) 228 -2.69 0.937 -5.5 -3.23 -2.66 -2.06 0.0 All (N = 1194) 1127 -2.74 0.892 -5.5 -3.30 -2.72 -2.23 0.8 Total hip Placebo (N = 480) 480 -1.95 0.730 -4.0 -2.44 -1.95 -1.56 1.2 Denosumab (N = 472) 472 -2.01 0.791 -4.5 -2.52 -2.03 -1.50 0.8 Alendronate (N = 242) 242 -1.96 0.787 -4.5 -2.51 -1.96 -1.46 0.1 All (N = 1194) 1194 -1.98 0.766 -4.5 -2.48 -1.97 -1.51 1.2 Femoral neck Placebo (N = 480) 480 -2.29 0.707 -4.5 -2.76 -2.25 -1.89 0.8

(11)

201 12.2.3 有効性の結果

12.2.3.1 骨折

骨折の評価項目の結果を

表 12-7

に示す。

有効性評価項目は、FAS を用いて評価し、FAS は 1194 名（プラセボ群 480 名、デノスマブ

群 472 名、アレンドロネート群 242 名）であった。治験実施計画書に適合した対象集団

（per-protocol set: PPS）の 1056 名（プラセボ群 426 名、デノスマブ群 431 名、アレンドロネ

ート群 199 名）を用いて感度分析を実施した。

(12)

表 12-7 骨折評価項目の結果（Full Analysis Set）

Crude Incidencea n/N1 (%) KM Estimate of Incidenceb % (95% CI)c Alendronate_{(N = 242)} Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) Hazard Ratio (95% CI) P-value Crude Incidencea n/N1 (%) KM Estimate of Incidenceb % (95% CI)c New or worsening vertebral

fracturea 46/478 (9.6) 16/467 (3.4) 10.3 (7.8, 13.5) 3.6 (2.2, 5.8) 0.343d (0.194, 0.606) P = 0.0001f 17/241 (7.1) 7.2 (4.6, 11.4) New vertebral fractureb 38/478 (7.9) 10/467 (2.1) 8.6 (6.3, 11.6) 2.2 (1.2, 4.1) 0.260d(0.129, 0.521) P < 0.0001f 12/241 (5.0) 5.1 (3.0, 8.9) Nonvertebral fracture 18/480 (3.8) 18/472 (3.8) 4.1 (2.6, 6.5) 4.1 (2.6, 6.5) 1.002e_{(0.521, 1.926)} _{P = 0.9951}g _{6/242 (2.5)} _{2.7 (1.2, 5.9)} Hip fracture 2/480 (0.4) 0/472 (0.0) 0.5 (0.1, 1.9) 0.0 (–, –) 0.000e_{(0.000, –)} _{P = 0.1568}g _{0/242 (0.0)} _{0.0 (–, –)} New or worsening vertebral

fracture or nonvertebral fracture

61/480 (12.7) 33/472 (7.0) 13.6 (10.7, 17.1) 7.4 (5.3, 10.2) 0.534d(0.349, 0.815) P = 0.0031f 23/242 (9.5) 9.8 (6.6, 14.4)

Worsening vertebral fracture 10/478 (2.1) 7/467 (1.5) 2.2 (1.2, 4.1) 1.6 (0.7, 3.3) 0.705d_{(0.268, 1.853)} _{P = 0.4762}f _{5/241 (2.1)} _{2.1 (0.9, 5.0)} Multiple new or worsening

vertebral fracture 12/478 (2.5) 2/467 (0.4) – – 0.171 h

(0.038, 0.758) P = 0.0124i 3/241 (1.2) –

Multiple new vertebral fracture 10/478 (2.1) 1/467 (0.2) – – 0.102 h_{(0.013, 0.796)} _{P = 0.0113}i _{3/241 (1.2)} _– Clinical vertebral fracture 22/478 (4.6) 4/467 (0.9) 6.8 (4.2, 10.9) 0.9 (0.3, 2.3) 0.181e_{(0.062, 0.524)} _{P = 0.0004}g _{4/241 (1.7)} _{1.8 (0.7, 4.7)}

(13)

203

12.2.3.1.1 椎体骨折

12.2.3.1.1.1

主要評価項目: 投与 24 ヵ月後までの脆弱性の椎体骨折（新規椎体骨折又は

既存椎体骨折の増悪）発生率

脆弱性の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）発生率の Kaplan-Meier 曲線を

図 12-3 に示す。

Kaplan-Meier 推定による 24 ヵ月間の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）の

累積発生率（95% CI）は、デノスマブ群 3.6%（2.2, 5.8）、プラセボ群 10.3%（7.8, 13.5）であ

った。デノスマブはプラセボより椎体骨折の発生を有意に抑制し、デノスマブのプラセボに

対する優越性が検証された（ハザード比［95% CI］: 0.343［0.194, 0.606］、p = 0.0001）。この

結果は、PPS（ハザード比［95% CI］: 0.361［0.200, 0.654］、p = 0.0004）での解析及び各ベー

スラインの因子（年齢、閉経後経過年数、既存椎体骨折数、腰椎［L1-L4］骨密度の T スコ

ア、及び血清 CTX1）を用いた層別ログランク検定の結果も主解析結果と一致しており、頑

健性が示された。なお、アレンドロネート群での 24 ヵ月間の椎体骨折（新規椎体骨折又は既

存椎体骨折の増悪）の累積発生率（95%CI）は 7.2%（4.6, 11.4）であった。

Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472)

Incident of Fragility Vertebral Fracture (%)

0 2 4 6 8 10 12 Study Month Placebo 478 478 445 420 397 Denosumab 467 467 440 428 409 0 6 12 18 24 Num at Risk

N = Number of subjects in the analysis set 治験総括報告書図 11-1（5.3.5.1-1）から引用

図 12-3 脆弱性の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）発生率の

Kaplan-Meier 曲線（Full Analysis Set）

(14)

12.2.3.1.1.2

投与期間ごとの脆弱性の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）

発生率

投与 24 ヵ月後まで（0～6 ヵ月、0～12 ヵ月、0～18 ヵ月、0～24 ヵ月）の脆弱性の椎体骨

折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）発生率を図 12-4 に、1 年ごとの発生率を

図 12-5

に示す。

投与 6 ヵ月後までの脆弱性の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）の粗発生

率は、デノスマブ群 1.9%、プラセボ群 2.7%であり、デノスマブ群の粗発生率はプラセボ群

よりも低かった。また、投与 18 ヵ月後から、デノスマブ群ではプラセボ群と比較して脆弱性

の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）の発生が有意に抑制された（投与 18

ヵ月後のリスク比［95% CI］: 0.363 ［0.185, 0.714］、p = 0.0024）。

脆弱性の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）の発生率について、1 年ごと

に解析した結果、デノスマブの効果は試験期間を通して持続しており、1 年目（0～12 ヵ月）

と 2 年目（12～24 ヵ月）のリスク比は、それぞれ 0.485（95% CI: 0.222, 1.061、p = 0.0831）

及び 0.254（95% CI: 0.112, 0.578、p = 0.0004）であった。

Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) Crude Incidence (%) 0 2 4 6 8 10

(15)

205

Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) Crude Incidence (%) 0 2 4 6 8 > 0 - 12 Months > 12 - 24 Months N = Number of subjects in the analysis set

治験総括報告書図 11-3（5.3.5.1-1）から引用

図 12-5 1 年ごとの脆弱性の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）発生率

（Full Analysis Set）

12.2.3.1.1.3

副次評価項目: 新規椎体骨折の発生率

新規椎体骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線を

図 12-6

に示す。

Kaplan-Meier 推定値に基づく 24 ヵ月間の新規椎体骨折の累積発生率（95% CI）は、デノス

マブ群 2.2%（1.2, 4.1）、プラセボ群 8.6%（6.3, 11.6）であり、デノスマブはプラセボと比較

して、新規椎体骨折の発生を有意に抑制した（ハザード比［95% CI］: 0.260［0.129, 0.521］、

grouped survival data のログランク検定 p < 0.0001）。なお、アレンドロネート群での 24 ヵ月間

の新規椎体骨折の累積発生率（95% CI）は 5.1%（3.0, 8.9）であった。

(16)

Incident of New Fragility Vertebral Fracture (%)

0 2 4 6 8 10 Study Month Placebo 478 478 449 426 404 Denosumab 467 467 443 431 414 0 6 12 18 24 Num at Risk

図 12-6 新規椎体骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線（Full Analysis Set）

投与 6 ヵ月までの新規椎体骨折の粗発生率は、デノスマブ群 1.3%、プラセボ群 1.9%であ

り、デノスマブ群の粗発生率はプラセボ群よりも低かった。また、投与 18 ヵ月後から、デノ

スマブ群ではプラセボ群と比較して新規椎体骨折の発生が有意に抑制された（投与 18 ヵ月後

のリスク比［95% CI］: 0.256［0.106, 0.620］、p = 0.0012）。

新規椎体骨折の発生率について、1 年ごとに解析した結果、デノスマブの効果は試験期間

を通して持続しており、1 年目（0～12 ヵ月）と 2 年目（12～24 ヵ月）のリスク比は、それ

ぞれ 0.472（95% CI: 0.181, 1.232、p = 0.1633）及び 0.158（95% CI: 0.056, 0.451、p < 0.0001）

であった。

12.2.3.1.1.4

副次評価項目: 既存椎体骨折の増悪の発生率

(17)

207

Incident of Worsening Fragility Vertebral Fracture (%)

0 1 2 3 4 Study Month Placebo 478 478 451 429 415 Denosumab 467 467 446 434 414 0 6 12 18 24 Num at Risk

N = Number of subjects in the analysis set

治験総括報告書図 15.2.6-1.1（5.3.5.1-1）から引用

(18)

12.2.3.1.1.5

副次評価項目: 2 椎体以上の脆弱性の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体

骨折の増悪）発生率

2 椎体以上の脆弱性の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）発生率を図 12-8

に示す。

投与 24 ヵ月後までに 2 椎体以上に脆弱性の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増

悪）が発生した被験者の割合は、デノスマブ群 0.4%、プラセボ群 2.5%であり、デノスマブ

はプラセボと比較して、2 椎体以上の脆弱性の椎体骨折の発生を有意に抑制した（リスク比

［95% CI］: 0.171［0.038, 0.758］、Fisher’s exact test 検定 p = 0.0124）。なお、アレンドロネー

ト群における 24 ヵ月間の 2 椎体以上の脆弱性の椎体骨折発生率は 1.2%であった。

Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) Crude Incidence (%) 0 1 2 3 4 > 0 - 6

Months > 0 - 12Months > 0 - 18Months > 0 - 24Months

図 12-8 2 椎体以上の脆弱性の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）

発生率の推移（Full Analysis Set）

(19)

209 12.2.3.1.1.6

2 椎体以上の新規椎体骨折発生率

2 椎体以上の新規椎体骨折発生率を図 12-9 に示す。

投与 24 ヵ月後までに 2 椎体以上に新規椎体骨折が発生した被験者の割合は、デノスマブ群

0.2%、プラセボ群 2.1%であり、デノスマブはプラセボと比較して、2 椎体以上の新規椎体骨

折の発生を有意に抑制した（リスク比［95% CI］: 0.102［0.013, 0.796］、Fisher’s exact test 検

定 p = 0.0113）。なお、アレンドロネート群における 24 ヵ月間の 2 椎体以上の新規椎体骨折

発生率は 1.2%であった。

Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) Crude Incidence (%) 0 1 2 3 4 > 0 - 6 Months > 0 - 12 Months > 0 - 18 Months > 0 - 24 Months N = Number of subjects in the analysis set

治験総括報告書図 15.2.11-1.1（5.3.5.1-1）から引用

(20)

12.2.3.1.1.7

臨床椎体骨折の発生率

臨床椎体骨折（痛みを伴う新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）発生率の Kaplan-Meier

曲線を図 12-10 に示す。

Kaplan-Meier 推定値に基づく 24 ヵ月間の臨床椎体骨折の累積発生率（95% CI）は、デノス

マブ群 0.9%（0.3, 2.3）、プラセボ群 6.8%（4.2, 10.9）であり、デノスマブはプラセボと比較

して、臨床椎体骨折の発生を有意に抑制した（ハザード比［95% CI］: 0.181［0.062, 0.524］、

ログランク検定 p = 0.0004）。なお、アレンドロネート群での 24 ヵ月間の臨床椎体骨折の累

積発生率（95% CI）は 1.8%（0.7, 4.7）であった。

Incident of Clinical Vertebral Fracture (%)

治験総括報告書図 15.2.12-1（5.3.5.1-1）から引用

(21)

211

12.2.3.1.2 非椎体骨折

12.2.3.1.2.1

副次評価項目: 非椎体骨折の発生率

非椎体骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線を図 12-11 に示す。

頭蓋骨、顔面骨、下顎骨、頸椎、胸椎、腰椎、中手骨、指骨、及び趾骨を除く部位での骨

折を非椎体骨折（大腿骨近位部骨折も含む）とした。Kaplan-Meier 推定値に基づく 24 ヵ月間

の非椎体骨折の累積発生率（95% CI）は、デノスマブ群 4.1%（2.6, 6.5）、プラセボ群 4.1%（2.6,

6.5）であり、有意な差は認められなかった（ハザード比［95% CI］: 1.002［0.521, 1.926］、

ログランク検定 p = 0.9951）。なお、アレンドロネート群での 24 ヵ月間の非椎体骨折の累積

発生率（95% CI）は 2.7%（1.2, 5.9）であった。

Incident of Nonvertebral Fracture (%)

(22)

12.2.3.1.2.2

副次評価項目: 大腿骨近位部骨折の発生率

大腿骨近位部骨折の Kaplan-Meier 曲線を図 12-12 に示す。

Kaplan-Meier 推定値に基づく 24 ヵ月間の大腿骨近位部骨折の累積発生率（95% CI）は、デ

ノスマブ群 0.0%、プラセボ群 0.5%（0.1, 1.9）であり、有意な差は認められなかった（ハザ

ード比［95% CI］: 0.000［0.000, -］、ログランク検定 p = 0.1568）。なお、アレンドロネート

群での 24 ヵ月間の大腿骨近位部骨折の累積発生率は 0.0%であった。

Incident of Hip Fracture (%)

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Study Month Placebo 480 456 441 424 3 Denosumab 472 453 439 425 0 0 6 12 18 24 Num at Risk

治験総括報告書図 15.2.3-1.1（5.3.5.1-1）から引用

(23)

213 12.2.3.1.2.3

骨粗鬆症による主な非椎体骨折の発生率

骨粗鬆症による主な非椎体骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線を図 12-13 に示す。

骨粗鬆症による主な非椎体骨折（骨盤、大腿骨、脛骨［足関節を除く］、鎖骨・肋骨、上腕

骨［肘を除く］、前腕骨）の Kaplan-Meier 推定による 24 ヵ月間の累積発生率（95% CI）は、

デノスマブ群 1.6%（0.8, 3.4）、プラセボ群 3.7%（2.3, 6.0）であった（ハザード比［95% CI］:

0.434［0.178, 1.055］、ログランク検定 p = 0.0577）。なお、アレンドロネート群での 24 ヵ月間

の主な非椎体骨折の累積発生率（95% CI）は 2.3%（0.9, 5.4）であった

Incident of Major Nonvertebral Fracture (%)

(24)

12.2.3.1.3 その他の骨折

12.2.3.1.3.1

副次評価項目: 脆弱性の椎体骨折又は非椎体骨折の発生率

脆弱性の椎体骨折又は非椎体骨折の発生率の Kaplan-Meier 曲線を図 12-14 に示す。

Kaplan-Meier 推定値に基づく 24 ヵ月間の脆弱性の椎体骨折又は非椎体骨折の累積発生率

（95% CI）は、デノスマブ群 7.4%（5.3, 10.2）、プラセボ群 13.6%（10.7, 17.1）であり、デノ

スマブはプラセボと比較して、脆弱性の椎体骨折又は非椎体骨折の発生を有意に抑制した（ハ

ザード比［95% CI］: 0.534［0.349, 0.815］、grouped survival data のログランク検定 p = 0.0031）。

なお、アレンドロネート群での 24 ヵ月間の脆弱性の椎体骨折又は非椎体骨折の累積発生率

（95% CI）は 9.8%（6.6, 14.4）であった。

Incident of Fragility Vertebral or Nonvertebral Fracture (%)

0 2 4 6 8 10 12 14 Study Month Placebo 480 480 444 418 390 Denosumab 472 472 440 423 401 0 6 12 18 24 Num at Risk

図 12-14 脆弱性の椎体骨折又は非椎体骨折の発生率の Kaplan-Meier 曲線

（Full Analysis Set）

(25)

215 12.2.3.1.3.2

主な骨粗鬆症性骨折

主な骨粗鬆症性骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線を図 12-15 に示す。

腰椎、大腿骨、前腕骨、及び上腕骨での臨床骨折を主な骨粗鬆症性骨折とした。Kaplan-Meier

推定値に基づく 24 ヵ月間の主な骨粗鬆症性骨折の累積発生率（95% CI）は、デノスマブ群

2.4%（1.3, 4.4）、プラセボ群 8.5%（5.8, 12.5）であり、デノスマブはプラセボと比較して、主

な骨粗鬆症性骨折の発生を有意に抑制した（ハザード比［95% CI］: 0.317［0.155, 0.646］、ロ

グランク検定 p = 0.0008）。なお、アレンドロネート群での 24 ヵ月間の主な骨粗鬆症性骨折

の累積発生率（95% CI）は 4.5%（2.4, 8.1）であった。

Incident of Major Osteoporotic Fracture (%)

0 2 4 6 8 10 Study Month Placebo 480 453 435 411 2 Denosumab 472 450 436 420 0 0 6 12 18 24 Num at Risk

(26)

12.2.3.1.3.3

臨床骨折

臨床骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線を図 12-16 に示す。

Kaplan-Meier 推定値に基づく 24 ヵ月間の臨床骨折（症候性椎体骨折及び非椎体骨折）の累

積発生率（95% CI）は、デノスマブ群 5.0%（3.3, 7.5）、プラセボ群 10.3%（7.4, 14.4）であり、

デノスマブはプラセボと比較して、臨床骨折の発生を有意に抑制した（ハザード比［95% CI］:

0.559［0.331, 0.942］、ログランク検定 p = 0.0268）。なお、アレンドロネート群での 24 ヵ月間

の臨床骨折の累積発生率（95% CI）は 4.9%（2.7, 8.7）であった。

Incident of Clinical Fracture (%)

(27)

217

12.2.3.2 副次評価項目: 骨密度

主な骨密度評価項目の結果を表 12-8 に示す。

表 12-8 骨密度評価項目の結果（投与 24 ヵ月後のベースラインからの変化率）

（Full Analysis Set）

Placebo (N=480)

Denosumab

(N=472) Difference from Placebo

Alendronate (N = 242) n Mean (SD) n Mean (SD) Mean

(95% CI) P-value a _n _{Mean (SD)} Lumbar spine (L1-L4) 424 0.08 (4.164) 441 9.12 (4.132) 9.04 (8.49, 9.60) < 0.0001 212 7.46 (4.803) Total hip 468 −1.09 (3.284) 464 4.63 (3.295) 5.72 (5.30, 6.14) < 0.0001 233 3.59 (3.345) Femoral neck 468 −1.11 (4.317) 464 4.00 (4.449) 5.11 (4.55, 5.68) < 0.0001 233 2.85 (4.422) Distal 1/3 radius 451 −1.82 (3.850) 447 0.50 (2.893) 2.32 (1.87, 2.77) < 0.0001 225 −0.17 (3.725) Page 1 of 1 N = Number of subjects in the analysis set

n = Number of subjects with observed data at baseline and at the time point of interest CI = Confidence interval

SD = Standard deviation a: Based on student t-test

(28)

12.2.3.2.1 腰椎（L1-L4）骨密度

腰椎骨密度のベースラインからの変化率を図 12-17 に示す。

投与 24 ヵ月後における腰椎骨密度のベースラインからの変化率の平均値（SD）は、デノ

スマブ群 9.12（4.132）%、プラセボ群 0.08（4.164）%であり、プラセボ群と比較してデノス

マブ群で有意な増加が認められた（p < 0.0001）。デノスマブは経時的に骨密度を増加させ、

デノスマブ群では、プラセボ群と比較して投与 3 ヵ月後（治験薬投与開始後の初回測定時点）

からすべての時点で有意な増加が認められた（p < 0.0001）。なお、アレンドロネート群では、

投与 24 ヵ月後における腰椎骨密度のベースラインからの変化率の平均値（SD）は、7.46

（4.803）%であった。

投与 24 ヵ月後時点で腰椎骨密度のベースラインからの増加が認められた被験者の割合は、

デノスマブ群 99.1%、プラセボ群 47.9%、及びアレンドロネート群 96.2%であった。

Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472)      

BMD Percent Change From Baseline (%)

-6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Study Month    _  _       BL 3 6 12 18 24

図 12-17 腰椎骨密度のベースラインからの変化率（平均値±SD）

（Full Analysis Set, LOCF Imputation）

(29)

219

12.2.3.2.2 大腿骨近位部骨密度

大腿骨近位部骨密度のベースラインからの変化率を図 12-18 に示す。

投与 24 ヵ月後における大腿骨近位部骨密度のベースラインからの変化率の平均値（SD）

は、デノスマブ群 4.63（3.295）%、プラセボ群−1.09（3.284）%であり、プラセボ群と比較し

てデノスマブ群で有意な増加が認められた（p < 0.0001）。デノスマブは経時的に骨密度を増

加させ、デノスマブ群では、プラセボ群と比較して投与 3 ヵ月後（治験薬投与開始後の初回

測定時点）からすべての時点で有意な増加が認められた（p < 0.0001）。なお、アレンドロネ

ート群では、投与 24 ヵ月後における大腿骨近位部骨密度のベースラインからの変化率の平均

値（SD）は、3.59（3.345）%であった。

投与 24 ヵ月後時点で大腿骨近位部骨密度のベースラインからの増加が認められた被験者

の割合は、デノスマブ群 93.5%、プラセボ群 34.2%、及びアレンドロネート群 88.4%であった。

-6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 Study Month             BL 3 6 12 18 24

図 12-18 大腿骨近位部骨密度のベースラインからの変化率（平均値±SD）

（Full Analysis Set, LOCF Imputation）

(30)

12.2.3.2.3 大腿骨頸部骨密度

大腿骨頸部骨密度のベースラインからの変化率を図 12-19 に示す。

投与 24 ヵ月後における大腿骨頸部骨密度のベースラインからの変化率の平均値（SD）は、

デノスマブ群 4.00（4.449）%、プラセボ群−1.11（4.317）%であり、プラセボ群と比較してデ

ノスマブ群で有意な増加が認められた（p < 0.0001）。デノスマブは経時的に骨密度を増加さ

せ、デノスマブ群では、プラセボ群と比較して投与 3 ヵ月後（治験薬投与開始後の初回測定

時点）からすべての時点で有意な増加が認められた（p < 0.0001）。なお、アレンドロネート

群では、投与 24 ヵ月後における大腿骨頸部骨密度のベースラインからの変化率の平均値

（SD）は、2.85（4.422）%であった。

投与 24 ヵ月後時点で大腿骨頸部骨密度のベースラインからの増加が認められた被験者の

割合は、デノスマブ群 83.4%、プラセボ群 36.3%、及びアレンドロネート群 75.1%であった。

-6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 Study Month    _ _        BL 3 6 12 18 24

図 12-19 大腿骨頸部骨密度のベースラインからの変化率（平均値±SD）

（Full Analysis Set, LOCF Imputation）

(31)

221

12.2.3.2.4 橈骨遠位端 1/3 骨密度

橈骨遠位端 1/3 骨密度のベースラインからの変化率を図 12-20 に示す。

投与 24 ヵ月後における橈骨遠位端 1/3 骨密度のベースラインからの変化率の平均値（SD）

は、デノスマブ群 0.50（2.893）%、プラセボ群−1.82（3.850）%であり、プラセボ群と比較し

てデノスマブ群で有意な増加が認められた（p < 0.0001）。デノスマブは経時的に骨密度を増

加させ、デノスマブ群では、プラセボ群と比較して投与 6 ヵ月後（治験薬投与開始後の初回

測定時点）からすべての時点で有意な増加が認められた（p < 0.0001）。なお、アレンドロネ

ート群では、投与 24 ヵ月後における骨遠位端 1/3 骨密度のベースラインからの変化率の平均

値（SD）は、−0.17（3.725）%であった。

投与 24 ヵ月後時点で骨遠位端 1/3 骨密度のベースラインからの増加が認められた被験者の

割合は、デノスマブ群 58.2%、プラセボ群 31.0%、及びアレンドロネート群 46.7%であった。

-6 -4 -2 0 2 4 6 8 Study Month           BL 6 12 18 24

図 12-20 骨遠位端 1/3 骨密度のベースラインからの変化率（平均値±SD）

（Full Analysis Set, LOCF Imputation）

(32)

12.2.3.2.5 腰椎（L2-L4）骨密度

腰椎（L2-L4）骨密度のベースラインからの変化率を図 12-21 に示す。

投与 24 ヵ月後における腰椎（L2-L4）骨密度のベースラインからの変化率の平均値（SD）

は、デノスマブ群 9.27（4.290）%、プラセボ群 0.17（4.262）%であり、プラセボ群と比較し

てデノスマブ群で有意な増加が認められた（p < 0.0001）。デノスマブは経時的に骨密度を増

加させ、デノスマブ群では、プラセボ群と比較して投与 3 ヵ月後（治験薬投与開始後の初回

測定時点）からすべての時点で有意な増加が認められた（p < 0.0001）。なお、アレンドロネ

ート群では、投与 24 ヵ月後における腰椎（L2-L4）骨密度のベースラインからの変化率の平

均値（SD）は、7.68（4.965）%であった。

-5 0 5 10 15 20 Study Month            BL 3 6 12 18 24

図 12-21 腰椎（L2-L4）骨密度のベースラインからの変化率（平均値±SD）

（Full Analysis Set, LOCF Imputation）

12.2.3.2.6 大腿骨転子部骨密度

大腿骨転子部骨密度のベースラインからの変化率を

図 12-22

に示す。

投与 24 ヵ月後における大腿骨転子部骨密度のベースラインからの変化率の平均値（SD）

は、デノスマブ群 6.48（4.639）%、プラセボ群−0.65（4.588）%であり、プラセボ群と比較し

てデノスマブ群で有意な増加が認められた（p < 0.0001）。デノスマブは経時的に骨密度を増

(33)

223

Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472)   

  

-6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Study Month     _        BL 3 6 12 18 24

図 12-22 大腿骨転子部骨密度のベースラインからの変化率（平均値±SD）

（Full Analysis Set, LOCF Imputation）

12.2.3.2.7 橈骨骨密度

橈骨骨密度のベースラインからの変化率を図 12-23 に示す。

投与 24 ヵ月後における橈骨骨密度のベースラインからの変化率の平均値（SD）は、デノ

スマブ群 1.12（2.551）%、プラセボ群−2.08（3.296）%であり、プラセボ群と比較してデノス

マブ群で有意な増加が認められた（p < 0.0001）。デノスマブは経時的に骨密度を増加させ、

デノスマブ群では、プラセボ群と比較して投与 6 ヵ月後（治験薬投与開始後の初回測定時点）

からすべての時点で有意な増加が認められた（p < 0.0001）。なお、アレンドロネート群では、

投与 24 ヵ月後における橈骨骨密度のベースラインからの変化率の平均値（SD）は、−0.10

（3.368）%であった。

-6 -4 -2 0 2 4 6 Study Month           BL 6 12 18 24

図 12-23 橈骨骨密度のベースラインからの変化率（平均値±SD）

（Full Analysis Set, LOCF Imputation）

(34)

12.2.3.3 副次評価項目: 骨代謝マーカー

主な骨代謝マーカー評価項目の結果を表 12-9 に示す。

表 12-9 骨代謝マーカー評価項目の結果（投与 24 ヵ月後のベースラインからの変化率）

（Full Analysis Set）

Placebo (N = 480) Denosumab (N = 472) Alendronate (N = 242) n Median (Q1, Q3) n Median (Q1, Q3) P-value a _n Median (Q1, Q3) Serum CTX1 414 −12.93 (−35.05, 12.06) 419 −62.98 (−76.14, −45.16) < 0.0001 204 −70.19 (−77.79, −56.48) Urine NTX/Cr 414 16.92 (−11.11, 67.47) 419 −45.80 (−63.17, −19.98) < 0.0001 204 −61.59 (−74.02, −40.71) BSAP 414 −12.90 (−26.27, 3.49) 419 −52.63 (−61.42, −41.78) < 0.0001 204 −47.31 (−58.35, −36.69) Osteocalcin 414 _{(−25.04, 10.60)}−8.43 419 _{(−71.59, −54.76)}−64.12 < 0.0001 204 _{(−64.34, −39.99)}−54.17 Page 1 of 1 N = Number of subjects in the analysis set

n = Number of subjects with observed data at baseline and at the time point of interest BSAP = Bone-specific alkaline phosphatase

CTX1 = Type1 C-telopeptide

NTX/Cr = N-telopeptide corrected for urine creatinine

a: P-value is for placebo vs. denosumab and based on Wilcoxon rank sum test

治験総括報告書表 15.2.9-2.1、15.2.9-2.2、15.2.9-2.3、及び 15.2.9-2.5（5.3.5.1-1）から引用

12.2.3.3.1 血清 CTX1

血清 CTX1 のベースラインからの変化率を

図 12-24

に示す。

骨吸収マーカーである血清 CTX1 は、初回測定時点であるデノスマブ投与 1 ヵ月後を含む

すべての時点でプラセボと比較して迅速かつ持続的に低下した（各時点で p < 0.0001）。

投与 24 ヵ月後における血清 CTX1 のベースラインからの変化率の中央値（Q1, Q3）は、デ

ノスマブ群で−63%（−76%, −45%）、プラセボ群で−13%（−35%, 12%）であった。なお、アレ

ンドロネート群では、投与 24 ヵ月後における血清 CTX1 のベースラインからの変化率の中央

値（Q1, Q3）は−70%（−78%, −56%）であった。

(35)

225

  

Serum CTX1 Percent Change From Baseline (%)

-100 -80 -60 -40 -20 0 20 40 Study Month             BL 1 3 6 12 24

図 12-24 血清 CTX1 のベースラインからの変化率（中央値［Q1, Q3］）（Full Analysis Set）

12.2.3.3.2 uNTX/Cr

uNTX/Cr のベースラインからの変化率を図 12-25 に示す。

骨吸収マーカーである uNTX/Cr は、初回測定時点であるデノスマブ投与 1 ヵ月後を含むす

べての時点でプラセボと比較して迅速かつ持続的に低下した（各時点で p < 0.0001）。

投与 24 ヵ月後における uNTX/Cr のベースラインからの変化率の中央値（Q1, Q3）は、デ

ノスマブ群で−46%（−63%, −20%）、プラセボ群で 17%（−11%, 67%）であった。なお、アレ

ンドロネート群では、投与 24 ヵ月後における uNTX/Cr のベースラインからの変化率の中央

値（Q1, Q3）は−62%（−74%, −41%）であった。

uNTX/Cr Percent Change From Baseline (%)

-100 -50 0 50 100 Study Month             BL 1 3 6 12 24

図 12-25 uNTX/Cr のベースラインからの変化率（中央値［Q1, Q3］）（Full Analysis Set）

12.2.3.3.3 BSAP

(36)

骨形成マーカーである BSAP は、初回測定時点であるデノスマブ投与 1 ヵ月後を含むすべ

ての時点でプラセボと比較して持続的に低下した（各時点で p < 0.0001）。

投与 24 ヵ月後における BSAP のベースラインからの変化率の中央値（Q1, Q3）は、デノス

マブ群で−53%（−61%, −42%）、プラセボ群で−13%（−26%, 3%）であった。なお、アレンド

ロネート群では、投与 24 ヵ月後における BSAP のベースラインからの変化率の中央値（Q1,

Q3）は−47%（−58%, −37%）であった。

BSAP Percent Change From Baseline (%)

-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 Study Month          _   BL 1 3 6 12 24

図 12-26 BSAP のベースラインからの変化率（中央値［Q1, Q3］）（Full Analysis Set）

12.2.3.3.4 オステオカルシン

オステオカルシンのベースラインからの変化率を

図 12-27

に示す。

骨形成マーカーであるオステオカルシンは、初回測定時点であるデノスマブ投与 1 ヵ月後

を含むすべての時点でプラセボと比較して持続的に低下した（各時点で p < 0.0001）。

投与 24 ヵ月後におけるオステオカルシンのベースラインからの変化率の中央値（Q1, Q3）

は、デノスマブ群で−64%（−72%, −55%）、プラセボ群で−8%（−25%, 11%）であった。なお、

アレンドロネート群では、投与 24 ヵ月後におけるオステオカルシンのベースラインからの変

化率の中央値（Q1, Q3）は−54%（−64%, −40%）であった。

(37)

227

  

Osteocalcin Percent Change From Baseline (%)

-80 -60 -40 -20 0 20 40 Study Month             BL 1 3 6 12 24

図 12-27 オステオカルシンのベースラインからの変化率（中央値［Q1, Q3］）

（Full Analysis Set）

12.2.3.3.5 iPTH

iPTH のベースラインからの変化率を図 12-28 に示す。

デノスマブ群では、iPTH が投与 1 ヵ月後に増加したが、これは血清カルシウム値の一過性

の軽度な低下に対する代償的な反応と考えられた。その後、iPTH はデノスマブ投与間隔の最

終時点でベースライン値の水準に戻った。投与 1 ヵ月後における iPTH のベースラインから

の変化率の中央値（Q1, Q3）は、デノスマブ群で 44%（21%, 78%）、プラセボ群で 0%（−15%,

15%）であった。なお、アレンドロネート群では、投与 1 ヵ月後における iPTH のベースライ

ンからの変化率の中央値（Q1, Q3）は 18%（−2%, 41%）であった。

iPTH Percent Change From Baseline (%)

-20 0 20 40 60 80 Study Month             BL 1 3 6 12 24

(38)

12.2.3.4 副次評価項目：身長

身長のベースラインからの変化を図 12-29 に示す。

投与 24 ヵ月後における身長（cm）のベースラインからの変化量の平均値（SD）は、デノ

スマブ群−0.24（0.825）、プラセボ群−0.42（0.894）であり、プラセボ群と比較してデノスマ

ブ群で有意な差が認められた（p = 0.0021）。なお、アレンドロネート群では、投与 24 ヵ月後

における身長（cm）のベースラインからの変化量の平均値（SD）は、−0.18（0.784）であっ

た。

Body Height Change from Baseline (cm)

-1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 Study Month  _       _  BL 6 12 18 24

(39)

229 12.2.4 安全性の結果

治験薬を少なくとも 1 回投与された 1198 名（プラセボ群 481 名、デノスマブ群 475 名、ア

レンドロネート群 242 名）を安全性解析対象集団とした。

12.2.4.1 曝露状況

治験薬の投与状況を表 12-10 に示す。

24 ヵ月の二重盲検期では、プラセボ群及びデノスマブ群の被験者には合計 4 回の治験薬投

与が予定されており、プラセボ群の 88.4%（425/481）、デノスマブ群の 89.3%（424/475）に

予定された 4 回の治験薬投与が行われた。アレンドロネート群では、治験薬の服薬錠数の平

均値（SD）は、93.1（25.8）錠であった。

表 12-10 治験薬の投与状況（Safety Analysis Set）

Placebo (N = 481) Denosumab (N = 475) Alendronate (N = 242) Number of injections - n (%) (denosumab or placebo)

1 26 (5.4) 23 (4.8) NA

2 14 (2.9) 13 (2.7) NA

3 16 (3.3) 15 (3.2) NA

4 425 (88.4) 424 (89.3) NA

Number of tablets (alendronate)

n NA NA 242 Mean NA NA 93.1 SD NA NA 25.81 Median NA NA 104.0 Q1, Q3 NA NA 100.0, 104.0 Min, Max NA NA 3, 106

Cumulative dose (mg) (denosumab or alendronate)

n 481 475 242 Mean NA 226.1 3257.3 SD NA 43.45 903.30 Median NA 240.0 3640.0 Q1, Q3 NA 240.0, 240.0 3500.0, 3640.0 Min, Max NA 60, 240 105, 3710 Duration of exposure - n (%) ≥ 1 dose 481 (100.0) 475 (100.0) 242 (100.0) ≥ 6 months 466 (96.9) 462 (97.3) 230 (95.0) ≥ 12 months 446 (92.7) 442 (93.1) 219 (90.5) ≥ 18 months 428 (89.0) 431 (90.7) 212 (87.6) ≥ 24 months 419 (87.1) 421 (88.6) 205 (84.7) Subject-year exposure (years)

n 481 475 242 Mean 1.85 1.87 1.81 SD 0.437 0.412 0.486 Median 2.00 2.00 2.00 Q1, Q3 2.00, 2.00 2.00, 2.00 2.00, 2.00 Min, Max 0.1, 2.1 0.1, 2.0 0.1, 2.1 Page 1 of 1 N = Number of subjects who received ≥ 1 dose of the investigational product

NA = Not applicable

(40)

12.2.4.2 有害事象

12.2.4.2.1 有害事象の要約

有害事象の要約を表 12-11 に示す。

有害事象は、プラセボ群の 92.7%（446/481）、デノスマブ群の 94.3%（448/475）、アレンド

ロネート群の 94.6%（229/242）に認められた。

表 12-11 有害事象の要約（Safety Analysis Set）

Placebo

(N = 481)

Denosumab

(N = 475)

Alendronate

(N = 242)

Adverse events regardless of relationship - n (%)

All

446 (92.7)

448 (94.3)

229 (94.6)

Serious

68 (14.1)

66 (13.9)

30 (12.4)

Severe or higher-grade

18 (3.7)

22 (4.6)

9 (3.7)

Fatal

5 (1.0)

5 (1.1)

0 (0.0)

Leading to study discontinuation

2 (0.4)

5 (1.1)

2 (0.8)

Leading to investigational product discontinuation

31 (6.4)

23 (4.8)

18 (7.4)

Adverse events related

a

to investigational product - n (%)

All

81 (16.8)

97 (20.4)

55 (22.7)

Serious

8 (1.7)

12 (2.5)

4 (1.7)

Severe or higher-grade

3 (0.6)

5 (1.1)

2 (0.8)

Fatal

2 (0.4)

0 (0.0)

Leading to study discontinuation

1 (0.2)

0 (0.0)

Leading to investigational product discontinuation

8 (1.7)

4 (0.8)

9 (3.7)

Page 1 of 1 N = Number of subjects who received ≥ 1 dose of the investigational product

Includes only treatment-emergent adverse events

a: This includes events for which the investigator indicated that there was a reasonable possibility that they might have been caused by the investigational product

12.2.4.2.2 有害事象

有害事象の発現状況を

表 12-12

に示す。

比較的よく見られた有害事象（いずれかの群で発現率が 10%以上）（プラセボ群、デノス

マブ群、アレンドロネート群の順）は、鼻咽頭炎 nasopharyngitis（42.2%［203/481］、44.4%

［211/475］、38.4%［93/242］）、挫傷 contusion（15.4%［74/481］、16.8%［80/475］、22.3%［54/242］）、

(41)

231 表 12-12 有害事象の発現状況（Safety Analysis Set）

SYSTEM ORGAN CLASS Preferred Term Placebo (N = 481) n (%) Denosumab (N = 475) n (%) Alendronate (N = 242) n (%) Number of subjects reporting adverse events 446 (92.7) 448 (94.3) 229 (94.6) INFECTIONS AND INFESTATIONS 269 (55.9) 286 (60.2) 131 (54.1) Nasopharyngitis 203 (42.2) 211 (44.4) 93 (38.4) Cystitis 29 (6.0) 28 (5.9) 9 (3.7) Pharyngitis 19 (4.0) 23 (4.8) 12 (5.0) Gastroenteritis 17 (3.5) 23 (4.8) 10 (4.1) Oral herpes 7 (1.5) 17 (3.6) 5 (2.1) Bronchitis 23 (4.8) 15 (3.2) 5 (2.1) Herpes zoster 11 (2.3) 11 (2.3) 4 (1.7) Tinea pedis 7 (1.5) 9 (1.9) 3 (1.2) Paronychia 4 (0.8) 7 (1.5) 1 (0.4) Rhinitis 3 (0.6) 7 (1.5) 2 (0.8) Onychomycosis 4 (0.8) 6 (1.3) 2 (0.8) Otitis externa 2 (0.4) 5 (1.1) 2 (0.8) Influenza 5 (1.0) 4 (0.8) 3 (1.2) Sinusitis 3 (0.6) 4 (0.8) 4 (1.7) Otitis media 2 (0.4) 4 (0.8) 3 (1.2) Pneumonia 2 (0.4) 4 (0.8) 4 (1.7) Pulpitis dental 1 (0.2) 4 (0.8) 1 (0.4) Gastroenteritis viral 6 (1.2) 3 (0.6) 2 (0.8) Cellulitis 1 (0.2) 3 (0.6) 0 (0.0) Folliculitis 1 (0.2) 3 (0.6) 1 (0.4) Hordeolum 2 (0.4) 2 (0.4) 1 (0.4) Tonsillitis 2 (0.4) 2 (0.4) 0 (0.0) Urinary tract infection 2 (0.4) 2 (0.4) 3 (1.2) Enteritis infectious 1 (0.2) 2 (0.4) 3 (1.2) Helicobacter infection 1 (0.2) 2 (0.4) 0 (0.0) Tinea infection 1 (0.2) 2 (0.4) 1 (0.4) Acute sinusitis 0 (0.0) 2 (0.4) 1 (0.4) Appendicitis 0 (0.0) 2 (0.4) 0 (0.0) Herpes virus infection 0 (0.0) 2 (0.4) 0 (0.0) Atypical mycobacterial infection 2 (0.4) 1 (0.2) 0 (0.0) Arthritis bacterial 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0) Chronic sinusitis 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0) Gastroenteritis norovirus 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0) Laryngitis 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.4) Parotitis 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0) Pyelonephritis acute 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0) Subcutaneous abscess 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.4) Vaginal infection 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.4) Abscess 0 (0.0) 1 (0.2) 1 (0.4) Acute tonsillitis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Candidiasis 0 (0.0) 1 (0.2) 1 (0.4) Chronic tonsillitis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Dacryocystitis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Dermatitis infected 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Eczema infected 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Fungal skin infection 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)

Page 1 of 17 N = Number of subjects who received ≥ 1 dose of investigational product

n = Number of subjects reporting ≥ 1 event Includes only treatment-emergent adverse events

System organ classes and preferred terms are sorted by descending order of frequency in the denosumab group. Coded using MedDRA version 14.0

(42)

表 12-12 有害事象の発現状況（Safety Analysis Set）

SYSTEM ORGAN CLASS Preferred Term Placebo (N = 481) n (%) Denosumab (N = 475) n (%) Alendronate (N = 242) n (%) INFECTIONS AND INFESTATIONS (Cont'd)

Gastroenteritis bacterial 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Impetigo 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Nail candida 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Omphalitis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Osteomyelitis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Respiratory moniliasis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Urethritis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Vulvitis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Wound infection 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) Furuncle 2 (0.4) 0 (0.0) 0 (0.0) Herpes simplex 2 (0.4) 0 (0.0) 1 (0.4) Abscess oral 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Adenoviral conjunctivitis 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Body tinea 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4) Diverticulitis 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Eczema impetiginous 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Enterocolitis viral 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Genital herpes 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4) Gingival abscess 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Mumps 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Oral candidiasis 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Otitis media chronic 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Pyelonephritis 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4) Pyoderma 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Sepsis 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4) Sialoadenitis 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Tooth infection 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) Anal abscess 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) Bacterial infection 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) Eyelid folliculitis 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) Fungal infection 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) Groin abscess 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) Tooth abscess 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) Viral infection 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) Vulvovaginal candidiasis 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) MUSCULOSKELETAL AND CONNECTIVE TISSUE

DISORDERS 225 (46.8) 252 (53.1) 133 (55.0) Osteoarthritis 43 (8.9) 77 (16.2) 37 (15.3) Back pain 60 (12.5) 69 (14.5) 28 (11.6) Arthralgia 30 (6.2) 38 (8.0) 17 (7.0) Spinal osteoarthritis 24 (5.0) 27 (5.7) 14 (5.8) Periarthritis 26 (5.4) 23 (4.8) 17 (7.0)