メディカルセミナー
がん薬物療法の進歩
H28年11月29日（火） 腫瘍・血液・感染症内科 田中俊裕
抗悪性腫瘍薬による癌治療成績は進歩している
再発乳癌
生存率 時間（月） 1994年 パクリタキセル 1996年 ドセタキセル 1998年 トラスツズマブ 有効な抗悪性腫瘍薬の 数 再発時からの生存期間 がんの分子標的治療法とは 細胞の増殖シグナルが異常活性する遺伝子異常、発がん の原因になる遺伝子異常（ドライバー変異）または、腫瘍 に特異的、多く発現する分子を標的とした治療。抗悪性腫瘍薬による癌治療成績は進歩している
進行再発大腸癌
3 World J Gastroenterol. 21, 2016; 22(23): 5332-5341 2000年以前 BSC 6 有効な抗癌剤治療がなく対象療法のみ 分子標的薬の登場 フッ化ピリミジン系抗癌剤のみ イリノテカンやオキサリプラチンの登場 ベバシズマブ セツキシマブ/パニツムマブ レゴラフェニブ抗悪性腫瘍薬による癌治療成績は進歩している
進行再発肺癌
分子標的薬治療
抗癌剤治療 のみ
分子標的薬 作用機序からみた分類
51 腫瘍細胞の表面抗原を標的とした
抗体
治療（腫瘍細胞の標的化）
1-1) ADCC、CDC活性の利用
2 チロシンキナーゼ活性を阻害する治療
2-1) 細胞増殖に関わるリガンドとレセプターの結合を阻害する
抗体
治療
2-2）レセプターの二量体形成を直接阻害する
抗体
治療
2-3）細胞内チロシンキナーゼを標的とした
低分子化合物
治療
3 がん微少環境の是正を目的とした治療
3-1) 血管新生の阻害
3-2) プロテアソームの阻害
3-3) 免疫調節薬（IMiDs）
１ 表面抗原を標的とした
抗体
治療
1-1）ADCC、CDC活性を利用した抗体薬の例
がん細胞 抗体を介して NK細胞やマクロファージが攻撃 治療薬 標的抗原 適応疾患 リツキシマブ CD20 CD20陽性のB細胞性非ホジキンリンパ腫 オファツムマブ CD20 慢性リンパ性白血病 アレムツズマブ CD52 慢性リンパ性白血病 モガムリズマブ CCR4 成人T細胞白血病・リンパ腫 セツキシマブ EGFR 大腸がん、頭頸部がん トラスツズマブ HER2 乳癌、胃癌 補体 抗体を介して、 活性化した補体が細胞膜を攻撃 がん細胞リツキシマブ（抗CD20抗体）をCHOP療法に上乗せする事で
CD20陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の生存率を改善する
7 NEJM 346:235-242, 2002 1.0 0.8 0.6 0.4 年 CHOP＋リツキシマブ（202例） CHOP（197例） 生 存 率 P＝0.007 0.2 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 0 びまん性大細胞型 B リンパ腫の高齢患者に対する CHOP 化学療法＋リツキシマブ併用療法と CHOP 単独療法とを比較したランダム化試験症例：70歳代女性 びまん性大細胞性B細胞リンパ腫（stageIV）
リツキシマブ＋CHOP療法を8サイクル施行
多くのがん細胞では
プロテインキナーゼ（チロシンキナーゼ）が活性化している
プロテインキナーゼ とは タンパク質にリン酸基を付加する（リン酸化）酵素。 アミノ酸のうち主に、セリン、スレオニン、チロシンをリン酸化させる。 チロシンキナーゼはチロシンをリン酸化する酵素。細胞の分化，増殖に関わるシグナル伝達に関与する。 がんではチロシンキナーゼが過剰（異常）に活性化されている。 EGFRの構造 EGFRの活性化 チロシン キナーゼ 細胞質 チロシンキナーゼの異常活性化の原因
1. リガンドの過剰発現
2. レセプターの過剰発現
3. キナーゼ部位の恒常的なリン酸化
上皮成長因子受容体（EGFR）epidermal growth factor receptor
2 チロシンキナーゼ活性を阻害する治療
Nat Rev Cancer. 2006;6(9):714-27 改変.
抗EGFR抗体 がEGFとの結合を 阻害する チロシン キナーゼ 部位 TKIがATPと 競合阻害する
Int. J. Mol. Sci. 2012, 13(10), 12268-12286 改変
トラスツヅマブ ペルツヅマブ
レセプターの二量体形成を 直接阻害する抗体治療
HER2 HER３ HER2 HER1/3/4 リガンドとレセプターの結合を阻害する抗体治療
細胞内チロシンキナーゼを標的とした
低分子化合物治療
チロシンキナーゼ活性を阻害する
がん分子標的治療薬の例
11 メカニズム 治療薬 標的部位 剤型 適応疾患 ADCC/CDC活性 リガンドとの結合阻害 セツキシマブ EGFR（HER1） 抗体 大腸癌 ADCC/CDC活性 チロシンリン酸化阻害 トラスツズマブ HER2 抗体 乳癌、胃癌 二量体形成阻害 ペルツズマブ HER2 抗体 乳癌 ATPの結合阻害 ラパチニブ HER2チロシンキナーゼ 低分子化合物 乳癌 ATPの結合阻害 ゲフィチニブ EGFRチロシンキナーゼ 低分子化合物 非小細胞肺癌 ATPの結合阻害 クリゾチニブ EML4-ALKキメラ蛋白チロ シンキナーゼ 低分子化合物 非小細胞肺癌 ATPの結合阻害 イマチニブ BCR-ABLキメラ蛋白チロシ ンキナーゼ 低分子化合物 慢性骨髄性白血病抗EGFR抗体（セツキシマブ）は
進行大腸癌の生存率を改善する
N Engl J Med. 2008 23;359(17):1757-65.改変爪囲炎
挫創樣皮疹
BSC BSC+セツキシマブ 生存率 標準抗癌剤治療に不応となった進行大腸がんに対する BSC（ベストサポーティブケア）とBSC＋セツキシマブとの比較試験抗HER2抗体（トラスツヅマブ、ペルツズマブ）は
HER2過剰発現している進行再発乳癌の生存率を改善する
13 N Engl J Med 2012;366:109-19 改変 NEJM 2001:344,783-792 改変 トラスツヅマブ＋抗癌剤 抗癌剤 無増悪生存率（ % ） ペルツズマブ＋ トラスツズマブ＋抗癌剤 トラスツズマブ＋抗癌剤 全 生存率（ % ） CLEOPATRA試験 HER2陽性の転移性乳癌患者に対する初回の 化学療法として、ドセタキセル＋トラスツズマブの2 剤にペルツズマブを加えた3剤併用療法の全生存 率を比較した試験 HER2陽性の転移性乳癌患者に対する初回の 化学療法として、化学療法のみと化学療法にトラ スツズマブを加えた治療の無増悪生存率を比較 した試験症例：60歳代 HER2陽性局所進行乳癌
トラスツズマブ＋ドセタキセルを4サイクル施行
EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（ゲフィチニブ）は、
EGFR遺伝子変異
を持った進行非小細胞肺癌の生存率を改善する
15 N Engl J Med 2008;359:1757-1765 改変 Pro ba bi lity o f PF S Time (m) Paclitaxel/ carboplatin 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 4 8 12 16 20 24 ゲフィチニブ Pro ba bi lity o f PF S Time (m) ゲフィチニブ Paclitaxel/ carboplatin 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 4 8 12 16 20 24 EGFR 変異 （-） EGFR 変異（+）Clin Chest Med. 2011; 32(4): 703–740 改変 EGFRチロシンキナーゼ阻害薬が有効 EGFRチロシンキナーゼ阻害薬が無効 バイオマーカー EGFRの遺伝子変異があること 抗癌剤 抗癌剤
EGFR
チロシンキナーゼ部位症例：40代 女性
副作用で死亡した例もある
3 がん微少環境の是正を目的とした治療
3-1）血管新生阻害薬（抗体薬）
抗体薬 標的分子 適応疾患 ベバシズマブ VEGF 大腸癌 乳癌 卵巣癌 肺癌 ラムシルマブ VEGFR2 胃癌 肺癌 大腸癌 血管新生 阻害薬 がん細胞 正常細胞 ベバシズマブ VEGFR2 血管内皮細胞 ラムシルマブ3 がん微少環境の是正を目的とした治療
3-1）血管新生阻害薬（低分子化合物）
19 低分子化合物 標的分子 （チロシンキナー ゼ） 適応疾患 スニチニブ PDGFR VEGFR KIT GIST 腎細胞癌 膵神経内分泌腫瘍 アキシチニブ VEGFR1、2、3 PDGFR KIT 腎細胞癌 パゾパニブ VEGFR1、2、3 PDGFR Kit 腎細胞癌 軟部肉腫 レンバチニブ VEGFR FGFR PDGFRα KIT RET 甲状腺癌 レゴラフェニブ VEGFR1、2、3 TIE2 PDGFR KIT RET 大腸癌Nature Reviews Clinical Oncology 13, 348–360 (2016) 改変
3 がん微少環境の是正を目的とした治療
3-2）プロテアソーム阻害薬
San Miguel JF et al. Proc ASH 2011;Abstract 476.
VMP療法 MP療法
J. Cell. Mol. Med. Vol 18, No 6, 2014. 947-961 改変
ボルテゾミブ
VISTA試験
造血幹細胞移植非適応の未治療多発性骨髄腫患者にVMP （ボルテゾミブ、メルファラン、プレドニゾン療法とMP療法の生存 率を比較した試験
