2013年12月27日 慈恵ICU勉強会
葛飾医療センター初期研修医
2年
佐藤
研人
Introduc1on
• 蘇生輸液は急性期医療において一般的な治療法
である。
• 蘇生輸液の選択・使用は従来の生理学的原理や
臨床医の好みに基づいて決定される傾向があり、
未だ確立していない。
• 蘇生輸液を選択する際、経静脈薬と同じように、
最大限の効果、最小限の有害性にするために、
適応・禁忌・中毒性を考慮しなければならない。
History
1832年
Robert Lewins
“the quan1ty necessary to be injected will probably be found to depend
upon on the quan1ty of serum lost”
1941年
真珠湾攻撃中、
Albumin大量投与による蘇生輸液
1932年
Alexis Hartmann：小児の胃腸炎に乳酸Ringer液（Hartmann液）
1882年
Sidney Ringer ：世界初の生理的塩類溶液（Ringer液）
1831年
Thomas A LaMa：コレラ大流行中、アルカリ化生理食塩水の経静脈投与
PHYSIOLOGY
• 臓器微小循環は経時的・病理的に大きく変化
し、微小循環不全により臓器障害が起こる。
• 蘇生輸液は血行力学に基づいた治療戦略であ
り、循環不全の回復を目標としている。
• 蘇生輸液の付加療法
（カテコラミン
etc.）
は循環不全
を補助するために早期に導入される必要があ
る。
PHYSIOLOGY
従来の見解
・
compartment modelに基づく体液の移動
・
Starlingの法則に基づく細胞外液の移動
最近の見解
・
Endothelial glycocalyx layer の関与
・
Revised Starling principleに基づく細胞外液の移動
compartment model × Starling
の法則
6
ECF
ICF
40% 間 質 液 血 液 15% 5% 細 胞 壁 血 管 壁 COLLOIDS(Alb)：血管壁を通過しない →膠質浸透圧( ) Na：血管壁は通過するが、細胞膜は自由には通過しない 毛細血管の血圧 →静水圧( )
Starlingの法則
Compartment model 細動脈 毛細血管 細静脈 静水圧 30mmHg 静水圧 10mmHg 膠質浸透圧 20mmHg 膠質浸透圧 20mmHg10mmHgの流出
10mmHgの流入
＊組織圧はほぼ０であり、 ＊数値は一例compartment model × Starling
の法則
理論上、膠質液は晶質液の約
4倍血管内に残るはず
・例えば、1000mlの輸液をする場合、血管内に残る輸液量は… 生理食塩水 5% Glucose 維持液 膠質液 250ml 40ml 145ml 1000ml細動静脈において、血管内外の体液の移動は±０
輸液した分だけ循環血漿量は増加するはず
A Comparison of Albmin and Saline for Fluid Resuscita1on in the Intensive Care Unit The SAFE Study Inves1gators NEJM 2004; 350: 2247-‐2256
・
SAFE studyでは膠質液は晶質液の約1.5倍しか血管内に残らなかった…
Endothelial Glycocalyx Layer (EGL)
• 血管内皮細胞管腔側の構造物：
glycoproteins + proteoglycans
• ヒト
EGLの総量：約700〜1700ml
•
EGLの厚さ：2μm (0.2〜8μm)
• 陽電荷の高分子
(Albなど)に対して半透性
TradiConal Starling principle
Revised Starling principle
血管内皮細胞の小孔を通した 静水圧(P)と膠質浸透圧(Π)の差による 血管内外の体液移動 血管内への再吸収も起こる EGL ・間質液はリンパ管へ吸収 ・半透性あり → subglycocalyx spaceに蛋白質は無い →膠質浸透圧も無い →low-‐transcapillary flowである EGLの小孔、細胞間隙を通した 静水圧(P)と膠質浸透圧(Π)の差による 血管内から血管外への体液移動 血管内への再吸収は起こらない
No absorp1on rule
Microvascular fluid exchange and the revised Starling principle cardiovascular research 2010; 87: 198-210
Large pore systemによって、 血漿蛋白(Alb)が輸送される
Endothelial Glycocalyx Layer
炎症反応によって… ・EGLが破綻
・細胞間隙の崩壊
・Large pore systemの活性化
血漿蛋白の血管外漏出
Sepsis、外傷、術後など
Ideal Resuscita1on Fluid
• 循環血漿量の増加が予測可能である
• 細胞外液にできる限り組成が近い
• 組織に蓄積せず、完全に代謝・排泄される
• 機能的・器質的な有害事象を起こさない
• できる限り安価である
全てを満たす理想的な蘇生輸液は現時点でない
Variable Human
Plasma
Colloids
Crystalloids
一般名 4%
Albumin 6%HES (130/0.4) 6%HES (70/0.5) 6%HES (70/0.5)
Low molecular
weight dextran Saline Ringer’s Acetate PlasmaLyte 商品名 アルブミン ボルベン サリンヘス ヘスパンダー 低分子 デキストラン 生理 食塩水 ヴィーンF Osmolarity (mOsm/L) 291 250 308 308 308 308 308 281 294 Sodium (mmol/L) -‐145 135 148 154 154 106 130 154 130 140 Potassium (mmol/L) -‐5.0 4.5 4.0 4.0 4.0 5.0 Calcium (mmol/L) -‐2.6 2.2 2.7 3.0 3.0 Magnesium (mmol/L) -‐1.0 0.8 3.0 Chloride (mmol/L) -‐111 94 128 154 154 92.7 109 154 109 98 Acetate (mmol/L) 28 27 Lactate (mmol/L) 1-‐2 20 28 Gluconate (mmol/L) 23 蘇生輸液の種類・組成
Type of Resuscita1on Fluid
•
Albumin
•
Semisynthe1c Colloids(HES)
Type of Resuscita1on Fluid
•
Albumin
•
Semisynthe1c Colloids(HES)
Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. Human albumin administra1on in cri1cally ill Pa1ents: Systema1c review of Randomised controlled trials. bmj 1998; 317: 235-40
●Design/Sejng
Meta-‐analysis, Systema1c Review of 30 RCTs ●Pa1ents
1419 cri1cally ill pa1ents
(循環血漿量低下, 熱傷, 低Albumin血症) ●Interven1on
albumin vs crystalloids for fluid resuscita1on
Albumin投与群で、
死亡率が有意に増加した
Rela1ve risk：1.68 [1.26-‐2.23] 各RCTのsizeが小さいという問題点大規模
RCT＝SAFE study
Albumin vs Crystalloidsの死亡率を比較した 初のMeta-‐analysisA Comparison of Albumin and Saline for Fluid Resuscita1on in the Intensive Care Unit The SAFE Study Inves1gators NEJM 2004; 350: 2247-‐2256
●Design/Sejng：mul1center, randomized, double-‐blind trial
●Pa1ents：6997 pa1ents in the ICU (4%Albmin:3497 /生理食塩水:3500)
*心臓外科術後・肝移植後・熱傷患者は除外 ●Interven1on：各患者の全身状態に応じて適宜蘇生輸液を行う ICU患者の蘇生輸液における4%Albumin vs 生理食塩水の28日死亡率、新規臓器不全数、 ICU在室期間、在院期間、人工呼吸器期間、腎代替療法必要数の比較 ・28日死亡率 ・ICU在室期間 ・在院期間 ・人工呼吸器期間 ・RRT必要数 ・新規臓器不全数 ●Subgroup解析では… ・severe sepsis患者の28日死亡率は Albumin群で減少傾向にあった。 (Albumin vs. Saline：30.7% vs. 35.3%) (RR=0.87 [0.74-‐1.02], p=0.09) ・trauma患者の28日死亡率は Albumin群で増加傾向にあった。 (Albumin vs. Saline：13.6% vs. 10.0%)
有意差なし
Trauma患者でAlbumin群は28日死亡率が増加
Sever sepsis患者でAlbumin群は28日死亡率が減少
・蘇生輸液に
Albuminを使用すると、輸液量は少量であるが抑制される。
・全患者において、Albumin群は生理食塩水群より死亡率が高い。
・特にGCS3-‐8の重症患者において死亡率が高い。(GCS9-‐12の患者では有意差無し)
・ Albumin群は生理食塩水群より機能予後が悪かった。
引用：2011.4.12 慈恵ICU勉強会 Dr岩井
頭部外傷患者では
Albumin投与は勧められない
Saline or Albumin for Fluid Resuscita1on in Pa1ents with Trauma1c Brain Injury
The SAFE Study Inves1gators* NEJM 2007; 357: 874-‐884
Albumin
• 蘇生輸液におけるAlbumin投与は、Severe Sepsis患者
では
28日死亡率を減少させる。
•
Trauma患者では、特にGCS3~8の重症頭部外傷患者
で、
28日死亡率を増加させる。また、機能予後も悪化
させる。
• 輸液量はTradi1onal Starling principleの理論値に劣る
Type of Resuscita1on Fluid
•
Albumin
•
Semisynthe1c Colloids(HES)
Semisynthe1c Colloids(HES
*
)
• 膠質液による蘇生輸液にて、
Albuminと比べ
HESは安価であり、有用と考えられていた。
•
Severe sepsis患者の蘇生輸液にて第２世代、
10%HES(200/0.5) は有害である。
•
Severe sepsis患者の蘇生輸液にて第３世代、
6%HES(130/0.42) は有害である。
Intensive Insulin Therapy and Pentatarch Resuscita1on in Severe Sepsis VISEP study NEJM 2008; 358: 125-‐39
Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer’s acetate in severe sepsis. 6S study NEJM 2012; 367: 124-‐34
26
Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer’s acetate in severe sepsis. 6S study NEJM 2012; 367: 124-‐34
●Design/Sejng：Mul1 center(26 center’s ICU), RCT, blinded
●Pa1ents：804 severe sepsis pa1ents (6%HES:400 /酢酸Ringer液:404) ●Interven1on：6%HES(130/0.42) vs 酢酸Ringer液
第３世代、
6%HESも
severe sepsis患者に有害
Severe sepsis患者の蘇生輸液における6%HES(130/0.42) vs Crystalloidsの 90日死亡率 or ESKF*発症率を比較：第３世代、6%HESの有用性
・90日死亡率はHES群で有意に増加した (HES vs Ringer：51.0% vs 43.0%, P=0.03) ・重篤な出血はHES群で増加傾向であった (HES vs Ringer：10.0% vs 6.0%, P=0.09) ・腎代替療法施行率はHES群で有意に増加した (HES vs Ringer：22.0% vs 16.0%, P=0.04)
Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscita1on in intensive care. CHEST study NEJM 2012; 367: 1901-‐11
●Design/Sejng
Mul1 center(32 center), RCT, blinded ●Pa1ents：7000 ICU pa1ents
(6%HES:3315 /生理食塩水:3336) ●Interven1on：6%HES(130/0.4)vs 生理食塩水
第３世代、
6%HESが
ICU患者に有用とは言えない
ICU患者の蘇生輸液における6%HES(130/0.4) vs Crystalloidsの 90日死亡率 or AKI発症率を比較：第３世代、6%HESの有用性 ・90日死亡率は有意差がなかった (HES vs Saline：18.0% vs 17.0%, P=0.26) ・severe sepsis患者の死亡率は、 有意差はないがHES群で増加傾向であった (Risk Ra1o 1.07 [0.92-‐1.25], P=0.38) ・腎代替療法施行率はHES群で有意に増加した (HES vs Saline：7.0% vs 5.8%, P=0.04)Semisynthe1c Colloids(HES)
• 第３世代、
6%HES(130/0.4)の有用性は、未だ
示せていない。
• 日本で使用されている
6%HES(70)は海外の
6%HES (130)に比べ分子量が小さい。そのため、
有害事象少なく、有益である可能性がある。
• 今後、第３世代・低分子量
6%HESのstudyが待
たれる。
Type of Resuscita1on Fluid
•
Albumin
•
Semisynthe1c Colloids
(HES)
Crystalloid
• 生理食塩水は生理的ではなく、大量投与によ
り高
Cl性代謝性アシドーシスを誘発する。
•
Ringer液の大量投与も有害事象を起こすが、
生理食塩水よりは推奨される。
• 蘇生輸液にて
Cl制限した場合、AKI発症率、
腎代替療法導入率は有意に減少した。
Crystalloid strong ion difference determines metabolic acid-‐base change during acute normovolaemic haemodilu1on. Intensive Care Med 2004; 8: 331-‐6
Associa1on between a chloride-‐liberal vs chloride-‐restric1ve intravenous fluid administra1on strategy and kidney injury in cri1cally ill adults. JAMA 2012; 308: 1566-‐72
Associa1on between a chloride-‐liberal vs chloride-‐restric1ve intravenous fluid administra1on strategy and kidney injury in cri1cally ill adults. JAMA 2012; 308: 1566-‐72
●Design/Sejng：Single-‐center, prospec1ve, Open-‐label ●Pa1ents：1533 ICU pa1ents
●Interven1on：760 chloride-‐liberal(2008) vs 773 chloride-‐restric1ve(2009)
Cl制限が腎機能保護に
有効である可能性
ICU患者におけるchloride-‐liberal vs chloride-‐restric1ve intravenous fluidsの前後比較研究
血清Cr値、AKI発症率、腎代替療法導入率、ICU滞在期間、死亡率を比較 ・AKI：RIFLE分類のInjury・Failureは、 chloride-‐restric1ve群で有意に減少した (liberal vs restric1ve：14.0% vs 8.4%, P=<0.001) ・腎代替療法施行率は、 chloride-‐restric1ve群で有意に減少した (liberal vs restric1ve：10.0% vs 6.3%, P=0.005)
Dose and volumes
•
ARDS患者において輸液制限は死亡率は改善
しないが、肺機能・人工呼吸器装着期間・
ICU
在室期間を改善する。
•
ALI合併のSep1c shock患者において、初期・
後期の適切な輸液管理は死亡率を改善する。
Comparison of two fluid-‐management strategies in acute lung injury. NEJM 2006; 354: 2564-‐75
The importance of fluid management in acute lung injury secondary to Sep1c shock. CHEST 2009; 136: 102-‐9
The Importance in acute lung injury secondary to sep1c shock.
chest 2009: 136; 102-‐9
●Design/Sejng：2 centers, retrospec1ve, cohort
●Pa1ents：Sep1c shock発症後72時間以内にALIを合併した212 pa1ents
●AIFR (+)CLFM (+) vs AIFR(+)CLFM(-‐) vs AIFR(-‐)CLFM(+) vs AIFR(-‐)CLFM(-‐)の院内死亡率を比較
ALI合併sep1c shock患者におけるAIFR*、CLFM**介入後ろ向きCOHORT試験
院内死亡率を比較
*AIFR：Adequate ini1al fluid resuscita1on
20ml/kgの初期急速輸液＋昇圧薬開始後、6時間以内にCVP 8mmHg以上
**CLFM：Conserva1ve late fluid management
敗血症発症後7日間の内、連続2日以上のnega1ve fluid balance
●生存群では…
初期蘇生輸液は多く、 後期蘇生輸液は少ない。
AIFR CLFM (+) (+) (+) (-‐) (+) (-‐) (-‐) (-‐)
The Importance in acute lung injury secondary to sep1c shock.
chest 2009: 136; 102-‐9 院内死亡率 ・全体：41.0%(87/212) ・AIFR(+)CLFM(+)：18.3%(17/93) ・AIFR(+)CLFM(-‐)：41.9%(13/31) ・AIFR(-‐)CLFM(+)：56.6%(30/53) ・AIFR(-‐)CLFM(-‐)：77.1%(27/35) (respec1vely; P <0.001)
