マ ウス 口腔粘 膜 お よび頭 部皮膚 に対 す る血管収縮 剤
エ ピネフ リンの放射 線 防護 効果 の検 討
岡 山大 学 医学 部放 射 線 医学教 室(主 任:平 木 祥 夫教 授)
*現
,河 北 医科 大 学第4病 院放 射 線治療 科
高
献 書*,中
川
富 夫,山
本
道 法,黒
田
昌 宏
栄
勝 美,清
水
光 春,新
屋
晴 孝,竹
田
芳 弘
上 者
郁 夫,平
木
祥 夫
岡山大学医療技術短期大学部診療放射線技術学科
川崎
祥二
(平 成7年12月22日 受 稿) Key words:エ ピ ネ フ リン,放 射 線 防 護 剤,血 管 収 縮,酸 素 効 果,マ ウ ス 粘 膜 皮 膚 緒 言 血 液 循 環 を低 下 させ る血 管 収 縮 剤 の 放 射 線 防 護 効 果 に つ い て は 以 前 よ りい くつ か の 報 告 が な され て い る. Steckelら は 動 物 実 験 と臨 床 実 験 で 選 択 的 に 動 脈 内 に 血 管 収 縮 剤 を 注 入 す る こ とに よ り正 常 腎 臓 組 織 に 対 し て放 射 線 防 護 効 果 が あ る こ と を報 告 し た1)2).ま た, Prewittら は ハ ム ス タ ー を全 身 照 射 す る 際,血 管 収 縮 剤 の 腹 腔 内 投 与 に よ り放 射 線 防 護 効 果 が み られ た と報 告 し た3).し か し,い ず れ も投 与 方 法 の 複 雑 さ と副 作 用 の た め に 実 用 に は 至 ら な か っ た.こ れ ら の放 射 線 防護 作 用 は 血 管 収 縮 に よ り組 織 内 の 血 流 が 減 少 し,低 酸 素 状 態 と な っ て 放 射 線 感 受 性 が 低 下 す る た め で,い わ ゆ る 酸 素 効 果 と考 え られ て い る.一 方
,放 射 線粘 膜 炎 と放 射 線皮 膚炎 は放 射線
治療 の際,高 頻度 に発 生 す る急性 の副 作用 であ
るが,こ れ に対す る有 効 な予 防 的手段 は まだ な
い.特 に頭頚部 腫 瘍 患者 の治療 時 に は治療 の継
続 を困難 にす る最 も大 きな要 因 であ る.そ の予
防的 手段 として,照 射 時 に血 管収縮 剤 を投 与す
るこ とに よ って上 記 の機序 で正 常組 織 の放 射線
感受性 が低 下す れ ば,粘 膜炎や 皮 膚炎 の発 症 を
抑 制 で きる可能 性 が あ る と考 え られ る.エ ビネ
ブ リンは 最 も繁 用 され て い る血 管 収 縮 剤 で あ り, そ の 塗 布 投 与 は 簡 単 で 安 全 な 方 法 で あ る が,こ れ に 関 す る放 射 線 防 護 効 果 の 報 告 は み ら れ な い4)5). 今 回,わ れ わ れ は マ ウ ス の 口腔 粘 膜 お よ び頭 部 皮 膚 に 血 管 収 縮 剤 で あ るエ ピ ネ フ リ ン を塗 布 す る こ とに よ る放 射 線 防 護 効 果 の 検 討 を行 った.材料 および方 法
実 験 動 物 は, 16∼20週 令 体 重20.0±1.0gのC 57black雌 マ ウ ス10匹 を用 いた.当 教 室 動 物 実 験 室 で5匹/cage,自 由 に 水 と 固 形 飼 料 を と る条 件 で 飼 養 し た もの で あ る. こ れ ら を対 照 群 と エ ピ ネ フ リン群(各5匹) の2群 に 分 け た.エ ピネ フ リン 群 で は, 0.1%エ ピ ネ フ リ ン液(ボ ス ミ ンR液,第 一 製 薬)を,マ ウ ス の 前 頭 部(両 目上 縁 よ り頭 側 端)お よ び 口 腔 粘 膜 に5分 間 隔 で3回 塗 布 し た.そ の 直 後 に 放 射 線 粘 膜 炎 お よ び 放 射 線 皮 膚 炎 作 成 の た め に 前 頭 部 に放 射 線 照 射 を行 つ た.対 照 群 で は エ ピ ネ フ リ ン 塗 布 は 行 わ ず,放 射 線 照 射 を行 っ た. 放 射 線 照 射 は 放 射 線 治 療 装 置Mevatron(東 芝 製)の6MeV電 子 線 を使 用 し た.エ ピ ネ フ リ ン 群 で は,エ ピ ネ フ リ ン の 塗 布 に よ りマ ウ ス の 唇 粘 膜 の 色 調 が 赤 色 か ら 白 色 に な っ て か ら照 射 139140 高 献 書:他10名 を 開 始 し た.図1の よ う に3×25cmの 照 射 野 内 に対 照 群 とエ ピ ネ フ リ ン群 の 各5匹 の マ ウ ス を 配 置 し,前 頭 部(両 目の 上 縁 よ り頭 側 端)に 舌 粘 膜 の 吸 収 線 量20Gyを1回 照 射 した.線 量 率 は 125cGy/min.で あ る.な お,実 験 施 行 中 の 麻 酔 は ネ ン ブ ター ル 注 射 液(Dabbott)を 腹 腔 内 投 与 (60mg/kg)に て 行 っ た. 照 射 後 か ら連 日,マ ウ ス の 口腔 か らの 分 泌 物 の 観 察 と体 重 の 変 化 お よ び 脱 毛 の 程 度 に つ い て 観 察 した.脱 毛 の 程 度 は 表1に 示 す ス コア に て 評 価 した. 以 上 の 結 果 を参 考 に し た 上 で,さ ら に 病 理 組 織 学 的 に 検 討 し た.対 照 群 と エ ピ ネ フ リ ン群 各 3匹 の マ ウ ス を照 射 後10日 目 に 賭 殺 して,舌 粘 膜 を10%の ホ ル マ リン で 固 定 し, HE染 色 し,急 性 反 応 期 の 病 理 組 織 学 的 変 化 を観 察 した.
結
果
1) 口 腔 内 か らの 分 泌 物 の 観 察 対 照 群 の マ ウ ス は 照 射 後4∼5日 か ら 口腔 由 来 の 線 維 素 性 分 泌 物 が 徐 々 に 増 加 し,ピ ー ク の 10日 目 に は 頚 部 も 口 腔 内 か らの 分 泌 物 に よ り湿 潤 状 態 と な っ た.こ れ 以 降,分 泌 物 が 減 少 して, 14日 目 頃 完 全 に 消 失 し た.エ ピ ネ フ リン 群 で は この よ う な現 象 が ほ とん ど認 め られ な か っ た. 表1 脱 毛 ス コア 対照群 エ ピネ フ リ ン群 図1 マ ウ ス頭 部 へ の放 射 線 照 射2) 体 重 の変 動
体 重 の 変 化 は 両 群 の 間 に 明 ら か な 差 が み られ た(図2).対 照 群 は 照 射 され た後, 5日 目 か ら 体 重 が 急 速 に 減 少 し, 11日 目に 照 射 前 の70%と な っ た.そ の 後,体 重 が 徐 々 に 回 復 し て20日 目 に 照 射 前 の96%ま で 回 復 し た.エ ピ ネ フ リン 群 で は,体 重 が 減 少 し た が 最 低 で も照 射 前 の91% に と ど ま っ た. 図2 %体 重 の 経 時 的変 化 照 射 開 始 日の平 均体 重 を100%と して表示 し た. 図3 脱 毛 ス コ アの 変 化3) 脱毛 の程 度
脱 毛 の 程 度 は 両 群 の 間 に 明 ら か な 差 が み られ た(図3).対 照 群 で は,照 射 さ れ て か ら2週 間 前 後 に 脱 毛 が 現 れ て, 20日 前 後 で 照 射 範 囲 内 は ほ とん ど脱 毛 し た.エ ピ ネ フ リ ン群 で は 一 部 のマ ウ ス だ け に 軽 い 脱 毛 が 起 こ っ た. 図4a 舌粘 膜 の病 理 所 見(対 照 群) 図4b 舌 粘 膜 の病 理 所 見(エ ピネ フ リン群)
4) 病理 組織 所見
照 射 後10日 目の 舌 粘 膜 の 病 理 組 織 像 を 示 す. 対 照 群(図4a)で は 粘 膜 の 菲 薄 化 が み ら れ た が,エ ピネ フ リ ン群(図4b)で は こ の 変 化 は み られ な か っ た.考
察
エ ピ ネ フ リ ン の α受 容 体 刺 激 に よ る血 管 を収 縮 す る作 用 は 主 に 皮 膚,粘 膜,腎 臓 に あ ら わ れ る.臨 床 で は 塗 布 投 与 と して 耳 鼻 科 領 域 に お け る粘 膜 充 血 の 改 善,局 所 止 血 に 使 用 さ れ て お り, 主 に 皮 下 組 織 か ら吸 収 さ れ る.口 腔 内 に 塗 布 し た場 合,嚥 下 して も 胃腸 粘 膜 と肝 臓 で 急 速 に 抱 合 な い し酸 化 さ れ る た め 薬 理 作 用 を あ ら わ す ほ ど の 血 中 濃 度 の 上 昇 は起 こ ら な い6).以 上 が 実 験 に エ ピネ フ リン を選 ん だ 理 由 で あ る. 今 回,わ れ わ れ は 血 管 収 縮 剤 で あ る エ ピネ フ リ ン の マ ウ ス粘 膜 お よ び 皮 膚 に 対 す る放 射 線 防 護 作 用 に つ い て 検 討 した.今 回 の 検 討 で は,口142 高 献 書:他10名 腔 内 分 泌 物 量 ・体 重 の 変 化 ・脱 毛 の程 度 ・病 理 所 見 に お い て,エ ピ ネ フ リ ン群 と対 照 群 との 間 に 明 らか な 差 異 が 認 め られ た. 放 射 線 に 対 す る 組 織 の 急 性 反 応 は 好 中 球 の 浸 潤 を伴 わ な い 炎 症 で,組 織 中 で 充 血,血 管 透 過 性 の 亢 進,フ ィ ブ リ ン の 析 出 が お こ る と さ れ て い る7).照 射 後,エ ピ ネ フ リ ン群 で は 口腔 か ら線 維 素 性 分 泌 物 が ほ とん ど 出 現 して お ら ず,エ ピ ネ フ リ ン に よ る粘 膜 に対 す る放 射 線 反 応 の 抑 制 に よ る と思 わ れ た. ま た,マ ウ ス 唇 粘 膜 の 放 射 線 反 応 に つ い て の 研 究 で は,マ ウ ス の 体 重 減 少 は 唇 粘 膜 の 放 射 線 反 応 の 程 度 の 間 に 密 接 な 関 係 が あ る と報 告 され て い る8).こ れ は マ ウ ス が 口腔 粘 膜 の 急 性 放 射 線 障 害 に よ り摂 取 で き な い た め と さ れ て い る.今 回 の 検 討 に お い て も,体 重 の 変 化 は 両 群 の 間 に 明 ら か な差 が み ら れ,エ ピ ネ フ リン の 粘 膜 に 対 す る放 射 線 防 護 作 用 の 結 果 と思 わ れ た. 脱 毛 は,皮 膚 の 急 性 放 射 線 反 応 の 一 つ で,防 護 効 果 を判 定 す る 良 い指 標 で あ る.エ ピネ フ リ ン の 投 与 に よ り対 照 群 に 比 し て 脱 毛 の 程 度 は 軽 度 で あ り,エ ピ ネ フ リ ンの 皮 膚 に 対 す る放 射 線 防 護 作 用 に よ る もの と考 え ら れ た. エ ピ ネ フ リ ン は 皮 膚,粘 膜,腎 血 管 の α受 容 体 刺 激 で収 縮 し,主 に 細 小 動 脈,毛 細 血 管 前 括 約 筋 に 作 用 す る.こ れ らの 血 管 の 収 縮 に よ り組 織 は 急 性 の 虚 血 状 態 に な り低 酸 素 状 態 とな る. 一 方,放 射 線 感 受 性 は 酸 素 分 圧 が0∼30mmHg の 間 に 急 速 に 増 加 す る.通 常 の正 常 組 織 で の 酸 素 分 圧 は約20∼40mmHgと 考 え ら れ て い る.今 回 の 研 究 で 明 らか な 反 応 の 差 が 観 察 さ れ た こ と か ら考 え る と,照 射 中 の 酸 素 分 圧 は か な り低 下 し て い た と思 わ れ る.
理想 的 な放射 線 防護剤 は正 常 組織 に のみ に効
果 が あ って,癌 組 織 に対 す る保護 作 用 が ない も
ので あ る.急 速に発 育 した癌 組 織 内の血 管系 は
一 層 の薄 い内皮 細 胞 しか な く
,神 経支 配 や レセ
プ ター が欠 如 して お り9),エピネ フ リンの ような
血 管収縮 剤 を投 与 して も癌組 織 の血 管系 に影 響
を与 え な い. Steckelら は エ ピネ フ リン が 正 常 ヒ ト腎 組 織 の 血 管 を収 縮 さ せ るが,腫 瘍 組 織 で の 血 管 収 縮 作 用 が な い こ と を観 察 して い る2).これ よ りエ ピ ネ フ リ ンの 粘 膜 ・皮 膚 へ の 塗 布 投 与 が 正 常 粘 膜 ・皮 膚 組 織 に お い て 血 管 収 縮 を起 こ し 放 射 線 障 害 を 防 護 す る可 能 性 が 示 唆 さ れ る.さ らに 治 療 可 能 性比 の 向 上 も期 待 で き る.エ ピネ フ リンは本 来 の意味 での放 射 線防護 剤
では な いが,前 述 の機 序 に よ り放 射 線 損傷 が軽
減 で きれ ば,臨 床 的 な有 用性 は保 ち うる と考 え
られ る.
さ ら な る研 究 課 題 と し て,(1)皮 膚 か ら の 吸 収 の 程 度,経 時 的 な 変 化 な ど に つ い て の 検 討,(2) 文 献 的 に は エ ピ ネ フ リ ン の 放 射 線 防 護 剤 に つ い て は 血 流 収 縮 → 血 流 低 下 → 低 酸 素 状 態 の機 序 が 考 え られ て い る が,エ ピ ネ フ リン 塗 布 に よ る粘 膜 お よ び 皮 膚 の 酸 素 濃 度 低 下 に つ い て の 検 討, (3)分 割 照 射 に つ い て の エ ピネ フ リン の 効 果 の 検 討,(4)エ ピ ネ フ リン は 癌 組 織 の 血 管 に 対 して 作 用 し な い2)と 言 わ れ るが,癌 組 織 の 隣 接 正 常 組 織 の 血 管 収 縮 作 用 に よ る 間 接 効 果 に つ い て の 検 討 な どが 挙 げ られ,今 後 も研 究 を継 続 す る予 定 で あ る.結
論
血管収 縮 剤 で あるエ ピネ フ リンのマ ウス粘膜
お よび皮膚 に対 す る放射 線 防護 作 用 につ いて検
討 した.口 腔 内分 泌物 量 ・体 重 の 変化 ・脱 毛の
程 度 ・病 理 所見 に お いて,エ ピネ フ リン群 と対
照群 との 間に明 らか な差異 が認 め られ た.エ ピ
ネフ リンの血管 収縮 作 用が 組織 内の酸素 分 圧 を
低 下 させ て放 射 線 防護効 果 を示 す もの と考 え ら
れ た.
謝
辞
本研 究 に際 して ご協 力 い た だい た岡 山大 学 医学 部 附 属 病 院 中 央 放 射 線 部 稲 村 圭 司 技 師,田 原 誠 司 技 師,宇 野 弘文 技 師 に心 よ り感 謝 致 し ます.文
献
radiation therapy. Radiology (1967) 89, 332-335.
2) Steckel RJ, Tobin PL, Stein JJ and Bennett RL: Intra-arterial
epinephrine protection against
radiation nephritis.
A progress report. Radiology (1969) 92, 1341-1345.
3) Prewitt RL and Musacchia XJ: Mechanisms of radio-protection
by catecholamines in the hamster
(Mesocricetus auratus). Int J Radiat Biol & Relat Stud Phys Chem & Med (1975)27, 181-191.
4) 川 崎 祥 二,平 木 祥 夫:放 射 線 防 護 剤 と そ の 応 用;癌 放 射 線 療 法,大 川 智 彦 編,篠 原 出 版,東 京(1995) pp 179 -185 . 5) 中 村 弥:放 射 線 増 感 剤.放 射 線 防 護 剤;放 射 線 医 学 大 系,第35巻,田 坂 皓 編,中 山 書 店,東 京(1984) pp 62-68. 6) 藤 原 元 始,大 森 義 仁,高 木 敬 次 郎,高 久 史 麿,上 條 一 也:グ ッ ドマ ン ・ギ ル マ ン,薬 理 書(第8版),廣 川 書 店,東 京(1994) pp 229-236. 7) 新部 英 男,長 谷川 正 俊:放 射 線 治 療 に 伴 う副作 用 一 急 性 障害 と その 対策;癌 放 射 線療 法,大 川智 彦 編,篠 原 出 版,東 京(1995) pp 395-405.8) Xu FX, Van der schueren E and Ang KK: Acute reactions
of the lip
mucosa of mice to fractionated
irradiations.
Radiother Oncol (1984) 1, 369-374.
9) 田 中 敬 正:ハ イパ ー サ ー ミア の 生 物 学 的 基 礎 Ⅱ.組 織 レベ ル;放 射 線 医 学 大 系 特 別 巻3,田 坂 晧 編,中 山 書 店,東 京(1987) pp 21-29.
144 高 献 書:他10名
Radioprotective
effect
of epinephrine
as a vasoconstrictor
in
mouse
oral
mucosa
and scalp
Xianshu
GAO1), Tomlo
NAKAGAWA1), Michinori
YAMAMOTO1),
Masahiro
KURODA1), Katsuyoshi
SAKAE1), Mitsuharu
SHIMIZU1),
Harutaka
NIIYA1), Yoshihiro
TAKEDA1), Ikuo
JOJA1), Yoshio
HIRAKI1),
and Shoji KAWASAKI2)
1)Department
of Radiology,
Okayama
University
Medical
School,
Okayama
700, Japan
2)Department
of Radiological
Technology
,
School
of Health
Sciences,
Okayama
University,
Okayama
700, Japan
(Director:
Prof. Y. Hiraki)
Epinephrine is the most widely used vasoconstrictive drug. However, its radioprotective
potential has not yet been studied for radiation-induced mucositis and dermatitis. Other vasoconstrictive drugs induce a radioprotective effect, but are not used because of their severe
side effects.
We studied the radioprotective effect of epinephrine on the oral mucosa and scalp of the
mice.
The radiation dose was 20Gy in a single fraction to the head of the mouse. In the group
treated with epinephrine ointment, secretion from the oral cavity was slight, body wieght loss
was less and hair loss was observed in fewer cases compared to those in the group without of
epinephrine ointment.
The mechanism is thought to be related to oxygenation. Epinephrine causes vasoconstric
tion, therefore the blood supply is lowered and the oxygen concentration in the tissue decline.
In conclusion, epinephrine is considered to have potential as a radioprotective ointment for
