岡 山 医 誌 (1993) 105, 153∼164
高 脂 肪 食 飼 育 ラ ッ トの 耐糖 能,イ
ンス リン反 応
お よび イ ンス リン感 受性 にお よぼ す運 動 の 効 果
岡 山 大 学 医 学 部 第 一 内科 学 教 室(指 導:辻 孝 夫 教 授) 下 村 智 子 (平 成4年11月24日 受 稿) Key words:高 脂 肪 食,運 動,耐 糖 能,イ ン ス リン感 受 性,イ ン ス リ ン非 依 存 性 糖 尿 病 緒 言 糖 尿 病 の 治 療 上 運 動 が 重 要 で あ る こ と は 古 く よ り経 験 的 に 知 ら れ て お り,糖 尿 病 と運 動 の 関 係 に つ い て は,以 前 よ り注 目 さ れ て い る と こ ろ で あ る.第 二 次 大 戦 後 の 世 界 各 地 に お け る疫 学 調 査 に よ っ て,生 活 様 式 の 近 代 化 に 伴 い, イ ン ス リン 非 依 存 性 糖 尿 病(以 下NIDDM)が 増 加 す る こ と が 明 らか に さ れ,肉 体 労 作 の減 少 (運動 不 足)が 食 生 活 の 近 代 化(西 欧 化)や ス トレ ス の 増 加 と と も に,NIDDMの 発 症 に 関 与 す る重 要 な 環 境 因 子 で あ る こ とが 推 定 さ れ て い る1-6). NIDDMの 発 症 と運 動 不 足 との 関 係 に つ い て は,こ れ ま で は 主 と して 疫 学 調 査 に よ っ て 検 討 さ れ て き た.最 近,原 ら4)は,在 米 日系 人 に お け る疫 学 調 査 で,身 体 活 動 度 が 軽 度 な群 で は, 強 度 な群 に 比 し,NIDDMの 罹 病 率 が 明 ら か に 高 く,ま た 糖 負 荷 後 の イ ン ス リ ン 反 応 が 高 い こ と を認 め,運 動 不 足 は イ ン ス リン 抵 抗 性 の 増 大 を 介 してNIDDMの 発 症 に 関 与 す る 可HGの あ る こ と を指 摘 し て い る. 運 動 不 足 がNIDDMの 発 症 に 関 与 す るの で あ れ ば,日 常 生 活 に お け る 運 動 の 長 期 実 施 が NIDDMの 発 症 防 止 に 役 立 つ 可 能 性 が あ る こ と は 当 然 考 え られ る と こ ろ で あ る が,一 定 の 運 動 を 長 期 実 施 し た場 合 のNIDDM予 防 の効 果 に つ い て,耐 糖 能 や イ ン ス リ ン感 受 性 な ど を指 標 に 検 討 し た報 告 は,肥 満 者 を対 象 に し た2, 3の 報 告 の ほ か は ほ とん ど み あ た ら な い. と こ ろ で,NIDDMの 発 症 に は,食 生 活 の 近 代 化 に伴 う高 脂 肪 食や 高 単 純 糖 質 ・低 複 合 糖 質 食 あ る い は低 食 物 線 維 食 な どの 食 事 性 因 子 が 関 与 す る 可 能 性 が 指 摘 さ れ て お り1)4),動物 実 験 で も,非 運 動 下 の 高 脂 肪 食 飼 育 ラ ッ トで は イ ン ス リン感 受 性 が 明 ら か に 低 下 す る こ とが 認 め ら れ て い る7)8).一 般 に,生 活 様 式 の近 代 化 に 伴 い, 食 生 活 の 近 代 化 と運 動 不 足 は 同 時 に も た ら さ れ る の で,身 体 活 動 度 とNIDDMの 罹 病 率 に 関 す る疫 学 調 査 や 運 動 の 長 期 実 施 の影 響 に つ い て の 検 討 は,同 時 に 関 与 す る食 事 性 因 子 を十 分 考 慮 して 行 う こ とが 必 要 で あ る が,こ れ を ヒ トの 集 団 で 長 期 間 に わ た り実 施 す る こ と は実 際 上 困 難 で あ る. そ こ で 著 者 は,上 記 の こ と を ふ ま え,今 日の よ うに 近 代 化 し た 食 生 活 の も とで,NIDDMの 予 防 ひ い て は 治 療 に お け る 運 動 の 役 割 に つ い て 明 らか に す るた め に,ラ ッ トを 用 い,現 代 西 欧 食 を モ デ ル と し た 高 脂 肪 食 飼 育 下 で,自 由 運 動 装 置 に よ り一 定 の 運 動 を実 施 さ せ,こ れ を長 期 継 続 した 場 合 あ る い は 中 断 や 途 中 開 始 し た場 合 の,耐 糖 能,糖 負 荷 後 の 血 中 イ ン ス リ ン反 応, イ ン ス リン 負 荷 時 の イ ン ス リ ン感 受 性 に お よぼ す 運 動 の 影 響 に つ い て,非 運 動 下 で 飼 育 した 場 合 と対 比 検 討 し た. 材 料 と 方 法 1. 実 験 動 物,飼 料 お よび 飼 育 方 法 Sprague-Dawly系 雄 性 ラ ッ ト(5週 齢,体 重 70g)を 用 い,Fig. 1に 示 す よ う に,運 動 を実 施 す る 運 動 群(以 下E群)と 実 施 し な い 非 運 動 群 (以 下S群)と に分 け,2週 間 飼 育 後,E群 を 153ひ き続 き運 動 を 継 続 す る群(以 下EE群)と 中 断 す る 群(以 下ES群)に,ま たS群 をひ き続 き 運 動 を実 施 し な い 群(以 下SS群)と 運 動 を 開 始 す る群(以 下SE群)に 分 け,さ らに2週 間 飼 育 した.飼 料 は 現 代 西 欧 食 を モ デ ル と し て 作 成 し た 高 脂 肪 食(脂 肪 の エ ネ ル ギ ー 比42%) を 用 い た.そ の 組 成 はTable 1に 示 した とお り で あ る.飼 料 お よ び 水 は 各 群 の ラ ッ トと も 自 由 に 摂 取 させ た. 運 動 群 の ラ ッ トに は,鈴 木9)に よ り考 案 され た 運 動 装 置 付 き特 殊 ケ ー ジ を 用 い,ケ ー ジ 内 に 設 置 され た1回 転1mの ドラ ム を 自由 に 回転 さ せ る 自 由 運 動 を行 わせ,そ の 運 動 量 を ドラ ム の 回 転 数 か ら走 行 距 離 と して 計 測 した.非 運 動 群 の ラ ッ トは 通 常 の 飼 育 ケー ジ で 飼 育 した.飼 育 期 間 中,室 温 は24℃ に 保 ち,照 明 は8:00am ∼6:00pmの10時 間 と し た . 2. 腹 腔 内 ブ ドウ 糖 負 荷 試 験(GTT) 飼 育2週 お よ び4週 後 に,各 群 ラ ッ トを一 夜 絶 食 さ せ た 後,ペ ン トバ ル ビ タ ー ル 麻 酔 下 に30 %ブ ドウ糖(1.5g/kg体 重)を 腹 腔 内 投 与 し, 投 与 前,投 与 後30, 60, 120分 後 に 股 静 脈 よ り採 血 し,血 糖 値 を酵 素 電 極 法 で,血 清 イ ン ス リ ン (以下IRI)濃 度 を イ ン ス リ ンRIAビ ー ズ キ ッ ト(Dainabot社)に て 測 定 し た.な お,運 動 群 で は,運 動 の 急 性 効 果 を除 外 す る た め,実 験 前 24時 間 運 動 を 中 止 させ た.GTT終 了 後,各 群 の ラ ッ トを開 腹 し,両 側 副 睾 丸 脂 肪 組 織 を 摘 出 し て そ の 重 量 を測 定 し た.
Fig. 1 Experimental design for exercise training of rats
.E; exercise, S; sedentary. All rats were fed on high fat diet.
Table 1 Composition
of experimental
(high
fat) diet.
3. イ ン ス リ ン 負 荷 試 験(ITT) 飼 育2週 お よ び4週 後 に,各 群 の ラ ッ トを5 ∼6時 間 絶 食 させ た後 ,ペ ン トバ ル ビター ル麻 酔 下 に ア ク トラ ピ ッ ドMCイ ン ス リ ン(Novo 社) 0.2U/kg体 重 を筋 注 し,投 与 前,投 与 後15, 30, 45, 60分 後 の 血 糖 を デ キ ス トロ ス テ ィ ッ ク ス ー デ キ ス トロ メ ー タ ー 法(Ames社)で 測 定 した. 4. 統 計 処 理 以 下 の 成 績 は す べ てMean±SDで 表 現 し, 有 意 差 検 定 に はStudent-t testを 用 い た. 成 績 1. 体 重,摂 取 エ ネ ル ギー 量,運 動 量 各 群 ラ ッ トの 飼 育2週,4週 後 の体 重,平 均 1日 摂 取 エ ネ ル ギ ー 量,お よ び 運 動 群 ラ ッ トの 1日 平 均 走 行 距 離 をTable 2に 示 した.体 重 は, 非 運 動 群 が 運 動 群 に 比 し重 い 傾 向 を示 した が, SE群 がSS群,EE群 に 比 し有 意 な低 値 を示 し た ほ か は,2週,4週 後 と も各 群 間 に 有 意 差高脂 肪 食飼育 下 の イ ンス リン感 受性 におけ る運 動 の効 果
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は み られ な か っ た.摂 取 エ ネ ル ギ ー 量 は,4週 間 運 動 を継 続 し たEE群 がES群,SE群,S S群 に 比 し有 意 な 高 値 を 示 し た ほ か は,各 群 間 に 有 意 差 は み ら れ な か っ た.運 動 群 の 運 動 量(1 日平 均 走 行 距 離km/day)は,前 半 の み 運 動 を 実 施 し たE群,ES群 よ り,後 半 運 動 を実 施 したEE群,SE群 で 多 か っ たが,E群 とES群
の 間 お よ びEE群 とSE群 の 間 に 有 意 差 は み ら れ な か っ た.
Table 2 Body weight (g), diet intake (kcal/day)
and running distance (km/day)
of rats.
E; exercise, S; sedentary.
* (p<0.05)
indicates a significant difference between EE and ES, SE, SS.
** (p<0.05)
indicates a significant difference between SE and EE, SS.
Fig. 2 Effect of exercise training for 2 (A) and 4 (B) weeks on serum glucose and insulin levels in rats:
1.5g/kgBW of 30% glucose solution was administrated intraperitoneally. All values are
2. 腹 腔 内 ブ ド ウ 糖 負 荷 試 験 1) 血 糖 値 空 腹 時(ブ ド ウ 糖 負 荷 前)お よ び ブ ド ウ 糖 負 荷 後30, 60, 120分 後 の 血 糖 値(mg/dl)は,そ れ ぞ れ 飼 育2週 後 のE群101.3±8.3, 258.0± 38.8, 190.3±35.6, 130.3±21.3, S群120.0± 21.8, 272.2±44.2, 190.3±39.9, 153.5±20.6, 飼 育4週 後 のEE群124.0±6.3, 252.8±36.3, 185.7±31.4, 154.2±152, ES群122.6±14.9, 272.9±33.2, 191.4±36.9, 151.3±15.2, SE 群120.0±11.4, 271.4±28.4, 192.7±39.6, 133.8±12.9, SS群119.6±20.2, 286.4±28.5, 200.0±17.2, 161.6±15.5で あ っ た. 血 糖 値 は,飼 育2週 後 のE群 とS群 の 間 に, 空 腹 時 お よ び 糖 負 荷 後 と も 有 意 な 差 は み ら れ な か っ た(Fig. 2 A上 段).ま た 飼 育4週 後 の 運 動 を 継 続 し たEE群 と終 始 運 動 を し な か っ たSS 群 の 間 に も,空 腹 時 に 差 は な く,糖 負 荷 後 もS S群 が 高 い 傾 向 を 示 し た が,有 意 な 差 は み ら れ な か っ た(Fig. 2 B上 段).は じ め の2週 間 運 動 を 実 施 し たE群,EE群,ES群 の3群 間(Fig. 3 A上 段),お よ び は じめ の2週 間 運 動 を実 施 し な か っ たS群,SS群,SE群 の3群 間(Fig. 3 B上 段)に お い て も,空 腹 時 お よ び糖 負 荷 後 と もに 有 意 な 差 は み られ な か っ た.2週 後 運 動 を 開 始 したSE群 とEE群 の 間(Fig. 4 A上 段), お よ び2週 後 運 動 を 中 断 し たES群 とSS群 の 間(Fig.図4 B上 段)に お い て も,空 腹 時 お よ び糖 負 荷 後 と もに 有 意 な 差 は み られ な か っ た.
Fig. 3 Effect of exercise training on intraperitoneal glucose tolerance test (1.5g/kgBW) in rats.
Significant differences between EE and ES, and SS and SE are indicated by * (p <0.05), between E and ES are indicated by •™ (p<0.05).
2) 血 中 イ ン ス リ ン(IRI)濃 度 空 腹 時(ブ ド ウ 糖 負 荷 前)お よ び ブ ド ウ 糖 負 荷 後30, 60, 120分 の 血 中IRI (μU/ml)は,そ れ ぞ れ 飼 育2週 後 のE群29.8±11.8, 63.9± 10.6, 47.8±8.8, 29.8±8.3, S群39,0±8.0, 73.8±17.5, 56.8±13.6, 51.8±8.0,飼 育4週 後 のEE群29.8±11.2, 50.1±16.7, 38.0± 11.0, 33.6±15.0, ES群32.8±6.9, 67.0± 12.6, 57.8±9.8, 47.7±6.7, SE群30.8±7.8, 60.6±14.9, 49.6±8.4, 41.7±13.0, SS群 40.8±12.1, 77.3±13.9, 61.1±12.3, 53.9±
高 脂肪 食飼 育 下 の イン ス リン感受 性 に おけ る運動 の効 果
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9.6で あ っ た. 血 中IRIは,飼 育2週 後 で は,E群 がS群 に 比 し空 腹 時 お よ び 糖 負 荷 後 と も低 く,120分 値 は 有 意 な 低 値 で あ っ た(Fig. 2 A下 段).飼 育4週 後 で は,EE群 がSS群 に 比 し空 腹 時 は 低 い 傾 向 を,糖 負 荷 後 は 有 意 な低 値 を示 した(Fig. 2 B 下 段). 前 半2週 間 運 動 を実 施 し たE群,EE群,E S群 を 対 比 し て み る と(Fig. 3 A下 段),血 中IRI は,空 腹 時 で3群 間 に 差 は な か っ た が,糖 負 荷 後 で は,EE群 がE群 に 比 し低 い傾 向 が み られ, 2週 後 運 動 を 中 断 し たES群 は,E群 お よ びE E群 に 比 し有 意 な 高 値 を示 した.ま た,前 半2 週 間 運 動 を 実 施 し なか っ たS群,SS群,SE 群 を対 比 し て み る と(Fig. 3 B下 段),S群 とS S群 間 で は 空 腹 時 お よ び糖 負 荷 後 と も差 は な か っ た が,2週 後 運 動 を 開 始 したSE群 で は,S 群 お よ びSS群 に 比 し,空 腹 時 は 低 い傾 向 が み られ,糖 負 荷 後 は 有 意 な低 値 を示 し た. 次 に,運 動 を 開 始 し たSE群 の 血 中IRIは, EE群 に 比 し空 腹 時 に は差 が な か っ た が,糖 負 荷 後 は 高 い 傾 向 が み られ た(Fig. 4 A下 段).運 動 を 中 断 し たES群 の 血 中IRIは,SS群 に 比 し空 腹 時 お よ び 糖 負 荷 後 と も低 い傾 向 が み られ た(Fig. 4 B下 段).Fig. 4 Effect of exercise training for the first 2 weeks on serum glucose and serum insulin levels in rats: 1.5g/kgBW of 30% glucose solution was administrated intraperitoneally. All values are
means•}SD. 3) ブ ドウ 糖 負 荷 試 験 に お け る 各 時 点 の 血 糖 お よ び 血 中 イ ン ス リ ン 値 の 総 和(そ れ ぞ れ ΣBG, ΣIRI) ΣBGは,E群679.8±95.3, S群749.3± 123.6, EE群715.5±60.3, ES群738.3±58.5, SE群717.9±71.6, SS群767.6±39.7で,飼 育2週,4週 後 と も 運 動 群 が 非 運 動 群 に 比 し 低 い 傾 向 を 示 し た が,有 意 差 は み られ な か っ た(Fig. 5). ΣIRIは,E群171.1±28.0, S群221.4±28.4, EE群155.8±52.5, ES群205.3±17.8, SE 群182.6±32.6, SS群233.1±38.8で,飼 育2 週,4週 後 と も に 運 動 群 が 非 運 動 群 に 比 し 有 意
Fig. 5 Sum of serum glucose levels (ƒ°BG) and serum insulin levels (ƒ°IRI) on intraperitoneal glucose
tolerance test (1.5g/kgBW) in rats. All values are means•}SD. Significant differences are
indicated by * (p<0.05), ** (p<0.01).
Fig. 6 Effect of exercise training for 2 (A) and 4 (B) weeks on serum glucose levels in rats: 0.2U/kg
BW actrapid MC insulin was administrated
in the muscle of rats. Values are plotted as % change
from initial glucose level. Significant difference is indicated by * (p<0.05).
Fig. 7 Effect of exercise training on insulin-tolerance test (0.2U/kgBW actrapid insulin) in rats. Values
are plotted as % change from initial glucose level. Significant differences are indicated by * (p<
高脂肪 食飼育 下 の イ ンス リン感受 性 に おけ る運動 の効 果
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な 低 値 を 示 し た.2週 後 運 動 を 中 断 し たES群 はE群 お よ びEE群 に 比 し 有 意 な 高 値 で あ っ た. 一 方 ,2週 後 運 動 を 開 始 し たSE群 はS群 お よ びSS群 に 比 し 有 意 な 低 値 で あ っ た.ま た,SE群 はEE群 よ り 高 い 傾 向 を 示 し,ES群 はS S群 よ り低 い 傾 向 を 示 し た(Fig. 5). 3. イ ン ス リ ン 負 荷 試 験 イ ン ス リ ン 負 荷 後15, 30, 45, 60分 後 に お け る 血 糖 値 の 負 荷 前 血 糖 値 に 対 す る 百 分 率 は,そ れ ぞ れ 飼 育2週 後 のE群70.3±5.6, 52.2±4.8, 54.0±3.8, 55.8±2.0, S群62.6±4.5, 47.7± 6.7, 51.7±3.8, 56.2±5.4,飼 育4週 後 のEE 群71.5±4.4, 50.6±1.2, 48.0±3.1, 51.2±3.9, ES群72.4±11.1, 61.0±5.8, 57.4±3.5, 58.6±5.9, SE群66.5±13.8, 50.8±8.8, 50.5±7.0, 52.5±6.8, SS群72.9±8.0, 58.0± 9.3, 52.2±8.4, 53.4±6.2で あ っ た. イ ン ス リ ン 負 荷 後 血 糖 値 の 負 荷 前 血 糖 値 に 対 す る 百 分 率 は,飼 育2週 後 のE群 とS群 の 間 に は 有 意 差 は な か っ た が(Fig. 6 A),飼 育4週 後 のEE群 がSS群 に 比 し低 い 傾 向 を 示 し,負 荷 後30分 で は 有 意 な 低 値 で あ っ た(Fig. 6 B).ま た,E群 とEE群 間 に は 有 意 な 差 は み ら れ な か っ た が,2週 後 運 動 を 中 断 し たES群 は,E群 に 比 し 高 い 傾 向 を,EE群 に 比 し 有 意 な 高 値 を 示 し た(Fig. 7 A).一 方,SS群 はS群 お よ び 2週 後 運 動 を 開 始 し たSE群 に 比 し 高 い 傾 向 を 示 し た(Fig. 7 B). イ ン ス リン 負荷 後 の 血 糖 値 降 下 率(K値)は, E群1.79±0.58, S群1.87±0.57, EE群2.39± 0.26, ES群1.13±0.67, SE群1.76±0.54, SS群1.54±0.53で,E群 とS群 間 に 差 は な か っ た が,EE群 はSS群 に 比 し有 意 な 高 値 を 示 した.ま た,2週 後 運 動 を 中 断 し たES群 はE 群 お よ びEE群 に 比 し有 意 な 低 値 を示 した.一 方,2週 後 運 動 を 開 始 したSE群 はSS群 に 比 し高 い傾 向 を示 し た(Fig. 8). 4. 副 睾 丸 脂 肪 組 織 重 量 各 群 ラ ッ トの 体 重100gあ た りの 副 睾 丸 脂 肪 重 量(g/100g体 重)は,E群0.60±0.05, S群 0.87±0.15, EE群0.84±0.12, ES群1.28± 0.21, SE群0.82±0.14, SS群1.22±0.19で, 飼 育2週,4週 後 と も 運 動 群 が 非 運 動 群 に 比 し 有 意 な 低 値 で あ っ た(Fig. 9). 考 案 NIDDMは 生 活 様 式 の 近 代 的 西 欧 化 に 伴 い 増 加 す る こ と が 疫 学 調 査 に よ り明 らか に さ れ,肉 体 労 作 の 減 少(運 動 不 足)が,食 生 活 の 近 代 化 (西欧 化)や ス トレ ス の 増 加 と と もに 主 た る要 因 と考 え ら れ て い る1-6).最 近,原 ら4)は,在 米 日系 人 に お け る疫 学 調 査 の 成 績 か ら,運 動 不 足 が イ ン ス リン 抵 抗 性 の 増 大 を介 してNIDDMの 発 症 に 関 与 す る 可 能 性 の あ る こ と を推 定 して い る.
Fig. 8 Effect of exercise training on K values of ITT. All values are means•}SD. Sig nificant differences are indicated by * (p<0.05), ** (p<0.01).
Fig. 9 Effect of exercise training on weight of
epididymal fat pads (g/100gBW) of
rats. All values are means•}SD. Signifi
cant differences are indicated by **
NIDDMの 発 症 に 運 動 不 足 が 関 与 す る の で あ れ ば,日 常 生 活 に お け る運 動 の 長 期 継 続 に よ っ て,NIDDMを 予 防 で き る 可 能 性 が 当 然 考 え ら れ るが,こ れ に 関 す る 検 討,特 に 耐 糖 能 や イ ン ス リン 感 受 性 な ど を指 標 に 長 期 間 追 跡 した 検 討 は,肥 満 者 に つ い て の2, 3の 報 告 の ほ か ほ と ん ど な い. と こ ろ で,運 動 の 長 期 実 施 の 影 響 を観 察 す る た め に は,緒 言 で 述 べ た よ う に,食 事 性 因 子 の 関 与 を 除 外 す る た め,で き る だ け 食事 内 容 を 一 定 に し,ま た 運 動 の 種 類 ・強 度 ・持 続 時 間 な ど で 修 飾 され る の を 防 ぐた め,こ れ ら を一 定 に し て 検 討 す る 必 要 が あ る が,ヒ トの 集 団 で,こ の よ う な 条 件 の も とに 長 期 間 に わ た り観 察 す る こ とは 実 際 上 困 難 で あ る. こ れ ら の こ とか ら,本 研 究 で は,今 日の よ う に 近 代 化 し た 食 生 活 の も とで,NIDDMの 予 防 ・ 治 療 に お け る運 動 の 役 割 を 明 らか に す る た め に, 現 代 西 欧 食 を モ デ ル と した 高 脂 肪 食(脂 肪 エ ネ ル ギ ー 比42%)で 飼 育 した ラ ッ トに,ス トレ ス の 少 な い 自 由 運 動 を行 わせ,こ れ を長 期 継 続 あ る い は 中 断 ま た は 途 中 か ら開 始 させ た場 合 の, 耐 糖 能,糖 負 荷 後 イ ン ス リン 反 応 お よ び イ ン ス リン 負 荷 時 の イ ン ス リン 感 受 性 に お よ ぼ す 運 動 の 影 響 に つ い て,非 運 動 下 で 飼 育 し た場 合 と対 比 検 討 し た. そ の 結 果,高 脂 肪 食 飼 育2週 後 と4週 後 に お け る 運 動 群(E, EE群)と 非 運 動 群(S, S S群)を 対 比 して み る と,両 群 の 間 で 耐 糖 能 に は 差 が な か っ た が,ブ ドウ糖 負 荷 後 の イ ン ス リ ン 反 応 は 運 動 群 で 有 意 に低 か っ た.こ れ は,運 動 の 実 施 に よ っ て イ ン ス リン 感 受 性 が 比 較 的 早 期 か ら 増 強 され る こ と,逆 に 非 運 動 下 で は 減 弱 す る こ と を 示 唆 す る も の と思 わ れ る.ま た,外 来 性 イ ン ス リン 負 荷 時 の 感 受 性 も,飼 育2週 後 で は,運 動 群 と非 運 動 群 で 差 が な か っ たが,4 週 後 に は,運 動 群 で 明 らか に 高 か っ た,な お, 飼 育2週 後 のE群 はS群 に 比 し,糖 負 荷 後 の イ ン ス リン 反 応 で 見 た イ ン ス リ ン感 受 性 は よ か っ た の に,イ ン ス リン 負 荷 時 の イ ン ス リ ン感 受 性 に は 差 が な か っ た こ と は,内 因 性 イ ン ス リ ン と 外 来 性 イ ン ス リ ン の相 違 に よ る こ と が 推 測 さ れ る.そ して,4週 後 に はEE群 がSS群 よ り明 ら か に よ くな っ た こ とか ら,外 来 性 イ ン ス リン 負 荷 時 の イ ン ス リン 感 受 性 は2週 間 の 運 動 で は あ ま り影 響 を受 け な い の で は な い か と考 え られ る.ま た,運 動 を4週 間 継 続 し たEE群 が2週 間 継 続 し たE群 よ り,糖 負 荷 後 の イ ン ス リン 反 応 が 低 く,イ ン ス リ ン負 荷 時 の 感 受 性 も高 か っ た こ と,一 方 非 運 動4週 後 のSS群 が2週 後 の S群 よ り,イ ン ス リン 負 荷 時 の 感 受 性 が 低 か っ た こ と か ら,運 動 を継 続 す る こ とに よ りイ ン ス リン 感 受 性 が 次 第 に上 昇 す る こ と,逆 に 運 動 不 足 を 続 け る と イ ン ス リ ン感 受 性 が 次 第 に 低 下 す る こ と が う か が わ れ る. 次 に,非 運 動2週 後 か ら運 動 を 開 始 したSE 群 は,非 運 動2週 後 のS群 お よ び4週 後 のSS 群 に 比 し,耐 糖 能 に は 差 が な か っ た が,糖 負 荷 後 の イ ン ス リン 反 応 が 有 意 な低 値 を示 し,イ ン ス リン 負 荷 時 の 感 受 性 もSS群 に 比 し高 か っ た. こ の こ とか ら,高 脂 肪 食 非 運 動 下 で 低 下 した イ ン ス リ ン感 受 性 も運 動 に よ り比 較 的 早 期 に 改 善 す る こ とが 推 定 され る.一 方,2週 後 運 動 を 中 断 し たES群 は,E群 お よ びEE群 に 比 し,糖 負 荷 後 の イ ン ス リン 反 応 が 有 意 に 高 く,イ ン ス リン 負 荷 時 の 感 受 性 も有 意 に 低 か っ た こ とか ら, イ ン ス リ ン感 受 性 は運 動 を 中 断 す れ ば 早 期 に 低 下 す る こ とが 考 え ら れ る.し か し,終 始 運 動 を しな か っ たSS群 に 比 べ る と,ES群 の 糖 負 荷 後 の イ ン ス リン 反 応 は な お 低 い 傾 向 が あ る こ と か ら,運 動 の 効 果 は あ る程 度 持 続 す る こ と も推 定 され る.
な お,E群 とEE群 とES群 の 前 半2週 間 の 運 動 量,お よびEE群 とSE群 の 後 半2週 間 の 運 動 量 に は そ れ ぞ れ差 が な か っ た. 長 期 運 動 実 施 の 耐 糖 能,糖 負 荷 後 イ ン ス リン 反 応 お よ び イ ン ス リ ン感 受 性 に お よぼ す 影 響 に 関 す る 臨 床 的 検 討 が散 見 さ れ る が,耐 糖 能 異 常 者 に つ い て の 成 績 は 必 ず し も一 致 し て い な い. Bjorntorp10), Lampman11)お よ び Krotkiewski12)ら は,耐 糖 能 の 正 常 な 肥 満 者 に 8-12週 間 運 動 を実 施 させ た 場 合,耐 糖 能 に 変 化 は な い が,ブ ドウ糖 負 荷 後 の イ ン ス リ ン反 応 が 低 下 し,末 梢 イ ン ス リ ン感 受 性 が 改 善 す る と 報 告 して い る.佐 藤13),DeFronzo14)ら は,イ ン ス リン ク ラ ン プ 法 を 用 い,健 常 者 お よ び 肥 満 者
高脂 肪 食飼 育 下の イン ス リン感受 性 にお け る運 動 の効 果
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で 長 期 運 動 実 施 に よ リ イ ン ス リン 感 受 性 が 改 善 す る こ と を指 摘 して い る.今 回 の 実 験 成 績 は こ れ ら の 臨 床 的 検 討 結 果 を 支 持 す る もの で あ る. 一 方,耐 糖 能 異 常 者 に つ い て の 検 討 で は,
Lampman15), Saltin16)お よ びTravati17)ら は, Impaired Glucose Toleranceお よ びNIDDM 患 者 で長 期 運 動 実 施 後,ブ ドウ 糖 負 荷 後 の イ ン ス リン 反 応 に は 一 定 の傾 向 は み られ な か っ た が, 耐 糖 能 と末 梢 イ ン ス リ ン感 受 性 の 改 善 を認 め た と報 告 し て い る.こ れ に 対 し,Schneider18)は 6週 間,Ruderman19)は3-6か 月NIDDM患 者 に運 動 を実 施 さ せ た が,耐 糖 能 お よ び糖 負 荷 後 の イ ン ス リ ン 反 応 の 変 化 は 軽 微 で あ り,そ の 効 果 も短 期 間 しか 持 続 し なか っ た と報 告 し て い る.耐 糖 能 異 常 者 に お け る 臨 床 的 検 討 の 成 績 が 一 致 し な い理 由 は,報 告 者 間 に お け る対 象 の 違 い(耐 糖 能 異 常 の 程 度,肥 満 の有 無 や 程 度,そ の 他 の 病 態 あ る い は 食 事 内容 の相 違 な ど)や, 実 施 し た 運 動 の種 類,強 度 お よ び 継 続 期 間 の 違 い な ど が 存 在 す る た め と考 え られ る. 次 に,運 動 群 が 非 運 動 群 に 比 し,糖 負 荷 後 の イ ン ス リン 反 応 や イ ン ス リ ン 負 荷 時 の 血 糖 降 下 率 か ら見 た イ ン ス リン 感 受 性 が よ か っ た こ との 理 由 に つ い て は,運 動 群 ラ ッ トの 副 睾 丸 脂 肪 重 量 が 非 運 動 群 の そ れ に 比 し有 意 に 少 な か っ た こ とか ら,運 動 の 実 施 が,高 脂 肪 食 に よ る体 脂 肪 増 加 を 抑 制 した こ とが 大 き く関 与 して い る と考 え ら れ る.Fatty-Zuckerラ ッ ト20)や ス トレ プ トゾ トシ ン 少 量 投 与 に よ り作 成 さ れ たNIDDM モ デ ル ラ ッ ト21)にお い て も,ト レ ッ ド ミル に よ る強 制 運 動 の 長 期 実 施 に よ っ て,同 様 に 体 脂 肪 の 減 少 と耐 糖 能 お よ び 糖 負 荷 後 の イ ン ス リ ン 反 応 の 改 善 が 観 察 さ れ て い る.イ ン ス リ ン感 受 性 が 体 脂 肪 量 の 増 加(肥 満)に よ っ て 低 下 し,減 量 に よ っ て 改 善 す る こ とは 以 前 よ り知 ら れ て い る事 実 で あ る が,運 動 の 長 期 実 施 に よ る イ ン ス リ ン感 受 性 の 改 善 に は,体 脂 肪 増 加 の 抑 制(肥 満 防 止)だ け で な く,筋 肉 組 織 に お け る イ ン ス リ ン感 受 性 の 増 強 や,肝 に お け る イ ン ス リ ン感 受 性 の 変 化 な ど種 々 の 要 因 が 関 与 し て い る と考 え ら れ て お り22-24),そ の 機 序 に つ い て は い ま だ 不 明 の 点 が 多 い の で,今 後 の 検 討 が 必 要 で あ る. とこ ろ で,ト レ ッ ド ミル な ど に よ る 強 制 運 動 で は ス トレ ス が 多 く,血 中 カ テ コ ー ル ア ミ ン を 増 加 さ せ,そ れ が 血 中 イ ン ス リ ン値 の 低 下 に 関 与 して い る とい う推 定 もあ るが25),今 回 は ス トレ ス の 少 な い 自由 運 動 に よ る 検 討 で あ り,カ テ コ ー ル ア ミ ンの 関 与 は 少 な い と考 え られ る.ま た, 運 動 の 長 期 効 果 とい わ れ る もの は,急 性 運 動 効 果 の 遺 残 で あ り,イ ン ス リ ン感 受 性 に は 影 響 を 与 え な い と の 主 張 も あ る が26),今 回 の 実 験 で は, 運 動 の 急 性 効 果 を 除 外 す る た め 負 荷 試 験 実 施 前 24時 間 は 運 動 を 中 止 さ せ て い る.さ ら に,前 半 運 動 を実 施 し,後 半 実 施 しな か っ たES群 で も, 終 始 運 動 を し なか っ たSS群 に 比 し,糖 負 荷 後 の イ ン ス リン 反 応 が 低 い傾 向 が み られ た こ とか ら,急 性 効 果 の 遺 残 と い う よ り長 期 運 動 の 効 果 と考 え られ る. な お,運 動 群 で は 非 運 動 群 に 比 し,イ ン ス リ ン感 受 性 が 有 意 に よ か っ た に もか か わ らず,耐 糖 能 に は ほ とん ど差 が な か っ た こ とにつ い て は, 実 験 に 用 い た ラ ッ トが 正 常 で あ っ た こ と に よ る も の と考 え られ る.前 述 の 耐 糖 能 正 常 な 肥 満 者 に つ い て の 検 討10-12)で も,運 動 の 実 施 に よ り イ ン ス リ ン感 受 性 の 改 善 が み ら れ る に も か か わ ら ず,耐 糖 能 の 変 化 は 軽 微 に 過 ぎ な か っ た こ とが 認 め ら れ て い る.一 方,NIDDM患 者 や 糖 尿 病 動 物 な ど,耐 糖 能 異 常 を 有 す る場 合 に は,運 動 に よ り イ ン ス リ ン感 受 性 と と も に 耐 糖 能 も 改 善 す る こ とが 認 め られ て い る15-17)20)21). 以 上 の よ う に,本 研 究 に お い て は,イ ン ス リ ン 感 受 性 の 低 下 す る こ とが 指 摘 さ れ て い る 高 脂 肪 食 飼 育 下 で も,同 時 に 十 分 な運 動 を 継 続 す れ ば,イ ン ス リン 感 受 性 が 良 好 に 維 持 さ れ る こ と が 認 め られ た.ま た,高 脂 肪 食 非 運 動 下 で 低 下 し た イ ン ス リン 感 受 性 も,運 動 を 開 始 す れ ば 比 較 的 早 期 に 改 善 さ れ て くる こ と が 認 め ら れ た. さ ら に,イ ン ス リン 感 受 性 は,運 動 を長 期 に 継 続 す れ ば い っ そ う上 昇 す る が,中 断 す れ ば 比 較 的 早 期 に 低 下 す る こ とが 認 め ら れ た.こ れ ら の こ と か ら,糖 尿 病 の 予 防 ・治 療 に お い て は,運 動 を長 期 に わ た っ て 継 続 す る こ とが き わ め て 重 要 と考 え られ る. 前 述 の よ うに,NIDDM増 加 の 主 な 環 境 因 子 と して,食 生 活 の 近 代 化 と運 動 不 足 が あ げ られ て い るが,本 研 究 の 結 果 は,近 代 的 な 食 生 活 の
も と で も,日 常 生 活 に お い て 一 定 量 の 運 動 を 継 続 す る こ と に よ っ て,NIDDMの 発 症 を 予 防 で き る 可 能 性 を 示 唆 す る と と もに,糖 尿 病 治 療 に お け る運 動 療 法 の 重 要 性 を裏 付 け る も の と考 え られ る. 結 論 食 生 活 の 近 代 的 西 欧 化 の も とで,NIDDMの 予 防 ひ い て は 治 療 に お け る 運 動 の 役 割 を明 らか に す る た め に,ラ ッ トを 用 い,現 代 西 欧 食 を モ デ ル と し た 高 脂 肪 食 飼 育 下 で,自 由 運 動 を 長 期 継 続 さ せ た 場 合 あ る い は 中 断 や 途 中 開 始 を させ た 場 合 の,耐 糖 能,ブ ドウ 糖 負 荷 後 の 血 中 イ ン ス リン 反 応,イ ン ス リン 負 荷 時 の イ ン ス リ ン感 受 性 に お よ ぼ す 運 動 の 影 響 に つ い て,非 運 動 下 で 飼 育 した 場 合 と対 比 検 討 し た.そ の 結 果, 1) 耐 糖 能 は運 動 の 長 期 実 施 あ る い は 中 断 や 途 中 開 始 に よ っ て ほ と ん ど変 化 を 示 さ ず,運 動 群 と非 運 動 群 の 間 に 差 は な か っ た. 2) 運 動 の 長 期 継 続 に よ り糖 負 荷 後 の 血 中 イ ン ス リン 反 応 は 明 らか に 低 く な り,イ ン ス リ ン 負 荷 時 の 感 受 性 も著 明 に 上 昇 した. 3) 運 動 の 中 断 に よ り糖 負 荷 後 の 血 中 イ ン ス リ ン反 応 は 明 らか に 高 くな り,イ ン ス リン 負 荷 時 の 感 受 性 も著 明 に 低 下 した. 4) 途 中 か ら運 動 を 開 始 す る と,糖 負 荷 後 の 血 中 イ ン ス リン 反 応 は 明 ら か に 低 く な り,イ ン ス リン 負 荷 時 の 感 受 性 も上 昇 し た. 5) 運 動 に よ り体 脂 肪 量 の 増 加 が 明 らか に 抑 制 され た. 以 上 の 結 果 か ら,NIDDM発 症 へ の 関 与 が 推 定 さ れ て い る近 代 的 生 活 様 式 の も とで は,食 生 活 の 見 直 しだ け で は な く,日 常 生 活 に お け る運 動 不 足 の 解 消 こ そ 重 要 で あ る と考 え ら れ る. 稿 を終 る に あ た り御 指 導,御 校 閲 を賜 っ た岡 山大 学 第 一 内科 学 教 室,辻 孝 夫 教 授 な らび に 山吹 隆 寛 岡 山大 学名 誉 教 授 に深 甚 な る謝 意 を表 わす とともに, 直 接 御指 導 い ただ いた 岡 山大 学 第 一 内科 学 教 室 岡 崎 悟 博 士 に 深謝 い た し ます. 本 論文 の要 旨は 第31回 日本糖 尿 病 学 会 総会(昭 和 63年5月 東 京)に お い て発 表 した.
文
献
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