低酸素

3 8 4

金 沢 大学 十全 医 学 会 雑 誌 第

1 0 5

巻 第

3

号

3 8 4

^‑

3 9 1

(

1 99 6

)

急性低酸素症 ^{で の}循 環 動態^{, ア シ ド ー シ ス お よび} 死^亡率^に与^える硬膜外麻酔^の影響

金沢 大 学 医学 部 医学 科 麻 酔^･ 蘇 生学 講 座 (

^主

任^: 小林 勉 教 授)

瀧 康 則

急 性低 酸 素症^{で の}循 環 動 態, ア シ

ド

^ー シ ス ,

お よ び

死

^亡

率^に与

^{え る}

硬 膜 外 麻 酔^の影 響

^を

検討

^{し た}

^. 雑 種 成 熟

^イ

^ヌ

³⁶

頭

を

ハロ タンの吸

入

^に

よ り

全身 麻 酔

し

, 人

工

呼

吸 を

行^っ

た

う

え で

無 作 為

に 3

群^に分 け

た

^. 胸 部 群 (^{n =}

^{1 2}

)

と

胸 腰 部 群 (^{n =}

1 2)

^に

は

, そ

れ

ぞ れ 胸 椎 分 節

^と

胸 腰 椎 分 節^の硬 膜 外 麻 酔

^を

施 行

^し

, 対 照 群 (^{n =}

^{1 2}

) ^に

ほ0

.

9

% 食 塩 水

を

硬 膜 外^に注

入 し た

^.

そ

の後】

1 2 0

分 間

に わ た り 吸 入

酸 素 濃度

を 9

附^こ低下

さ せ た

^{. こ の}操作^で生

じ た

低酸 素 症 ( 動 脈

血

酸 素 分 圧⁼

^{2 0}

^〜

^{2 6}

^{m m}

^H

g)

に よ り

, 対 照 群^の収 縮 期

^血

圧

ほ

有 意

^{に 上}

昇

した が

, 他^の

2

群

で は 上

昇

し な か

っ

た

^. 胸 部群

と

胸 腰 部 群

で ほ

, 収 縮 期

血

圧,

心

拍 数, 体

血

管 抵抗, 左 重

心

仕 事 量 係 数,

お よ び 血

凍^{カ テ コ ラ ミ ン}濃 度

^が

対照 群

^{よ り}

有 意^に低

く

維 持

^{さ れ た}

^. 硬 膜 外 麻 酔^に

^{よ り}

低 下

した 心

係 数

ほ

, 低 酸 素 症

を

負 荷 す

る と

有 意^に増 加

し

, 胸 部 群^で

は2 0

分

目

以 降, 胸 腰 部群^で

^{ほ8 0}

分

冒

以.^{降, 対}

^照

^群

^と

^{の間に有 意 差}

^{を 示 さ}

な

く

な

^っ

た

.

ま た

, 硬 膜 外 麻 酔

^は

^{ア シ}

^ド

^{ー シス の}進 展

^を

阻 止

し た

. す

な わ ち

, 実 験 終

了

時^の動 脈

血

p

H は

】 対 照 群で

7

^.

1 6 ± 0

^,

04

, 胸 部 群

で 7

^.

2 6 士0

^.

0 2

,

お よ び

胸 腰 部 群^で

⁷

^.

^{3 2 土0}

^.

^{0 2 を 示 し}

^, 対 照 群

^が

他^の

²

群

よ り

有 意^に低

^か

^っ

^た

^.

^{し か し}

, 生 存 率 (

⁷

/

^{1 2}

^〜

⁹

/

^{1 2}

)

^は

,

3

群 間^に有 意 差

^が

認

め られ な か

っ

た

^. 以

上 か ら

, 硬 膜 外 麻 酔

は 死 亡

率

を

変

え な

いも^{の の} , 急 性 低酸 素 症^に

よ る

循 環 動 態^の変 動

を

抑制

し

, 収 縮 期

血

圧,

心

拍 数,

お よ び

体

^血

管 抵 抗

^を

低く 保

^ち

, アシ

ド

^ー シ ス

を

抑 制 す

^{る と}

結 論

^{さ れ た}

^.

Ke

y

^{w or}ds a cido si^s, e

p

idu ral an e s

t

hesia,he m od

_y

nami c s,h

_{y p}

o xia, S

y

^m

p

^a

t

he

t

ic blo ckade

急 性 低 酸素 症

ほ

, 循 環 動態

を

変 動

^{さ せ る と と}

も^に代 謝 性^アシ

ド

^{ー シ}ス

を

も

た ら し

, 時

に ほ

死

亡

原 因

と な る

麻 酔 合 併 症^であ

る

. こ の合 併症^の予 防

^や

対処^に

^は

! 急性 低 酸 素 症^の際^の生体 反 応^に及

ぼ

す 麻酔^の影 響^{に つい}

て

知

る

必 要

^が

あ

る

^. 近年

^し

ば

し

ば 用^い

^{ら れ る よ}

うに

な

っ

た

高位^の硬 膜 外 麻酔

ほ

▲ 交 感 神経 節 前線 維

を

分節 的^に

ブ

^ロ ッ ク

し

, 各種^の刺 激^に

^{よ る}

循 環 系^の反 応

を

抑

え る

^{卜 3 )}

と

考

え られ る

^{. 一}方, 低酸 素 症

ほ

▲

血

管 平 滑 筋^に直 接 作

用 し て

末 梢

血

管

を

拡 張

^{さ せ る}

⁴⁾

と と も に

, 交 感 神経 興 奮^{5 ) 飢}

^を

介

し て

間接 的^に

心

収縮 力

を

増 強

さ せ る

結 果, 通 常

ほ 血

圧

や 心

拍 数

を 上

昇

^{さ せ る}

^{5) 7 ).}

^{し た が}

^っ

^て

^t 急 性 低 酸 素 症^の際^の循 環 動 態

は

,

硬膜 外 麻 酔^に

よ り

修 飾

を

受 け

る と

推 測

さ れ る

^.

し か し

, こ の推 測

を

実 験^に

^{よ り}

確 認

し た

報 告

は

少

な

^い.

硬 膜 外 麻 酔

^は

一 周 術 期^の侵襲^に対

^し

, 生 体保 護 的^に作

^用

す

る

場 合

が

あ

る

^{8 卜 1 8 ).}

そ

^の機 序

と し

て

は

, 硬 膜 外麻 酔

が

知 覚 神 経 遮

断

に よ り

無 痛 状 態

^を

作

り

出 す^こ

^と

, 侵襲^に

^{よ る}

過 剰

な

交感 神 経 活 動

を

抑 制 す

る

こ

と な ど が

挙 げ

ら れ る

^. 出

血

性^シ ョ ッ ク

に

際

し

, 硬膜 外 麻 酔

^は

^, 交 感 神 経 興 奮

^を

抑

え て 心

拍 数

や

体

血

管 抵 抗

を

低 下

さ せ

, ア シ

ド

^{ー シ ス}

を

抑 制

^し

, 死

亡

率

を

低 下

^{さ せ る と}

報

告

さ

れ^{て い}

る

^{恥11 ‑1 2).} 出

血

性^ショ ック

と

急 性 低 酸 素症

ほ

上 組 織^へ

の酸 素供 給^の低 下

か ら

嫌 気 性 代 紋

^が

克進

^{し て}

^{ア シ}

^ド

^{ー シ ス に}

^な る

こ

と や

, 交 感 神 経

が

強 く 興 奮 す

る

こ

と な ど が

共 通

し て

^い

る

^.

し た が

っ

て

, 硬 膜 外 麻 酔

^ほ

▲ 急 性 低 酸素 症^に

^お

^い

^て

も, 出

血

性

シ ョ ック の際 と 同様

に

^{ア シ}

ド

^{ー シ ス}

を

抑 制

^し

, 死

^亡

率

^を

低 下

^さ せ る 可

能 性

を

有す

る と

考

え

ら

れ る

^. 今

回

著 者

ほ

, 硬 膜 外麻酔

が

急 性 低 酸素 症^の際^の循 環 動 態, アシ

ド

^{ー シ}ス _,

お よ び

死

亡

率に

ど

の

よ

う

な

影 響

を

与

え る か に

^つい

て

,

イ

^ヌ

を

用い て検 討

し た

^.

対 象 お よ び 方 法

Ⅰ

^. 対 象

お

よ び 実験 群

の

作 成

1

. 実 験 動 物

^{お よ び}

処 置

体重

8

^〜

1 5 k

g の雑 種 成 熟

イ

^ヌ

3 6

頭

を

対 象に

し た

^.

塩

酸^{ケ タ ミ}

ン (^三共, 東 京

^{) 1 0}

^mg/

^k

g の筋 注^に

^{よ り}

麻 酔

を

導

入 し

, 塩化^サ

ク シ^ニ ルコ リン( 山之 内^, 東 京)

²

^m g/

^k

^g

^を

^{筋 注}

^し

^{て気管 内挿管}

を

行

な

^っ

た う え

∴空気

と

^{ハ ロ}タ ン( 武

田

, 大 阪

) 0

^.

5

^〜

2 %

^の吸

^人 で

麻 酔

を

維 持

^{し た}

^. 臭 化^{パ ン クロ ニ}

^ウ

^ム

( 日

本^オル

^ガ

^{ノン ,} 東 京

) 0

^.

1

m g/

^k

g の初

回

静 江

と 0

^.

1

m g/

^k

g/^{時の持 続 投 与で動 物}

^を

非 動 化

^し

^, 人

工

呼

吸

器

L P 6

(

I M I

, 越 谷)

で

調 節 呼

吸 を

行^っ

た

^･ 換気 量は, 動脈

血

^二酸 化 炭 素 分 圧

が 3 5

^〜

4 5

m m

H

g に

な

る

よ う

に調節

し た

^.

心

拍 数 測 定

と 不

整 脈検 出^の

^{た め}

, 第

^[

誘 導^の

^心

電 図

を

監視

し た

^. 大 腿 動 脈^{に カ ニ ュ ー レ}

を

挿

入

^･ 留置

し

,

血

圧 測定

^{お よ び}

採

血

路^に使

^{用 し た}

^. 大 腿 静 脈

^{よ り}

熱 希 釈 式 肺 動 脈^{カ テ}ー^{テ ル} (

7

‑

^F

^{r e n c}

^h

^,

^B

^{a xte r}

^{E d}

^{w a r}

^d

^s

^C

^r

ⁱ

^t

ⁱ

^{c a}

^トC

^{a r e,}

^I

^{r v}

ⁱ

^{n e,}

^U

^.

^S

^.

^A

^･

^{) を}

^挿

入 し

, 中

心

静 脈 軋 肺 動 脈 楔

入

圧,

心

拍 出 畳^の測 患

^{お よ び}

混 合 静脈

血

^の採

血

路^にあ

て る と と

も^に, 輸 液 路

^{と し}

^ても 使用

^し た

^. 各圧 測 定 用^{の ラ}

イ

ン

は

, 圧 検 出 器

T 1 2 A D

‑

^R

⁽

^S

^{pe ctr a r n e}

^d

^▼

O

x n a r

d

,

U

.

S

.

A

.)

^を

介

^し

.

心

電 図

と

共^に

^{ポ リ グ}

^{ラ フ シス}

^テ

^ム

^{( 日}

本 光 乳 東 京) ^に接 続

した

^.

心

^､抽 出 量

^ほ

,

0 ℃

の

0

.

9

% 食 塩

水

平 成⁸ 年² 月2 9 日受付^{, 平 成8} 年3月2 2 日受 理 A b br e via

t

io n s : C

, C e r Vic al s

p

in al se

g

^{m e n}

t

; E D, e

p

idural inj^{e c}

^t

^ion ; S, S a C r al s

p

in al s e

g

^{m e n}

t

; T ･

t

ho r acic S

p

^{l n a}l se

g

^{m e n}

t

急 性 低 酸 素 症^に与

え る

硬 膜 外 麻 酔^の影 響

5

皿

1 を

肺 動脈^{カ テ ーテ ル}

よ り

注

入 し

,

心

拍 出 量 測 定 装 置

^{E H}

‑

^{1 1}

(^{フ ク}

^ダ

電 子, 東京) ^で測 定

し た

. 実 験 中

は

乳 酸

リ

ン

ゲ

^ル液 ( 大

塚, 東 京)

を 1 0

^m

l

/

^k

g/時^で輸 液

^{し た}

^.

ま た

^, 新 生 児 加 温 器

P F

‑

^{1 50 (}

^トー

^イ

^{ツ, 東 京)}

^{を 用}

^い

^て

^{肺 動 脈}

^血

^液

^{温 を 3 7}

^.

⁵

^〜

^{3 8}

^.

⁵

℃

^に保^っ

^た

^.

2

^. 硬膜 外^カ

テ

^ー テ ル の留 置

硬膜 外腔^に注

入

す

る

薬液^の種 類

ま た は

部位に

よ り

, 実 験動 物

を

無作 為^に対 照 群 (^{n =}

^{1 2}

), 胸 部 群 (^{n =}

^{1 2}

), 胸 腰 部 群 (^{n =}

^{1 2}

)

の

3

群^に分け

た

^. 動 物

を

腹 臥 位

と し

, 対照 群

と

胸 部 群

で は

第

7

胸椎^の林突 起

^を

, 胸 腰 部 群^で

^は

第

⁶

腰 椎^の錬 突 起

を

切 除

^した

^. 錬突起

を

切 除

し た

椎 間

よ り T

u o

h

y 針 (^八光, 東 京)

^を

刺

入 し

,

硬膜外^{カ テ ーテ ル} (

八

光)

を

頭 側^に

3

c m 挿

入

^･ 留置

した

.

そ

の

後, 創 部

を

縫 合 閉鎖

^し

, ハロ タンの渡 度

を0

^,

5

% ^に

し た

^.

Ⅱ. 実験 方 法

1

. 各項

^目

^の測 定

お よ び

硬 膜外 麻 酔^の実 施

上

記^の処 置

^が

終 了

し て4 5

分

が

経 過

し

, 循 環 動 態

が

安 定

した

時 点

^で

^, 硬膜 外 薬液 注

入

前 ( 低酸素

吸 入 3 0

分 前) ^の収縮 期

^血

圧, 平 均

血

圧,

心

拍数, 中

心

静 脈 圧, 肺 動 脈 楔

入 圧

,

お よ び 心

拍 出 量

を

測定

した

^. 動 脈

血 と

混 合 静脈

血 を

採 取

し

, 自 動

血

液

ガ

ス分 析 装置

^{A B L 3}

(

^R

^a

^di

^{o rn ete r,}

^C

^ope n

h

age n,

D

e n m a r

k

)^で

^ガ

^ス分 圧

^お よ び H b

濃 度^の 測 定

を

行っ

た

^.

ま た

, 動 脈

血 か ら

遠

心

(

2 0 00

× g,

1 0

分間,

4 ℃

)

で

分 離

した 血

祭

を

^‑

4 0 ℃ で

凍 結 保 存

^し

3 8 5

て

お

き, 後 程

そ

^の

血

凍^{のエ ビ}

ネ

フ

リ

ン

と

ノ ル ^エ ビ

ネ

フ

リ

ン濃度

を

高速 液 体^{クロ マ ト}

^グ

^{ラ フ}ィ ^ー法

で

測定

した

^{I a).}

な お

,

エ ビ

ネ

フ

リ

^ン

と

ノ ル ^エ

ビ ネ

フ リンの検 出 限 界

は 0

^.

0 0 7

ng/ ^mL 測 定 誤 差

は 6

% 以 内^であ^っ

^た

^.

体表 面 帝

^{を 0}

^･

^{11 2}

^×体 重^2/3で求

め た

う

え

^{1 1)},

上

記^の測 定 値

か ら

以 下^に

示

す 標 準式

を

用^い

て

各 指 標

^を

算 出

^{し た}

^.

心

係 数⁼

心

拍 出量/体 表 面積, 体

血

管抵 抗⁼

80

×(平 均

血

圧^一 中

心

静 脈 圧)/

^心

^{拍 出 量}, 左 重

^心

仕 事 量 係 数 ⁼

⁰

^.

^{0 1 3 6}

^×

心

係 数

×( 平 均

^血

圧 ^一肺 動 脈楔

入

圧), 酸 素 消 費 量 ⁼

^心

拍 出 量^×〔

1

^.

3 4

×

H b

濃 度^×

0

^･

0 1

×( 動 脈

血

酸 素 飽 和 慶 ^一 混 合 静 脈

^血

酸素 飽 和 度)

^{+ 0}

^･

^{0 0 3 1}

^×( 動 脈

^血

酸 素分 圧 ^一 握 合静 脈

血

酸 素 分圧)〕

次^に, 硬膜 外^{カ テ ー テ ル}

よ り0

.

5

%

ブ ビ

バ カ

イ

ン (藤 沢, 大 阪)

^を

胸 部 群

^{で ほ 0}

^･

^{2 5}

^m

^l

/

^k

g, 胸 腰 部 群^で

は 0

^.

5

_m

l

/

^k

g 注

入 し た

. 対 照 群

で ほ0

^.

9

% 食塩 水

を 0

^.

2 5

m

l

/

^k

g 注

入 した

. 硬膜 外 脛

へ の薬 液 注

入2 0

分 後 ( 低 酸 素 吸

^入

開始

⁵

分 前) ^に再

び 上

記^の各 項

目 を

測 定

^し

, 低 酸素

吸 入

直前 値

と した

^.

2

^. 低酸 素

吸 入

^の開始

低 酸 素

^{吸 入}

直 前値^の測 定

⁵

分 後,

9

% 酸素

と9 1

% 窒素^の混 合

ガ

ス吸

入 に

切

り

換

え

,

1 2 0

分 間維 持

し た

^.

な お

,

そ

^の際^{の ハ ロ}タ ンの濃度

は0

.

5

% ^の

ま ま と し た

. 各 項

目

^の測 定

^は

, 低 酸 素

吸 入

開 始

^{1 0}

,

犯 4 0

,

8 0

,

1 2 0

分

目

に

上

記

と

同様^の方 法

で

行っ

た が

,

T

a

bl

e

l

^.

P h

_ys

i

o

l

og

i

c

d

ata a n

d

ep

id

u r a

l

spr e a

d

o

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di

a

G

r o up

N

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b

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f B

o

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y w e

i

_g

h

t

H b B

o

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_{y t}e mp^{e r a}tu r e

E

p

id

u r a

l

spr e a

d

o

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d

ogs u s e

d

(

k

g) (g/

^dl

) (

℃

) c o nt_{r a s}t _{m e}

di

a^山

C

o ntr o

I T h

o r a c

i

c

T h

o r a c o

l

u m

b

a r

2 2 2 1 1 1

1 0

^.

3 士0

^.

4

^{b )}

1 3

^.

9

^士

0

^.

7 3 7

.

8 士0

.

4

1 1

.

3 ±0

.

6 1 3

.

4 士 0

^.

4 38

^.

0 士0

^.

2 C 5

.

2

±

0

.

3

^‑

T 9

.

4 士0

^.

6 1 1

^.

0 士0

^.

7 1 4

^.

8 ± 0

^.

5 3 7

^.

9 士0

^.

2 C 4

^.

5

±

0

^.

3

^‑

S l

^,

8 士0

^.

6

a)

C

, C e r V

i

c

a l

sp

i

n

a l

s egm e nt ;

T

,t

h

o r a c

i

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i

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l

s egm e nt_;

S

, S a C r a

l

sp

i

n a

l

s eg^{m e n}t.

b

)

^V

^a

^l

^{u e s a r e}

文 士S E M

^.

T

a

bl

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2

^･

C h

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i

n a rte r

i

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l

o xy ge n pr e s s u r e

G

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N

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b

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f d

og^s u s e

d

A

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0 Ⅹy ge n P^re S S u r e(m m

H

_g,

文

士

S E M

)

P

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P

r e^‑

E D

^▲)

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T i

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f

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h

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f h

_{y p}o x

i

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m i

n)

1 0 2 0 4 0 8 0 1 2 0

C

o ntr o

1 1 2 92

^･

1 士5

^.

8 8 7

^.

9

^士

4

^.

2 2 3

.

1 土0

.

9 20

.

9

士

0

.

6 2 1

.

1 土1

^.

9 22

^.

3 土0

^.

8 2 3

^.

2 ±1

^.

1

T h

o r a c

i

c

1 2 8 9

.

7 ±2

.

7 9 7

.

5 ± 3

^.

3 2 5

^.

9 ±0

^.

8 22

^.

4 士0

^.

9 2 1

^.

1 士1

^.

1 23

^.

3 土0

^.

9 2 3

^.

3 士0

.

7

T h

o r a c o

l

u m

b

a r

1 2 8 8

^･

7 士2

^■

5 9 3

^.

1 士 2

^.

4 2 6

^.

0

^士

D

.

9 22

.

1 ±1

.

1 2 1

.

4 士0

.

9 2 1

.

9 ±0

.

4 2 2

^.

8 士1

^.

6

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5

m

i

n

b

e

f

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u r a

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ⁱ

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b

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u r a

l i

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o n)^.

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3

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e pr e s s u r e

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a

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e pr e s s u r e(^{m m}

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文 士S E M

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c

1 2

T h

o r a c o

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u m

b

a r

1 2

3 9

.

1 士0

.

8 3 8

.

4 士0

.

7 3 6

.

5 土0

.

9 3 8

^.

3 士1

^.

0 4 0

^.

3 士1

^.

5 4 0

^.

1 ±0

^.

6 3 7

^.

6 ± 1

^.

2 3 9

^.

0 士0

^.

8 3 5

^.

8 土0

^.

7 3 5

^.

0 土1

^.

2 3 8

^.

0 士1

.

1 3 9

.

1 士0

.

7 4 0

.

4 士0

.

9 3 8

.

9 士 0

.

7 4 0

.

6 士 0

.

5 3 7

.

6 ±0

.

7 3 5

.

3 士1

.

0 3 9

.

0 士0

^.

9 3 9

^.

8 士0

^.

7 3 7

^.

8 士0

^.

9 3 6

^.

5 土 1

^.

2

a)

5 m i

n

b

e

f

o r e ep

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u r a

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ⁱ

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b

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^{5 m i}

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b

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o r e

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2 0 m i

n a

f

te r ep

id

u r a

l i

nj^{e ct}

ⁱ

^{o n})^.

3 8 6

収縮 期

血

圧

が 6 0

m m

H

g 以 下に低下

^{し た}

場 合

^は

,

そ

の時 点

^で

動 脈

血 ガ

^ス 分析

を

追^加

^{し た}

^.

^{な お}

, 硬 膜外 麻 酔

を

維 持 す

る た め

,

ブ

ビ バ カ

イ

ン注

入 か ら9 0

分後

^に

^{, 初}

^回

^{量の半 量}

^を

^{追 加 注}

^{入 し}

た

.

Ⅲ

^. 硬 膜 外 麻 酔 範 囲^の推 定

硬膜 外 麻 酔^の範 囲

^を

推 定 す

^{る た め}

, 低 酸 素 吸

^{入 が}

終 了

^{し た}

後, 胸 部群

^と

胸 腰 部 群

で は

, 初

回

^に注

入 し た ブ

^{ビ バ カ}

イ

^ン

と

同 量^の造 影 剤

イ

オ ^へ

キ

^{ソー ル}( 第 ^一, 東 京)

を

硬膜 外^{カ テ ー テル}

よ

り

注

入 し

^て

Ⅹ

線 撮 影

を

行

な

^っ

た

.

Ⅳ

^. 統 計 学 的 処 理

測 定 値

^は

す^{べ て}平 均 値

^士

標 準 誤 差^で

^{示 し た}

^. 各 群 間の平均 値

の差^の検 定^に

は

二

元

配 置 分散 分析

を

, 同^一群 内^の比 較

^{お よ び}

収 縮 期

^血

圧

^{が 6 0}

^{m m}

^H

g に

な

っ

た

時 点

で

の各 群 間^の

ガ

ス 分析 値^の 比 較に

は

^一 元配 置 分 散 分 析

を

行^い,

と

も^に

^B

^{o n}

^f

^{e r r o n}

ⁱ

^の多 重 比 較 法

を

用^い

た

,

イ

ヌ の 生 存 率^の算 出

と

有 意 差 検 定^に

は K

ap

l

a n^‑

M

e

i

e r 法

^と

^一 般 化

^{W il}

^{c o x o n} 法

^を

用い

た

. いず

れ

も

5

% 未 満^の危 険 率

を

も^っ

て

有意

と し た

^.

0

〈

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O

O

O 8

6 4

2 0

8

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⊃ S S

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2

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n) w e r e r e c o r

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,

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.

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v e r s u s v a

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0

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空 言･ c

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亘 巴

u q 覇 局

巴

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コ O S

空

0

盲

望

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5 0 1 0 2 0 4 0 8 0

T im e afte rth e o n s et of h y p ^{o x}ia (^min)

F i

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2

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⁵

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^{o n})^･ ○, C O ntr O

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gr o uP

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1 2

); 曹,t

h

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c gr o up(n⁼⁼

1 2

)^;

▲

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h

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^l

^{u e s a r e}

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^{P < 0}

^･

^{0 5}

v e r s u s c o ntr o

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gr o up ;

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,

P < 0

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a r gr o ups;†,

P < 0

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