CRPCに対する最新治療戦略

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討論者群馬大学大学院医学系研究科泌尿器科学教授

鈴木和浩

先生司会者慶応義塾大学医学部泌尿器科学教室教授

大家基嗣

先生討論者近畿大学医学部泌尿器科学教授

植村天受

先生大阪府立成人病センター（大阪国際がんセンター）泌尿器科部長

西村和郎

先生討論者

CRPCに対する

最新治療戦略

2016年11月11日（金） 前立腺癌診療ガイドラインが2016年に改訂されたが、去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）の逐次療法については十分なエビデンスはなく、明確な治療アルゴリズムは提示されなかった。現在、我が国にはCRPCの治療選択肢として、従来から標準治療として用いられている化学療法剤であるドセタキセルに加えて、同じく化学療法剤のカバジタキセル、アンドロゲン受容体（AR）標的薬であるアビラテロン、エンザルタミドが存在する。今後のCRPC治療では、これらの薬剤をどのように使いこなしていくのか、4剤の使い分けや投与順序などについて検討することが重要な課題である。そこで今回、CRPC治療のエキスパートの先生方にお集まりいただき、CRPCの治療アルゴリズムの考え方、そして化学療法の位置づけについて討議していただいた。

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のAR標的薬による治療成功期間（TTF）は、3ヵ月未満がアビラテロンで11.8%、エンザルタミドで8.4%、3～6ヵ月がそれぞれ50.8%、48.8%を占め（図2）、約60%の患者でTTFが6ヵ月未満でした。本来、AR標的薬にプライマリーレジスタンスを示す患者には化学療法が望ましく、アク 鈴木：去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）の治療薬として、化学療法剤のカバジタキセル、アンドロゲン受容体（AR）シグナル伝達経路を標的とした薬剤（以下、AR標的薬）であるアビラテロン、エンザルタミドが登場して2年近くが経過しましたが、従来から用いられてきたドセタキセルを含めてこれらの薬剤を、どのような患者にどのような順番で投与するかについてはコンセンサスが得られていません。そうした中、2016年には前立腺癌診療ガイドラインが改訂されました。そこで今までに得られているエビデンスやガイドラインを参考に、現在考えられるCRPCの治療アルゴリズム、そして化学療法の位置づけについて議論し整理したいと思います。植村先生、実臨床ではCRPCに対する治療はどのようになっているのでしょうか。 植村：従来のCRPC治療では主にドセタキセルが投与されてきましたが、AR標的薬が登場したことで多くの患者さんに1st-lineでAR標的薬が使用され、次いで2nd-line でもAR標的薬が選択されるケースが散見されます。しかしCRPC患者では、最初からAR標的薬に抵抗性を示すプライマリーレジスタンスが一定の割合で存在することがワイヤードレジスタンスでも2剤目のAR標的薬の効果は限定的であることが予想されることから、化学療法を実施すべきだと考えています。COU-AA-302試験で投与されたアビラテロンの後治療を解析すると、アビラテロン投与後のドセタキセルのPSA奏効率（50%以上低下）は27%と、ドセタキセルの治療効果が示されました（図3）2）_{。このよう} な知見からAR標的薬を投与後のCRPCには、化学療法剤であるドセタキセルを積極的に検討すべきだと考えています。　1st-lineにAR標的薬、2nd-lineにドセタキセルを投与後の3rd-lineの治療選択肢について、大阪腎泌尿器疾患研究財団に所属する専門医に調査したところ、58.2% がカバジタキセルを投与すると回答しています。カバジタキセルは、前治療のAR標的薬に対する治療反応性に関係なく、効果が得られることが示されています3）_{。また、ドセ} タキセル投与後の治療順序を検討したシステマティックレビューでは、12ヵ月生存率はカバジタキセル後のAR標的薬投与群が76.4%、AR標的薬後のカバジタキセル投与群が61.3%、AR標的薬の2剤連続投与群が28.5%であり、ドセタキセル→カバジタキセル→AR標的薬の順に投与する逐次療法が生存期間を最も延長すること、カバジタキセル後であってもAR標的薬は有効であることが示されまし分かっています。また、AR標的薬の投与後に耐性を示すアクワイヤードレジスタンスも知られており、両者を合わせるとCRPC患者の約60%がAR標的薬に対し耐性を示すと報告されています（図1）1）_{。実際に、我々が所属する大} 阪腎泌尿器疾患研究財団で行った検討では、1st-line 図1 AR標的薬に対する反応パターン

Mukherji D, et al. Cancer Metastasis Rev 33（2-3）：555-566, 2014

1st-lineのAR標的薬の約60%がプライマリー or アクワイヤードレジスタンス本来ならば最初から化学療法に進むべき症例抵抗性（プライマリーレジスタンス） AR標的薬の連続治療に感受性あり AR標的薬の2剤目の効果は限定的時間腫瘍の増殖アクワイヤードレジスタンス

de Bono JS, et al. Eur Urol 2016 ［Epub ahead of print］図3 よるPSA奏効率：COU-AA-302試験アビラテロン投与後のドセタキセルに （海外データ） 対　　象：COU-AA-302試験でアビラテロンを投与後、後治療としてドセタキセルを投与したmCRPC患者100例方　　法：事後解析として後治療のドセタキセルの有効性を検討した評価項目：PSA奏効率、PSA無増悪期間安全性：論文中に記載なし 60 40 20 0 P S A 50％以上低下率（％） 27％後治療のドセタキセル投与群（n=100） ■ PSA50%以上低下率 ■ PSA奏効率（50%以上低下） 40％

AR標的薬の耐性を考慮した薬剤選択

図2 1st-lineのAR標的薬による治療成功期間（TTF）：大阪腎泌尿器疾患研究財団 提供：近畿大学医学部泌尿器科学教教授　植村天受先生（http://ourf.or.jp/wp-content/themes/ourf/questionnaire.pdf）対象：関西の11大学及び関連施設に勤務する臨床医240例方法：平成27年9～10月に去勢抵抗性前立腺癌に対する処方の実態についてアンケート調査を実施した ■アビラテロン ■エンザルタミド 1st-lineのAR標的薬のTTF：約60%は6ヵ月未満 3ヵ月未満 23例（11.8％） 12ヵ月以上 5例（2.6％） 3～6ヵ月 99例（50.8％） 6～9ヵ月 50例（25.6％） 9～12ヵ月 18例（9.2％） 3～6ヵ月 105例（48.8％） 6～9ヵ月 61例（28.4％） 3ヵ月未満 18例（8.4％） 9～12ヵ月 25例（11.6％） 12ヵ月以上 6例（2.8％）図4 CRPCの治療アルゴリズム（近畿大学医学部） 提供：近畿大学医学部泌尿器科学教教授　植村天受先生 2nd-line 3rd-line 1st-line mCRPC プライマリーレジスタンスアクワイヤードレジスタンスの症例ではAR標的薬を 2剤続けないエンザルタミド or アビラテロンエンザルタミド or アビラテロンエンザルタミド or アビラテロンエンザルタミド or アビラテロンカバジタキセルエンザルタミド or アビラテロンカバジタキセルドセタキセルカバジタキセルは3rd-line までの導入を考慮するドセタキセルカバジタキセルラジウム223 ①症候性の骨転移 ②骨以外に病変がない

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の班長を務めた大家先生に、CRPCの薬物療法について改訂のポイントを紹介いただきましょう。 大家：今回の改訂ではCRPCに対する薬物療法として、ドセタキセル、ドセタキセル再燃後のカバジタキセル、AR 標的薬であるエンザルタミド、アビラテロンのいずれも推奨グレードAとなりました（表1）。ドセタキセルは70～75mg/ m2_{の3週毎投与＋プレドニゾロン10mgの連日併用投与を} 推奨しています。今回の改訂を行う上で頭を悩まされたのが逐次療法です。エンザルタミドとアビラテロンの間に認められる交叉耐性は、次の治療選択の際に参考にはなりますが、確立された逐次療法は存在しません。前立腺癌た4）_{。これらのエビデンスから当院では、1st-lineでAR標} 的薬を投与後のCRPCには、AR標的薬を2剤続けるのではなく、ドセタキセルを積極的に投与し、ドセタキセルの次にはカバジタキセルを投与する治療アルゴリズムを採用しています。予後改善を考慮すれば、3rd-lineまでにカバジタキセルを投与することが重要だと考えています（図4）。　カバジタキセルは治療効果が高く、副作用が比較的少ないと評価する医師がいる一方で、血液毒性が強く、高齢者に使いにくいといったイメージを持っている医師も少なくありません。そこで当院でカバジタキセルを投与した CRPC患者23例について検討したところ、導入時のPSA 中央値が91.1ng/mL、前治療のドセタキセル投与サイクル中央値が7.5サイクル、75歳以上の高齢者は7例含まれていました。国際老年腫瘍学会（SIOG）からは2014年に高齢者の機能評価として、食事状況、体重変化、患者の活動性などの8項目を総合的に評価するG8スクリーニングを用いた高齢前立腺癌患者の治療選択が提示されており（図5）5）_{、このG8スクリーニングで身体機能が保たれ} ていると判断できた場合（合計点が14点超）は、高齢者であってもドセタキセルやカバジタキセルを用いた化学療法を検討しています。　AR標的薬に耐性のCRPC患者では、適切なタイミンの不均一性、アンドロゲン依存性と非依存性の前立腺癌の混在を考慮してどちらが優性であるかを判断する必要があります。つまりCRPCの不均一性を根拠に薬剤を使い分ける時代が訪れたことを意味しており、実臨床では有用なバイオマーカーの発見が期待されています（表2）。現段階ではCRPCに対する画一的な逐次治療を示唆するエビデンスはないことから、患者背景や前治療の効果、薬剤耐性機序を考慮し、個々の患者に応じた逐次療法を考慮することを推奨グレードC1としました（表3）。裏付けとなるデータについて具体的に示すと、初回ホルモン療法の奏効期間が短い患者では二次ホルモン療法やAR グで化学療法を実施することにより、さらなる予後改善が期待できます。またカバジタキセルの投与後であってもAR 標的薬による治療効果は期待できます。患者さんの状態を暦年齢だけでなく、身体機能を総合的に判断して化学療法を積極的に検討し、ベネフィットが十分に期待できる 3rd-lineまでにカバジタキセルを投与することが重要だと考えています。 鈴木：AR標的薬に耐性を示すなど化学療法が必要な患者には、高齢であっても健康状態が保たれていれば積極的に化学療法を実施することが重要ですね。 植村：化学療法の効果を得るためには、身体機能が保たれているうちに実施することが重要です。発熱性好中球減少症の予防がペグフィルグラスチムの登場である程度可能になった現在では、ドセタキセルの副作用が辛いようであれば、早めにカバジタキセルへ変更した方が、総合的にはベネフィットが大きいのではないかと思います。 鈴木：2016年10月に4年ぶりに前立腺癌診療ガイドライン6）_{が改訂されました。ガイドライン作成班としてCPRC} 図5 G8スクリーニングを用いた高齢前立腺癌患者の治療選択：国際老年腫瘍学会（SIOG）勧告 2014

Droz JP, et al. Lancet Oncol 15（9）：e404-414, 2014

■G8スクリーニングの評価項目 ■G8スクリーニングによる治療選択項目 回答と点数 _{G8スクリーニング} Vulnerable Fit 合計スコア 14点超合計スコア14点以下標準治療 Frail 患者に合わせた治療可逆的・ADL異常：1～2項目・栄養障害リスク・抑うつ・合併症CISR-G： Grade 2 不可逆的・IADL異常・ADL異常：3項目以上・重度栄養障害・認知機能障害・合併症CISR-G： Grade 3～4 老年医学的介入老年医学的介入 0点：食事量の重度減少 1点：食事量の中等度減少 2点：食事量の減少なし過去3ヵ月間で食欲不振、消化器系の問題、咀嚼・嚥下困難により食事量が減少したか? A 0点：ベッドや椅子で過ごす 1点：ベッドや椅子から立ち上がれるものの、外出不可 2点：外出可能活動性 C 0点：体重減少が3kg超 1点：不明 2点：体重減少が1～3kg 3点：体重減少なし過去3ヵ月間の体重減少 B 0点：重度認知症または抑うつ 1点：軽度認知症 2点：心理的問題なし神経心理学的問題 D 0点：19.0kg/m2_未満 1点：19.0～20.9kg/m2 2点：21.0～22.9kg/m2 3点：23.0kg/m2_以上 BMI E 0点：不良 0.5点：不明 1点：同程度 2点：良好同年齢の人と比べた患者の健康状態は? G 0点：85歳超 1点：80～85歳 2点：80歳未満年齢 H 0点：はい 1点：いいえ 1日あたり3種類超の処方薬を服用しているか? F 0～17点合計スコア暦年齢だけで投与の可否を判断するのではなく、総合的に評価することが重要日本泌尿器科学会編. 前立腺癌診療ガイドライン2016年版, メディカルレビュー社, 大阪, 2016より転載表2 去勢抵抗性前立腺癌（新規ホルモン薬、化学療法薬）総論：前立腺癌診療ガイド ライン2016年版 総論（一部抜粋） 現在我々が悩んでいるのはCQ6で取り上げた逐次療法である。効かなくなった際の次の一手はどの薬剤か、という問題である。エンザルタミドとアビラテロンに交叉耐性があることが指摘されているので参考にはなるが、確立された逐次療法は存在しない。ここでも前立腺癌の不均一性を考慮する必要がある。アンドロゲン依存性と非依存性の前立腺痛の混在を考慮し、どちらが優勢であるかを判断の指標にする。CRPCの不均一性を根拠に薬剤のポジショニングを考慮する時代が訪れたことを強調したい。さらには、より簡便に施行できる日常診療に応用可能なバイオマーカーの発見が期待されている。

CRPCの薬物治療ではドセタキセル、

カバジタキセル、AR標的薬が

推奨グレードA

日本泌尿器科学会編. 前立腺癌診療ガイドライン2016年版, メディカルレビュー社, 大阪, 2016より転載表3 去勢抵抗性前立腺癌（新規ホルモン薬、化学療法薬） CQ6：前立腺癌診療ガイド ライン2016年版 CQ 6 推奨グレード C1 去勢抵抗性前立腺癌に対する至適な逐次療法はあるか? 去勢抵抗性前立腺癌に対するエビデンスのある画一的な逐次療法は存在しない。患者背景（自覚症状や臓器転移の有無、全身状態）や前治療の効果、薬剤耐性機序を考慮した個々の患者に応じた逐次療法を考慮すべきである。表1 去勢抵抗性前立腺癌（新規ホルモン薬、化学療法薬）：前立腺癌診療ガイドライン2016年版 日本泌尿器科学会編. 前立腺癌診療ガイドライン2016年版, メディカルレビュー社, 大阪, 2016より転載 CQ 1 去勢抵抗性前立腺癌に対する治療としてドセタキセルは推奨されるか?_{また投与する際の至適投与方法、注意すべき有害事象にはどのようなものがあるか?} 推奨グレード A CQ 2 去勢抵抗性前立腺癌に対する治療としてエンザルタミドは推奨されるか?_{また注意すべき有害事象にはどのようなものがあるか？} 推奨グレード A CQ 3 去勢抵抗性前立腺癌に対する治療としてアビラテロンは推奨されるか?_{また注意すべき有害事象にはどのようなものがあるか?} 推奨グレード A CQ 4 ドセタキセル療法再燃後の去勢抵抗性前立腺癌に対する治療として、カバジタキセルは推奨されるか? またカバジタキセルを投与する際の至適投与方法、注意すべき有害事象にはどのようなものがあるか? 推奨グレード A CQ 5 ドセタキセルやカバジタキセルならびに新規アンドロゲン受容体シグナル阻害剤（エンザルタミド・アビラテロン）の投与開始の判断あるいは効果判定のために、どのような評価方法（バイオマーカー、画像診断等）が推奨されるか? 推奨グレード C1 CQ 6 去勢抵抗性前立腺癌に対する至適な逐次療法はあるか? 推奨グレード C1 ドセタキセルの「前立腺癌」に対する用法及び用量は、「通常、成人に１日１回、ドセタキセルとして７５mg/m２_{（体表面積）}_{を１時間以上かけて３週間間隔で点滴静注する。} なお、患者の状態により適宜減量すること。」である。

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法（ADT）の奏効期間が12～16ヵ月以上と比較的長い場合にはエンザルタミド又はアビラテロンのどちらかを投与し、その後ドセタキセル、カバジタキセルの逐次療法を行っています。なおAR標的薬は、実質臓器転移のある患者やステロイド薬を使用できない患者にはエンザルタミド、テストステロン濃度が高い患者にはアビラテロンを選択します。初回ADTの奏効期間が12ヵ月未満ならドセタキセルを投与します。その後AR標的薬のどちらかを投与し、次いでカバジタキセルを投与します。新たに登場したラジウム223についてはまだ当院のアルゴリズム内には組み入れていません。 植村：先生の施設では、比較的早い時期からドセタキセルを導入していますね。 大家：我々は化学療法を積極的に実施しています。PSA が20～30ng/mLぐらいまでには、導入します。ドセタキセルを投与後、AR標的薬を選択せずにカバジタキセルを投与することもあります。 鈴木：次に、CRPCに対する新たな治療法を検討した臨床試験として、ドセタキセル＋デキサメタゾン併用療法に標的薬の効果が劣ることから、早めに化学療法を実施することで予後の改善が期待できます。またドセタキセル導入のタイミングについては、TAX327試験のサブ解析により「内臓転移」「疼痛」「貧血」「骨転移の増悪」の4つの因子を用いたリスク分類が提唱されており、病勢進行が顕著でない早めの段階から導入することで高い効果が期待できます。一方、AR標的薬による逐次療法の臨床的なエビデンスは不足しています。AR標的薬の耐性機序については、グルココルチコイド受容体による耐性化、AR の点突然変異、ARのsplicing variant formの一種であるAR-V7発現などが報告されていますが、これらの多くはついて検討した日本・多国間臨床試験機構（JMTO）の研究、Pca10-01試験（第Ⅱ相）について西村先生から紹介いただきたいと思います。 西村：本試験では、日本国内の20施設からCRPC患者 76例が登録されています。ドセタキセル75mg/m2_をday1 に投与、デキサメタゾン1.0mg/日を連日投与し21日間を1 サイクルとし、最大10サイクルまで投与しました（図7）。対象の年齢（中央値）は71歳、体重は64kgで、前治療としてホルモン療法を3レジメン以上実施していた患者が約 7割を占め、大半はPS 0でした。ドセタキセルの累積投与量（中央値）は959mg、投与期間は162日、相対用量強度（RDI）（中央値）は100%、デキサメタゾンではそれぞれ 177mg、182日、100%でした。安全性解析対象となった75 例のプロトコル完遂率は40%、投与サイクル中央値は8サイクルで、投与量の減量例が24%、投与延期例が20%でした。有効性解析対象69例において、主要評価項目であるPSA奏効率（50%以上低下）は76.8%（53/69例）でした（表4）。これまでに行われたドセタキセルの臨床試験におけるPSA奏効率は、TAX327で45%、SWOG9916で 50%、国内第Ⅱ相試験で44%ですから、ドセタキセル＋デキサメタゾン併用療法の治療効果は高いと評価できます。 PSA変化率のwaterfall plotをみると、PSA奏効例のPSA エンザルタミドとアビラテロンで共通していることから、両薬剤には交叉耐性があると考えられます。なお基礎試験の結果から、カバジタキセルはドセタキセルやAR標的薬の耐性例に対する抗腫瘍効果が期待でき、国内臨床ではドセタキセル投与後のアビラテロンの治療効果は若干低下するとの報告があります7,8）_{。このように患者背景、前治} 療の効果、薬剤耐性機序を考慮して、個々の患者に応じた逐次療法を検討することが推奨されています。　当院ではこのガイドラインの内容を参考にした上で、前治療の効果や患者背景を考慮して、CRPCに対する薬物療法を選択しています（図6）。初回アンドロゲン遮断療 図7 ドセタキセル＋デキサメタゾン併用療法：試験デザイン

Tanaka N, et al. Jpn J Clin Oncol 2017 ［Epub ahead of print］

■日本・多国間臨床試験機構（JMTO）研究 Pca10-01試験（PhaseⅡ）ホルモン不応前立腺癌患者に対するドセタキセルとデキサメサゾンによる併用療法の有効性・安全性の検討治療プロトコール対　　象：2011年1月～2014年2月に登録された化学療法未治療のCRPC患者76例方　　法：ドセタキセル＋デキサメタゾン併用療法の有効性及び安全性を検討した評価項目：主要評価項目…PSA奏効率（≧50%低下）、副次評価項目…安全性、PSAフレア、PSA増悪までの期間、治療完遂率安全性：Grade 3以上の有害事象が97%に認められ、好中球減少が最も多く認められた（Grade 3で17.3%、Grade 4で80%）有効性解析対象69例、安全性解析対象75例を検討ドセタキセル　75mg/m_{（day 1）}2 デキサメタゾン　1.0mg/日（day） 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11～21 最大10サイクル連日図6 CRPCの治療アルゴリズム（慶應義塾大学病院） 提供：慶応義塾大学医学部泌尿器科学教室教授　大家基嗣先生 CAB： combined androgen blockade

初回アンドロゲン除去療法：CAB ドセタキセルドセタキセルカバジタキセルエンザルタミドエンザルタミド骨転移例：Ra223 治験・臨床試験奏効期間（12～16ヵ月）短い長い＊：画像精査、生検の適応　局所放射線・手術の可能性　神経内分泌性癌の除外ステロイドの漸減・実質臓器転移の有無・ステロイド併用の可否・テストステロン濃度残ったARシグナル阻害剤、Dex 治験・臨床試験　BSC or ＊＊＊＊ or ・実質臓器転移の有無・テストステロン濃度 12ヵ月まで待たないアビラテロンアビラテロン

臨床試験で検討中のドセタキセル＋

デキサメタゾン併用療法の可能性

図8 ドセタキセル＋デキサメタゾン併用療法：PSA変化率のwaterfall plot

・PSA奏効例（50%以上低下）のPSA低下率平均89%（中央値93%）

対　　象：2011年1月～2014年2月に登録された化学療法未治療のCRPC患者76例（有効性解析対象69例）方　　法：ドセタキセル＋デキサメタゾン併用療法の有効性及び安全性を検討した

評価項目：主要評価項目…PSA奏効率（≧50%低下）、副次評価項目…安全性、PSAフレア、PSA増悪までの期間、治療完遂率安全性：Grade 3以上の有害事象が97%に認められ、好中球減少が最も多く認められた（Grade 3で17.3%、Grade 4で80%）

120 PSA変化率（％） ■PSA奏効例（50%以上低下） ■PSA非奏効例－100 80 40 0 －30 －60

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鈴木：ここからはCRPCの治療アルゴリズムについて、より具体的に討論したいと思います。CRPCの治療アルゴリズムとしては、2015年にChiらによって提示されたものが有名です（図10）9）。このアルゴリズムでは、1st-line、2nd-lineでAR標的薬を連続投与するケースは、AR標的薬の奏効例やADTの長期奏効例などです。したがって、AR 標的薬に耐性を示す患者にはドセタキセルを優先的に投与すべきであり、一般にはAR標的薬を2剤続けて投与するケースは極めて少ないと考えられます。 植村：実臨床では患者さんが化学療法を嫌う傾向にあり、同意を取得できないためにAR標的薬を選択せざる得ない現状があります。しかしAR標的薬を2剤続けて投与しても、多くの場合は短期間に再燃します。結果的にドセタキセルの導入が遅れてしまうため、ドセタキセルで得られるべき予後改善が損なわれていると考えられます。2nd-lineでドセタキセルに切替えることの有用性を示すエビデンスの構築が急務だと思います。 鈴木：AR標的薬の連続投与によって得られるベネフィットは限定的であることを十分に考慮して、2nd-line治療を選択することが重要です。また、1st-lineでドセタキセルが投与されるのは1割、AR標的薬が投与されるのは9割であるのが現状ですが、西村先生から紹介のあったドセタキセル＋デキサメタゾン併用療法の腫瘍縮小効果を考慮すると、1st-lineでドセタキセルを投与すべき患者さんはもう少し多いように思います。 植村：日本では前立腺癌に対するホルモン療法の導入が早く、その多くが複合アンドロゲン阻害療法（CAB）であるため、LH-RHアゴニスト・アンタゴニスト単独療法が主流の海外に比べてAR標的薬が奏効しにくい状況もあります。日本ではドセタキセルによる1st-line治療が適した患者は多く、そうした患者では治療効果を最大化するためにも1st-lineからドセタキセルを検討すべきです。 鈴木：CRPCに対する薬物療法の効果を最大化するためには、AR標的薬に耐性を示す患者群を早期に判定し、直ちに化学療法へと移行することが重要です。AR標的薬のプライマリーレジスタンスを検討した試験では、プライマリーレジスタンスの予測因子としてAR標的薬投与開始 1ヵ月後のPSA低下率50%未満が同定されています10）_。低下率中央値は93%と（図8）、強いPSA低下作用が認められました。有害事象は非血液毒性として疲労71%、脱毛症69%、末梢性感覚ニューロパチー57%などが認められ、 Grade 3以上の有害事象は好中球数減少97%、白血球減少81%、リンパ球数減少20%などでした。なお、上部消化管出血、誤嚥性肺炎による死亡がそれぞれ1例認められたため、有害事象の十分な管理が必要ですが、CRPC に対するドセタキセル＋デキサメタゾン併用療法は有効な選択肢になり得ると考えています。　現在の当院におけるCRPCの治療アルゴリズムを紹介します（図9）。当院では初回ホルモン療法の奏効期間が 1年以下、急速なPSA上昇、症状あり、内臓転移ありなどの症例には、1st-lineからドセタキセルを投与し、初回ホルモン療法で長期間奏効が得られた症例にはAR標的薬を選択します。AR標的薬の投与後は、患者さんから拒否されない限りドセタキセルを選択します。やはりドセタキセルの投与タイミングを逃さないことが重要であり、ドセタキセルの次にはカバジタキセルを選択しています。 鈴木：デキサメタゾンとの併用で得られるドセタキセル 75mg/m2_{の有効性は魅力的です。これほどの腫瘍縮小} 効果が得られるのであれば、ドセタキセルの位置づけを見直すべきではないでしょうか。 西村：プレドニゾロンとドセタキセル75mg/m2_{の併用試験} ではPSA奏効率は50%以下ですから、ドセタキセル＋デキサメタゾン併用療法で得られる臨床効果は優れていると思います。Grade 3以上の有害事象には注意が必要ですが、ドセタキセルの腫瘍縮小効果が改めて確認されたと言えます。ただし臨床試験であるため、実臨床よりも早期から導入していた可能性を考慮する必要があると思います。 図10 CRPCの治療アルゴリズム

Chi K, et al. Ann Oncol 26（10）：2044-2056, 2015 1st-line 4th-line 3rd-line 2nd-line 優先（②を考慮）優先（②を考慮） DOC CBZ DOC CBZ AR標的薬★ AR標的薬★ DOC：ドセタキセル、CBZ：カバジタキセル ※ラジウム223は化学療法が不適格で軟部組織に病変を認めない、　症候性の骨転移例に適応優先優先（①を考慮）（②を考慮） CBZ 優先（①を考慮） DOC AR標的薬★ CBZ CBZ CBZ ADT後に増悪したmCRPC患者※ 考慮ポイント ①PS良好かつ化学療法への忍容性があり、以下の基準を1つ以上満たす患者を考慮 ADT奏効が1年未満、自覚症状あり、内臓転移あり ②以下の基準を1つ以上満たす患者を考慮： AR標的治療に奏効、ADT奏効＞1年、症状なし又は軽度な症状あり、内臓転移なし

AR標的薬 AR標的薬 AR標的薬

AR標的薬★ AR標的薬★ AR標的薬★ ★AR標的薬の治療経過を注意深くモニタリングし、必要であれば　直ちに化学療法に切り替える図9 CRPCの治療アルゴリズム（大阪府立成人病センター） 提供：大阪府立成人病センター（大阪国際がんセンター）泌尿器科部長　西村和郎先生・初回ホルモン1.0年以下・PSA rapid riser ・症状あり・内臓転移あり　など mCRPC 1st-line 4th-line 3rd-line 2nd-line ドセタキセルカバジタキセル（AR標的薬）（AR標的薬） AR標的薬ドセタキセルカバジタキセル AR標的薬ドセタキセルカバジタキセル AR標的薬約3 ： 1 長期奏効例カバジタキセル AR標的薬 AR標的薬

AR標的薬耐性例では

早期にドセタキセルの投与を検討

AR標的薬投与後の2nd-lineでは

ドセタキセルを選択

表4 ドセタキセル＋デキサメタゾン併用療法：_{PSA奏効率（50%以上低下）}_{［主要評価項目］}

対　　象：2011年1月～2014年2月に登録された化学療法未治療の CRPC患者76例（有効性解析対象69例、安全性解析対象75例）方　　法：ドセタキセル＋デキサメタゾン併用療法の有効性及び安全性を検討した評価項目：主要評価項目…PSA奏効率（≧50%低下）、副次評価項目…安全性、PSAフレア、PSA増悪までの期間、治療完遂率安全性：Grade 3以上の有害事象が97%に認められ、好中球減少が最も多く認められた（Grade 3で17.3%、Grade 4で80%）全症例 PSA奏効例 90%信頼区間（95%信頼区間）非奏効例 66.9-84.9 （65.1-86.1） 症例数 69 53 16 % 76.8% 23.2%

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我々が行った検討でも、エンザルタミド投与開始4週後の PSA奏効がCRPC患者の予後に影響を及ぼし、PSAが 50%以上低下したPSA奏効群では、非奏効群に比べて無増悪生存期間及び生存期間が延長しました（図11）11）_。 植村：AR標的薬でPSA低下が認められない患者は早めにドセタキセルへ切り替え、ドセタキセルでPSA低下が認めらない患者はカバジタキセルへの切り替えを検討します。 鈴木：ドセタキセルやカバジタキセルへの適切な切り替えタイミングを逸しないことが重要ですね。 大家：AR標的薬のアクワイヤードレジスタンスを判断するには、PSAだけでなくCT等の画像診断をこまめに実施し、腫瘍径の拡大を見逃さない必要があります。患者さんに自覚症状があれば化学療法への切り替えはスムーズですが、自覚症状がない場合は同意が得づらく、今後の課題だと考えています。 西村：また、化学療法へ切り替える際には、患者さんにあらかじめ副作用の可能性について話しておくことも重要です。 鈴木：ドセタキセルとカバジタキセルでは副作用のプロファイルが大きく異なります。ドセタキセルでは脱毛、爪障害、末梢神経障害、味覚障害の発現が目立ちますが、カバジタキセルではそれらの発現は減少します。カバジタキセルでは発熱性好中球減少症の発現に注意が必要ですが、ペグフィルグラスチムを使用することでコントロールが可能です。 植村：1st-lineのAR標的薬後の治療選択において、高齢者では副作用を懸念して化学療法を避け、2剤目にも AR標的薬を選択するケースもあるようですが、G8スクリーニングなどを用いて患者さんの健康状態を適切に評価し、身体機能に問題がないと判断できる場合には、ドセタキセルやカバジタキセルを投与した方が得られるベネフィットは大きいと考えています。 鈴木：本日はお忙しい中、貴重な討議をいただきありがとうございました。これらの知見を明日からの実臨床にいかしていただければと思います。文献

1）Mukherji D, et al. Cancer Metastasis Rev 33（2-3）: 555-566, 2014 2）de Bono JS, et al. Eur Urol 2016 [Epub ahead of print]

3）Pezaro CJ, et al. Eur Urol 66（3）: 459-465, 2014

4）Maines F, et al. Crit Rev Oncol Hematol 96（3）: 498-506, 2015 5）Droz JP, et al. Lancet Oncol 15（9）: e404-414, 2014

6）日本泌尿器科学会編. 前立腺癌診療ガイドライン2016年版, メディカルレビュー社, 大阪, 2016

7）Satoh T, et al. Jpn J Clin Oncol 44（12）: 1206-1215, 2014 8）Matsubara N, et al. Jpn J Clin Oncol 44（12）: 1216-1226, 2014 9）Chi K, et al. Ann Oncol 26（10）: 2044-2056, 2015

10）Caffo O, et al. Future Oncol 10（6）: 985-993, 2014 11）Kato H, et al. Anticancer Res 36（11）: 6141-6149, 2016

エンザルタミド投与開始4週後のPSA奏効（50%以上低下）と無増悪生存期間及び生存期間 （群馬大学医学部附属病院）

図11

Kato H, et al. Anticancer Res 36（11）：6141-6149, 2016

対　　象：2014年8月～2015年1月に群馬大学医学部附属病院にてエンザルタミドを投与したmCRPC患者51例方　　法：日本人におけるエンザルタミド治療の早期PSA奏効と予後を検討した評価項目：PSA PFS、PFS、OS 安全性：論文中に記載なし 100 80 60 40 20 0 無増悪生存率（％） 0 20 40 60 80 100 追跡期間 ■無増悪生存期間（PFS） ■生存期間（OS）（週） 100 80 60 40 20 0 生存率（％） 0 20 40 60 80 100 追跡期間（週） p＝0.002 Log-rank test PSA奏効例 PSA非奏効例未達 63.7週 OS中央値 p＜0.001 Log-rank test PSA奏効例 PSA非奏効例 47.9週 20.1週 PFS中央値 _PSA奏効例 PSA奏効例 PSA非奏効例 PSA非奏効例