【Key words】 経口糖尿病治療薬 リハビリテーション リスクマネージメント
Ⅰ．はじめに
糖尿病とはインスリンの作用不足による慢性高血糖を主とする疾患である。１）－３）その患者数 は2014年度の厚生労働省の調査によると過去最高の316万6000人であり、20歳以上の男性の15.5％、 同女性の9.8％が糖尿病の有病者であることを示している。糖尿病有病者とは HbA1c 値（NGSP, national glycohemoglobin standardization program、国際基準値）6.5％以上であるか、すでに 糖尿病の治療を受けている人が該当する。糖尿病は50歳以上で増え始め、70歳以上では男性の 22.3％、女性の17.0％が糖尿病とされている。１）－４） 糖尿病はさまざまな重大疾患の基礎となり、いわゆる糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、糖尿 病性腎症の糖尿病性細小血管障害といわれる三大合併症だけでなく、比較的大きな血管に対して の機能障害や大血管障害にも影響を及ぼす。 前者は血糖に左右され、後者は併存症としての高脂血症などと関係し、動脈硬化の形成を促し 脳梗塞、狭心症、心筋梗塞や下肢の動脈症も発生させ、場合によっては四肢の切断にまで至る進 行と悪化をもたらす程の全身の血管組織に対する破綻を惹起し、さまざまな臓器への機能障害を 発生させる代表的な基礎疾患とある。 これは理学療法の中心的な対象疾患である心臓循環器系、中枢神経系の疾患や運動器障害をも つ患者の併存症や介護予防対策をおこなっている高齢者の全般に糖尿病がかかわっている可能性 があることを示唆している。 糖尿病患の９割を占める２型糖尿病では、運動と食事療法による改善が得られない場合、１, ２, ５） 。
経口糖尿病治療薬（Oral hypoglycemic agent、以下 OHA）による薬物療法が開始される、１,
２, ５）
。
現在、OHA は７系統に分類され、特徴的な作用機序などで benefit（主作用）と risk（副作用） をもつ。これは既往も含め糖尿病をもつケースの運動療法を中心としたリハビリテーションを遂 行しなければならない理学療法士は、各 OHA の投薬情報から運動療法前からのリスクマネージ メントとしての評価と考察をしておかなければならない。 特に内服開始後まもない時期や、シックデイ（体調不良による食欲不振時など）時の対応、低
７系統ある経口糖尿病治療薬（OHA）の
それぞれのリハビリテーションにおけるリスクの考察
南 場 芳 文
＊友 枝 美 樹
＊小 林 俊 博
＊上 杉 雅 之
＊武 政 誠 一
＊宮 本 重 範
＊ * 神戸国際大学 リハビリテーション学部 理学療法学科血糖発作などで緊急対応を求められる場合に必要不可欠な知識である１, ２, ５－９）。 表１は2014年度、われわれが臨床実習の報告書にあった、臨床で理学療法が実際に施行された ケースで使用していた薬剤をまとめ、その中から OHA のみを抜粋し、今回の考察に用いた。 表１ 処方箋に記載のあった経口糖尿病治療薬の一覧（文献10）より引用および改変） DPP －４阻害薬 ジャヌビア ビルダグリプチン酸塩水和物 エクア ビルダグリプチン SU 薬 アマリール グリメピリド グルメピリド BG 薬 メトグルコ メトホルミン塩酸塩 α－グルコシダーゼ阻害薬 ベイスン ボグリボーズ ※ 糖尿病性末梢神経障害治療薬 キネダック エパルレスタット ※ 糖尿病を原因とする合併症治療薬であり、経口糖尿病治療薬ではない。
Ⅱ．経口糖尿病治療薬
（OHA）
の特徴からみた適切な理学療法のリスクマネージメント
近年、OHA 薬の第一選択薬は、米国糖尿病学会（ADA）、欧州糖尿病学会（EASD）が合同で 発表した OHA のアルゴリズムでは２型糖尿病の第一選択薬としてメトホルミンが推奨されてい る１, ６, ７, 11）。しかし、肥満度の比較的低い本邦の場合は、第一選択薬は個々の処方医の判断に委 ねられている１, ２, ４, －７）。 Ａ）ビグアナイド（BG）薬 ビクアナイド（Biguanide、以下、BG）薬は、インスリン抵抗性が存在すると考えられる肥満 合併型の２型糖尿病治療薬に対する第一選択薬的な位置づけである（欧米では肥満のある糖尿病 患者の第一選択薬となっている）。さらに他の薬剤での効果が不十分の非肥満例にも有効であると されている１, ３, ５, ６）。BG 薬は、肝臓での糖新生を抑制する効果があり、これは LKB1（Liver Kinase B1）、AMP （Adenosine Monophosphate）キ ナ ー ゼ を 活 性 化 し、PGC1- α（peroxisome - proliferator -
activated receptor coactivator 1α）の発現上昇を介してホスフェノーピルビン酸カルボキシナー ゼ（phosphoenolpyruvat carboxykinase; PEPCK ）などの糖新生系酵素の発現抑制作用に影響 していることがわかってきた。また、肝臓や骨格筋などにおいて、同様に AMP キナーゼを活性 化し、糖輸送担体４（GLUT4）の移送亢進や aceryl-CoA carboxylase （ACC）のリン酸化を通 じ て 活 性 を 抑 制 し β 酸 化 を 亢 進 し、SIRT1（Sirtuin 1、silent mating type information regulation 2 homolog 1）を介して PGC1- α（PPAR - γ co-activator 1- α）を活性化し、イン スリン抵抗性を改善させ末梢での糖の取り込みを促進することが明らかになった。最近の研究で は、肝臓でのグルカゴン作用に拮抗し、また、ミトコンドリアでのグリセロールリン酸脱水素酵 素阻害作用で糖新生を抑制することがわかってきた。 このように BG 薬は血糖低下作用の他に、中性脂肪低下作用があり脂質改善作用や、代表的な BG 薬であり食事療法や運動療法での効果不全に対しても処方されるメトグルコ®（メトホルミ ン）は、胃から分泌される食欲亢進作用をもつグレリンの抑制作用による食欲抑制や腸管の糖吸
収抑制による血糖降下の作用をもつ。
メトグルコ® （メトホルミン）は線溶系に関係し、糖尿病患者や肥満にて産生が上昇し、線溶 系の機能低下の原因と考えられている PAI-1（plasmin activator inhibitor 1）の抑制作用があ り、結果として血栓形成を助長の抑制や動脈硬化の予防を促進する作用ももつ。 投与について注意されている禁忌や注意されている点は、致命的になる可能性がある乳酸アシ ドージスを起こしやすい呼吸不全、心不全、腎機能障害、肝硬変、大量のアルコール摂取者（ア ルコール依存症）、脱水症、重症感染症などである。メトグルコ® （メトホルミン）の場合、高齢 者や軽度の腎障害、軽度～中等度の肝障害のあるケースは以前では禁忌であったが、現在は慎重 投与に変更されている。 その他の副作用としては、食欲低下、腹部膨満感、嘔気嘔吐、悪心、下痢などの消化器症状、 肝機能障害であり、投与開始時には少量から開始され、消化器症状がないことを確認しながら徐々 に増量されていく。また、何らかの検診や検査などで造影剤（ヨード造影剤）を使用しなければ ならないときには、検査の２日前から服用を中止し、検査終了後に腎機能に問題がないことが確 認されてから内服が再開される。単剤の使用では低血糖をきたす可能性はきわめて低い。 シックデイの場合、一時的に服薬を止め医師の受診を促す。嘔吐や下痢、食欲不振が顕著な場 合、脱水症をおこしている可能性が否定できない。 代表的な BG 薬にメトグルコ®、グリコラン ®、メデット ® （メトホルミン）やジジベトス ®、 ジベトンＳ®（ブホルミン）などがある１, ５－８, 12－18） 。 Ｂ）チアゾリジン（TZD）薬 チアゾリジン薬（Thiazolidine、以下 TZD 薬）とは、チアゾリジンジオン（ Thiazolidinedione） の誘導体で脂肪細胞の核内の転写調節因子である PPAR- γ（peroxisome proliferator activated receptor- γ）のアゴニストで、脂肪細胞の分化を促進する。TZD 薬が作用すると前駆脂肪体は 小型脂肪体に分化し、大型脂肪細胞にアポトーシス（プログラムされた細胞死）を引き起こす。 ヒトでは TNF- α（tumor necrosis factor - α）の産生を抑制してインスリン抵抗性が改善する と考えられている。その他の機序として PAI-1（plasminogen activator inhibitor - 1）の発現抑 制があり、動脈硬化などに効果があるとされている。
TZD 薬は食事療法、運動療法では効果が十分でなく、インスリン抵抗性があるような２型糖尿 病で BMI が24Kg/m2以上、空腹時 IRI（インスリン）値が5μ U/mL 以上、インスリン抵抗性を あらわす HOMA-IR 値が高値となる場合や SU 薬、α GI 薬でコントロールが不十分でインスリ ン抵抗性があるような場合に適応となっている。 インスリンの分泌促進作用はないので単独投与で低血糖の危険性は少ないが SU 薬との併用で は低血糖に注意が必要である。また、水分や Na の貯留作用があるために体重が増加しやすく、 その傾向は SU 薬を併用する女性に高い。また、他の OHA やインスリンとも併用が可能である が、インスリンとの併用では浮腫が起こりやすい。よって、少ない量から徐々に投薬開始され、 浮腫が強い場合にはフロセミドなどの利尿薬を使用される。 また、心機能低下状態のあるケースには心不全の進行が認められ、心不全やその既往のある患 者には禁忌となっている。狭心症、心筋梗塞、心筋症、高血圧性心疾患には慎重投与となってい る。その他、膀胱がんとの関係が指摘され使用が制限されていたり、海外の臨床試験では女性の 骨折の発生頻度が高まるということが指摘されている。糖尿病の新規発生の抑制や冠動脈プラー クの進展抑制や LDH（乳酸脱水素酵素）、いわゆる善玉コレステロールである
HDL-C（High-Density Lipoprotein Cholestrol） の 上 昇、CPK（Creatine Phosphokinase）の 上 昇、TG （Triglycerides）の低下などの血糖低下作用以外の作用があるとして報告されている。１, ２, ５－８） なお、海外での臨床試験の結果ではあるが、副作用による在宅での（転倒）骨折が多く発生す る傾向にある。理学療法士は服薬のいかんにかかわらず、適宜評価を行い、転倒予防は常に行 わなければならない１, ３, ５）。SU 薬やインスリン製剤との併用の際には低血糖を比較的おこしや すいので運動療法施行の前後の患者の様子や、低血糖発作時の対応を準備しておく必要があ る１,３,５－７,８）。 副作用である浮腫の発生にも注意し、体重測定のみでなく日々の四肢周径の計測や運動前中後 の心拍数や循環動態の変化を詳細に記録しておくとよい。TZD 薬の代表的な先発医薬品としては アクトス®（ピオグリタゾン）がある１, 3, ５－８）。 Ｃ）スルホニルウレア（SU）薬 スルホニルウレア（Ssulfonylurea、以下 SU 薬）は OHA の中で最も古くから使用されている ものの１つで現在は第３世代のまで登場している。SU 薬は膵臓のβ細胞膜にある SU 受容体 （SUR1）と結合し、ATP 感受性チャンネルである KATPチャンネルを閉鎖しβ細胞の脱分極をお こし、電位依存性 Ca チャンネルより細胞外 Ca が流入することにより、ブドウ糖の生理的なイン スリン分泌作用が増幅され、血中ブドウ糖の上昇がなくてもインスリン分泌を促す。このように 服用後の短時間でインスリンの分泌を開始し、血糖の降下作用が起こる。食事療法、運動療法に よっても良好な血糖コントロールが得られない、インスリン非依存性のケース（内因性インスリ ン分泌能が残っている場合）に対し SU 薬は適応されている。１, ５－８, 16） また糖尿病患者で肥満（BMI25以上）を放置したまま SU 薬で高血糖に対する薬物療法のみを 行うと肥満が助長されてしまう。これは肥満者では増大するインスリン抵抗性に対して、代償的 なインスリン分泌の増加が生じ、β細胞量が増加する。しかし高血糖状態が持続するケースだと 相対的にβ細胞量が減少してしまう。このように肥満の２型糖尿病を肥満のまま、あるいは高血 糖のままで放置することは更に病態を悪化させるので、生活習慣を積極的に改善し、体重の減量か、 若しくは増加させないようにしてインスリン抵抗性の改善を行いながら血糖コントロールを良好 にすることが必要であり、インスリン抵抗性の強いケースの処方には注意を要する１, ５－８, 15－16）。 SU 薬には特徴的な低血糖をおこしやすいというリスクがある。これは血糖値の如何にかかわ らずインスリンを分泌させ、その作用が強力かつ長時間時に及ぶ主作用そのものの特徴のためで ある。内服が１日に１～２回でよいというアドヒアランスの良さはメリットではあるが、逆に言 えば、作用時間が長いという意味でもある。よって、食後の血糖値を下げたい時間帯以外の食前 や夜間などの血糖値を下げてしまうことが起こったり、さらに高齢者や腎機能の軽度低下例にて は３～４日遷延する重篤な低血糖を引き起こすという報告もある。また、HbA1c をみると改善は しているが、自覚のない低血糖もありグルコース・スィング（血糖のゆらぎ）が大きく、低血糖 （昏睡）のリスクや心血管イベントを含めた動脈硬化の増悪なども起こしてしまう可能性や無自覚 性低血糖時の致死的不整脈のリスクもある。よって高齢者、腎機能低下例、虚血性心疾患例には 使用されていない。同様に高齢者にはもっとも強力な SU 薬であるオイグルコン® （グリベンク ラミド）は使用禁であり、使用する場合でも第４選択肢以降とされ、グリミクロン® （グリクラ ジド）またはアマリール® （グリメピリド）の最少量から開始される。１, ５－８, 16） その他、処方する医師には SU 薬の投薬に後述の DPP-4阻害薬（あるいは GLP-1受容体作動 薬）や SGLT2阻害薬を追加する場合はガイドラインなどに沿った細かなリコメンデーション（勧
め）があり SU 薬の減量の方法などの詳細が示され慎重に扱われている。 また、同薬のリスクに体重の増加がある。SU 薬を単独の投与だけでなく TZD 薬やインスリン 療法と併用した場合、患者の血糖変動は全体に低くなる。このため低血糖傾向が強くなった時に 現れる空腹感によって食事量や間食が増えたり、インスリンの糖の取り込み以外の作用である脂 肪合成を高める効果があるため体重は増加しやすくなる。１, ５－８, 16） このため理学療法士は食事療法の確実な理解と実施の支援や運動療法の継続に関する指導や体 重、周径の計測などを定期的に行うことは重要である。本人や家族には「食事を食べていない（食 べれない）際には、薬を飲まない」と伝え、複数の薬が同一に梱包されている場合には、医師や 薬剤師、看護師に内容や剤形の予め確認と問い合わせのルートの確保をしておくとよい。 万が一、SU 薬の内服での低血糖発作時の対処は院内にあるブドウ糖や携行や在宅での糖分を 多く含むものを直ちに摂取させることが重要である。なお、低血糖の予防が第一であるため、患 者との低血糖予防に対する話し合いや発作発現前の症状の確認もおこなっておくとよい。低血糖 を経験したことのある患者は、震え、動悸、冷汗、腹痛、欠伸、眠気など発作の予兆的な症状を 知り得ている場合が多く、それらを確認しておくことは非常に重要なリスクマネージメントであ る１, ５－８, 12－18）。 Ｄ）速効型インスリン分泌促進薬：グリニド薬 グリニド（Glinide）薬は SU 薬と同様に、インスリン分泌を促す薬剤である。作用の発現まで の時間は早く、かつ作用期間は短いためトータルな血糖降下力という面では SU 薬に比べて劣る が、耐糖能異常を含む２型糖尿病に特徴的であるインスリン追加分泌の遅延や低下に介入し、そ の分泌パターンを改善することのできる OHA である。また、大血管障害の合併症や高齢者糖尿 病が増えたことにより SU 薬とはことなった治療の目的、意義をもつようになってきたといわれ ている薬剤である。１, ５, －８, 16） グリニド薬は SU 薬に特徴的なスルホニル（SU）基はもたないが SU 受容体に作用する。内服 後の約５～10分で膵β細胞の KATPチャンネルの SU 受容体である SUR1受容体への選択性が極 めて高く、数秒間のみ結合し直接に作用し、本来のブドウ糖による生理的なインスリン分泌を再 現・増幅させることにより、インスリンが分泌されるため２型糖尿病の患者に欠落している急峻 な追加分泌を再現できるためグルコース・スィングも抑制できる。 グリニド薬の内服法の最大の特徴は、食事前に内服しておかなければならないことである。な お、食事が摂れない場合に内服してしまってもインスリン分泌量は前述の作用のため低血糖の心 配は少ない。このように食後高血糖が抑えられるため動脈硬化の進展の予防の可能性もあると示 唆されている１, ５, －８, 16）。 また、ブドウ糖の存在下では、より強くインスリン分泌を促進する。グリニド薬は膵β細胞以 外の KATPチャンネル（SUR2A、2B）にはほとんど作用せず、IPC（Ischemic Preconditioning） を阻害しないので心血管疾患合併症患者にも安全である。インクレチンの増幅には作用しな い。５－８, 16） 重症な低血糖がきわめて少ないことと、グリニド薬は心筋虚血を合併した糖尿病患者にも使用 が可能であるが、シュアポスト® （レパグリニド）は血糖低下作用がやや強いので、日々の患者 の状態を観察し、低血糖の予防には注意が必要である。なお、SU 薬とグリニド薬は作用機序が 重なるため併用は不可である５, －８, 16）。 現在使用できるグリニド薬はファスティクス® やスターシス ® （ナテグリニド）、グルファスト
® （ミチグリニド）、2011年からシュアポスト ® （レパグリニド）の３剤である。前者の２剤が SUR1の SU 基に結合するのに対し、後者の１剤のみが SUR1のベンズアミド基に結合する。 ３剤とも基本的には肝臓での代謝であり、腎機能低下例にも慎重使用ではあるが使用が可能と なっている。しかし、ファスティクス® やスターシス ® （ナテグリニド）の代謝産物（M1）は血 糖低下作用をもち、腎不全のケースでは遷延性低血糖を引き起こす危険性があると指摘され、透 析患者には禁忌であり、腎不全患者にも使用すべきでないとされている。 シュアポスト® （レパグリニド）は、もっとも血糖降下作用の強力で食後血糖だけでなく、HbA1c を最もよく改善し食前血糖の改善にも有効性をもつグリニド薬である。一方、先行のファスティ クス® やグルファスト ® と比較して、作用時間が長いこと、グルカゴン分泌刺激が少ないことに より、低血糖の発生が増加する可能性があるともされている。 以上のようにグリニド薬の最大のメリットは、インスリンの追加分泌不全を改善し食後の過血 糖を改善すること、条件によっては低血糖昏睡も生じうる報告はあるが、重症低血糖を比較的起 しにくいことである。５－８, 16） 他の OHA と併用によるリスクの増大などへの対応が必要である。代表的な薬剤は商品名では 前述の４剤である１, ５－８, 12, 16）。なお、IPC（Ischemic preconditioning）とは、心筋細胞を壊死 させない程度の短時間の虚血と再還流を数回繰り返すと、その虚血耐性が増強する現象である。 また、虚血前に薬物を投与することにより虚血性プレコンディショニング効果と同じ様に障害 を軽減する現象を薬理学的プレコンディショニング作用（PPC、Pharmacologicalpreconditioning） という５）。 Ｅ）DPP-4阻害薬 DPP-4（ dipeptidyl peptidase Ⅳ）阻害薬は、現在までに７剤が承認され、年齢、性別、肥満 度（やせの程度も含む）、罹患年数、合併症の有無に左右されず、一般に安全性が高いとされる。 低血糖などの副作用はインスリン製剤や SU 薬などのインスリン分泌促進薬との併用で発現する ことがあり、この場合、SU 薬の減量などによって安全性が保たれている。 食事を摂ると（栄養物質の刺激）、小腸上部粘膜のＫ細胞からは GIP（glucose-dependent inslinotropic polyeptide）が、小腸下部の粘膜のＬ細胞からは GLP-1（glucagon-like peptide-1） という現在確認されている２つのインクレチン（incretin）が分泌される。両者とも膵臓のβ細 胞に作用しインスリン分泌を促進する。一方、生体内にて GIP と GLP-1は、それらの分解酵素で ある DPP-4によって分解され、不活性化されてしまう。 DPP-4阻害薬は、この DPP-4を選択的に阻害することによって内因性のインクレチン濃度を高 くする。インクレチンの作用は膵臓のβ細胞からのインスリン分泌を増加させ、血中の糖を筋な どへの取り込みを促進し、血糖を低下させる。また同時に、膵臓のα細胞から分泌されるグルカ ゴンの分泌を抑制する。グルカゴン（glucagon）は肝臓に作用し血液中への糖の放出を促進し、 血糖値を上昇させる働きがある。 よって、DPP-4阻害薬はこれらのインクレチン作用の持続性を保持し、高める。なお、インク レチンの作用は血糖依存性であり、血糖値が基準値程度にコントロールされている際には働かな い特性をもつ。 DPP-4とは、ペプチド結合を切断する酵素の１つである。類縁のものとして DPP-8や DPP-9が あるが、それらは阻害せずに DPP-4阻害薬は DPP-4への選択性が高く、作用の安全性は高いとさ れている。DPP-4阻害活性の持続性により１日１～２回の服用で効果があり、グルコース・スィ
ングを抑え、血糖全体を終日低下させる。慎重投与のケースもあるが他剤との併用が可能である。 高インスリン血症や食欲亢進を伴わないために肥満（体重過多）になりにくい。腎機能低下があ る高齢者などでは慎重な投与が行われている。 服薬上の利点としては、食事時間に関係なく食前食後のいずれの内服が可能であり、１日１回、 ないし２回の服用回数で済み、飲み忘れやその残薬が少なくアドヒアランスが高い。 リスクは、便秘症が主であり、以前に指摘されていた膵臓疾患、感染症などについて現在は否 定され、関節リウマチ、皮膚炎、間質性肺炎などの免疫にかかわる副作用も自然発生の頻度との 差は明らかになっていない。腎機能障害や進行した合併症があってもそれだけでは禁忌にはなら ない。 初回の運動療法などの開始前に、SU 薬やインスリンなど他薬剤の使用の有無などを確認して おく。 代表的な薬剤には、内服が１日１回でよいものには、グラクティブ®、ジャヌビア ®、ネシー ナ®、トラゼンタ ®、テネリア ®、オングリザ ® はアドヒアランスに優れ、１日１回の他の服用 薬との併用に利便性が高く、高齢者や認知機能が低下したケースにも処方しやすい。１日に２回 のものには、エクア®、スイニー® があり、１日回の場合より効果が現れやすいとされ、また、 １日複数回の服用薬との併用に利便性が高い１, ５－８, 12－16）。 Ｆ）α－グルコシダーゼ阻害（α‐GI）薬 α－グルコシダーゼ（α -glucosidase）とは、口から摂取した炭水化物（白米、パンなど）が 唾液や膵液中のアミラーゼにより二糖類へ分解された後、小腸へ到達し、小腸上皮で、この二糖 類の２つの糖の分子間を繋ぐグルコシド結合を加水分解し、グルコースやフルクトースなどの単 糖類に分解し吸収可能な状態にする二糖類水解酵素のことである。 小腸上部での二糖類の分解を阻害し、糖類が小腸下部を含め、小腸全体で吸収させることによっ て、通常よりゆっくりと時間をかけて糖を体内へ取り込むような作用を発揮するのがαグルコシ ダーゼ阻害薬（α -GI）である１, ２, ５, －８, 16）。 糖尿病では、血糖上昇に対してインスリン分泌のタイミングが遅れているため、α -GI 薬によっ て糖質の分解と吸収が遅延すると、血糖上昇とインスリン分泌のタイミングがより適切化され、 食後の過血糖が抑制される。この特性は空腹時血糖がさほど高くなく、食後に高血糖となる軽症 ２型糖尿病に単独で使用され、食事による血糖の急激な上昇を是正し、食後血糖のピークを低下 させる作用をもつ。また、SU 薬やインスリン治療をおこなっているケースでも食後高血糖の著 しいものに対してα -GI 薬との併用は効果を示す。α -GI 薬の服用に関する重要な点として食事 開始直前か開始と同時に内服しなければならないことも忘れてはならない。 臨床で経験するグルコバイ® （アカルボース）は、α－アミラーゼ阻害作用と二糖類分解酵素 の阻害作用の両方をもち、ベイズン® （ボグリボース）及びセイブル ® （ミグリトール）は、二 糖類分解酵素の阻害作用のみをもっている。 主な副作用は、腹痛、腹部膨満感、下痢、放屁の増加などであり、高齢者や腹部手術歴を有す るケースには腸閉塞をおこす可能性や似た症状をおこすことがあるので注意が促されている。α -GI 薬の単独の使用では低血糖をおこすことは無いとされているが、SU 薬や速効型インスリン分 泌促進薬との併用者には低血糖に注意する。低血糖を起した場合には、ブドウ糖の経口摂取か、 ブドウ糖の入った飲料を飲ませる。α -GI 薬を内服している患者は、処方時にブドウ糖もあわせ て受け取っている場合があり、在宅リハビリなどでは、患者自身にブドウ糖の保管場所を確認し
ておく。院内では薬剤課にブドウ糖が保管されており医師や薬剤師へ緊急対応時の協力や連絡方 法を確認しておくとよい。 また、ブドウ糖などが直ちに手に入らない場合もあるため、在宅リハビリ時の緊急対応として、 清涼飲料水であるファンタ®、リポビタンＤ ® などの携行と緊急回避への使用は必要である。低 血糖の発作があった場合に、仮に単糖類が手元に無くても、まずは糖分を摂らせることが肝心で ある。 代表的な薬剤にグルコバイ® （アカルボース）、ベイズン ® （ボグリボース）、セイブル ® （ミグ リトール）がある１, ５－８, 12－18）。 Ｇ）SGLT2阻害薬
SGLT（sodium glucose co-transporter、ナトリウム・グルコース共役輸送体）は、身体内の さまざまな内臓器、骨格筋、心筋などに存在し細胞内にグルコース（ブドウ糖）やナトリウムを 取り込む役わりを有するタンパク質のことで、さまざまなサブタイプがある。 SGLT2は腎臓の近位尿細管の中でも腎糸球体に近い部位に、SGLT1は遠い位置に局在し、それ ぞれ原尿中のグルコースを再吸収する働きをもち、近位尿細管での再吸収の90％は SGLT2が、残 りの10％ を SGLT1が担っている。 健常者では原尿中の糖は SGLT2によって再吸収されるため、尿中には糖は排出されない。しか し、高血糖により SGLT2の再吸収能を超過した分のグルコースは尿糖として排泄されてしまう。 この糖を体外に排泄は高血糖状態を緩和させる。これが糖尿病の名前の由来にもなっている尿に 糖が混じる症状の原因である。
SGLT2（ sodium glucose co-transporter 2 ）阻害薬とは2014年17日に、わが国で最初に承認 された比較的新しいⅡ型糖尿病の OHA である。SGLT2による近位尿細管での糖の再吸収を阻害 することにより尿糖の排泄を促進し血中の糖を低下させるための薬剤である。この薬剤は、健常 者が使用し場合では50～60g/ 日程度の糖が尿中に排泄される。より血糖値が高い糖尿病患者では 原尿中の糖も増加しおり、また、尿細管上皮の SGLT2発現量も増加しているため糖の再吸収能が 高まっており、より高血糖状態を脱せず維持してしまう原因の１つになっている。１）２）５）－８）16） したがって、糖尿病患者への SGLT2阻害薬によって健常者への効果より多くの糖（100g/ 日 程度）が排出され、約１％の HbA1c を低下させる改善効果がある。このとは血糖コントロー ルの悪いケースほど血糖改善効果が高くあらわれ、空腹時血糖値も50～70mg/dl 程度低下す る１－３, ５－７, 15, 16）。 また、経口摂取された糖質の一部が体内で利用されることなく尿中に排出されるため、摂取し た食事のカロリーを失わす効果となり、半年で約3Kg の減量効果が期待できる。内臓脂肪に対す る効果としては、糖尿病患者に SGLT2阻害薬を使用すると100g/ 日程度のブドウ糖が尿中に排出 される。これは約400Kcal のカロリーの損失となるため体重減少につながる。糖が身体活動のエ ネルギー源として利用できなくなった場合、その代替のエネルギーは、まず、内臓脂肪から消費 されるため肥満症では内臓脂肪が減少し、同時にインスリン抵抗性も向上する。このようなメタ ボリックシンドロームの改善効果（中性脂肪の減少と HDL コレステロールの上昇）や尿酸低下 効果なども認められる。一方、脂肪分解を促進するためケトン体の産生が急速に増加することが あり、このためインスリン作用が不十分なケースではケトアシドーシスのリスクを高めることが あり日々の観察や教育に注意が必要である。 一方、脂肪組織が少ない痩せ型の糖尿病患者では筋内のアミノ酸が糖新生のための代替エネル
ギーとして使用され、筋量が減少する危険性もあるとされ、SGLT2阻害薬を使用している痩せ型 のケースへの筋力維持増強中には、医師や薬剤師に確認をしておくことや、筋量（筋力）増強の 効果が適切に出ているかそうでないか、リハビリテーション開始前から、ハンドダイナモメーター や MMT などの筋力測定の実施もだが、定期的に体肢の周径の測定を行い絶対筋力を把握し、処 方医師や薬剤師にフィードバックすることも重要である。同様に栄養障害のあるケースにも運動 療法の可否や質、量も含めてカンファレンスを行いコンセンサスやアドヒアランスの向上につな げるべきである。 SGLT2阻害薬は血液中の糖を尿中に排出し、インスリンの作用を介さずに血糖値を下げる作用 をもち血糖の低下は糖毒性を低下させることで間接的にβ細胞を保護する。SGLT2阻害薬は血中 のインスリンを下げながら、同時に血糖を効果的に低下させる。SGLT2阻害薬はインスリン分泌 を増やさないため、単独使用では低血糖発作が起きにくいとされる。また、SGLT2阻害薬は既存 の全ての経口糖尿病治療薬とインスリン製剤との併用効果が認められているが、インスリン製剤 （注射）や SU 薬などのインスリン分泌促進薬と併用する場合は低血糖に注意しなければならい。 低血糖は高齢患者のみにではなく、比較的若年者にも発生している報告がある１, ５－８, 12, 15, 16 ）。 尿糖の排泄量は、糸球体のろ過量（腎機能）に依存するため SGLT2阻害薬は腎機能が低下する と効果を発揮することができない。腎機能の指標である eGFR が60ml/min 未満になると効果は 約半分になり、45ml/min 未満となると HbA1c 低下の効果はみられなくなる。したがって腎機能 の低下したケースには SGLT2阻害薬の効果は期待しにくい。このように SGLT2阻害薬は高血糖 の場合にはより多くの糖が排泄される血糖値依存性と腎機能への依存性がある。 SGLT2阻害薬は尿糖排泄に伴い浸透圧利尿をおこしてしまうため、多尿、頻尿や口渇、動悸な どの脱水症状を認めることがある。脱水は脳梗塞や熱中症の発祥の危険性を高くするため、在宅 リハビリ患者やそのご家族への説明や注意喚起、運動療法中の留意を必要とする。なお、SGLT2 阻害薬で増える尿量は約500ml とされ、500ml のペットボトル１本分、多い飲水を指導したいが、 極端に多く水分を補給してしまうと循環器などに負荷がかかることも理解を促す必要がある。尿 糖により易尿路感染症などになりやすいため性器周囲の清潔の維持も促す１, ２, ５, 15, 16）。 患者によっては SGLT2阻害薬の服用だけでのカロリーロスの効果があるため、運動療法が軽視 される傾向があるという。SGLT2阻害薬を投与したとしても食事療法や運動療法は、ただ減量だ けを目的としたものではなく、耐糖能の向上（体質の改善）や運動習慣の確立（生活習慣の改善） などのために行っていることを繰り返し患者に教育する必要があり、運動療法、食事療法、薬物 療法のバランスの取れた治療を推進しなければならない。 代表的な治療薬としてはスーグラ®（イプラグリフロジンＬ－プロリン）、フォシーガ ®（ダパ プリフロジンプロピレングリコール水和物）、ルセフィ®（ルセオグリフロジン水和物）、アプル ウェイ®、デベルザ ®（トホグリフロジン水和物）、カナグル ®（カナグリフロジン水和物）など がある１, ５－８, 12－18）。 Ｈ） 配合薬 配合薬とは「合剤」やコンパウンド・ドラッグス（compound drugs）ともよばれ、数種類の 薬物が１つの薬剤に配合されたものを意味する。複数の薬物を混ぜることによって、単剤の併用 療法よりも効果を強化したり、持続時間を長くしたり、リスクを低下させたりすることができる。 もちろん、服薬する薬剤の種類や錠数が低減し患者のアドヒアランスが向上する。 OHA の配合剤は表Ｘのようにメタクト配合錠®、ソニアス配合錠 ®、リオベル配合錠 ®、グ
ルベス配合錠® の４種類が発売されている。これらは２型糖脳病の第一選択薬としては使用され ない（表２）。１, ５－８, 12－16）。
Ⅲ まとめ
糖尿病とは、膵臓のランゲルハンス島β細胞で生成され分泌されるインスリンの作用不足によ る慢性の高血糖状態を主徴とする代謝性疾患群である。日本人の多くはインスリンの分泌低下や インスリン抵抗性をきたす要因を含む複数の遺伝因子に過食（特に、高脂肪食）、運動不足、肥 満、ストレスなどの環境因子と加齢が加わり発症する２型糖尿病で、全体の９割を占める。イン スリン非依存型とも呼ばれる。それに対して１型糖尿病とは膵臓のランゲルハンス島の破壊と消 失によるインスリン作用不足の主な原因とする病態のものである。インスリン依存型とも呼ばれ る。 ２型糖尿病でインスリン非依存性の場合で、２～３ヶ月間の食事療法、運動療法を行い、それ でも良好な血糖コントロールが得られない場合にはじめて、OHA による治療が開始される。た だし、食事療法、運動療法を実践しているのにもかかわらず血糖が改善しない場合には早期から の血糖降下薬の使用が開始され、HbA1c（NGSP）7.0％以上が続いても血糖降下薬の使用が行わ れる１, ５－７, 15）。 血糖降下薬は、合併症抑制のエビデンス、病態に適した作用機序、禁忌でないことを考慮され て選択され、患者の同意の下に開始される。欧米では、特に肥満者の第一選択薬に BG 薬が用い られているが、わが国では個々のケースに対して総合的な判断により第一選択薬が選ばれている。 HbA1c の改善を指標とした血糖改善効果は、欧米では SU 薬、TZD 薬、BG 薬がほぼ同等であ り、ナテグリニド（速効型分泌促進薬）とα -GI 薬ではやや弱いと判断されている。欧米人と比 較し、インスリン分泌低下の影響が大きい日本人においては SU 薬の HbA1c 改善効果を期待して 汎用されている。空腹時に比べて食後血糖値の改善作用が強い OHA は速効型分泌促進薬、α -GI 薬、DPP-4阻害薬があり、注射薬である GLP-1受容体作動薬も同様の効果が認められている１, ２, ５－８） 。 また、今回の調査では７種類ある OHA のうち、４種類の処方が確認された。それらは DPP-4 阻害薬ジャヌビア® （ビルダグリプチン酸塩水和物）エクア ® （ビルダグリプチン）SU 薬アマ リール®、グルメピリド ® （グリメピリド）BG 薬メトグルコ ® （メトホルミン塩酸塩）α－グル コシダーゼ阻害薬ベイスン® （ボグリボーズ）であった。 表２ 代表的な経口糖尿病治療薬の配合薬の一覧（文献１）より引用および改変） 商品名（主なもの） 一般名 メタクト配合錠 LD/HD ピオグリタゾン塩酸塩（Pio） / メトホルミン塩酸塩（Met） ソニアス配合錠 LD/HD ピオグリタゾン塩酸塩（Pio）/ グリメピリド（Gli） リオベル配合錠 LD/HD アログリプチン安息香酸塩（Alo）/ ピオグリタゾン塩酸塩（Pio） グルベス配合錠® ミチグリニドカルシウム水和物（Mit）/ ボグリボース【参考文献】 １） 一般社団法人日本糖尿病研究会編（2014）『糖尿病治療ガイド2014-2015』文光堂、8-15、27-32、43-45、 69-75ページ。 ２） 日本糖尿病協会編（2014）『科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン』南江堂、11-17、41-52、53-77、279-286、295-307ページ。 ３） アメリカ糖尿病協会編（2000）『糖尿病コンプリートガイド』医歯薬出版、5-24ページ。 ４） 糖尿病ネットワーク（2016）『糖尿病患者数が過去最多の316万人超に増加2014年患者調査』http://www. dm-net.co.jp/（2016年３月10日アクセス）。 ５） 岩岡秀明（2015）『糖尿病診療ハンドブック』中外医学社、46-137ページ。 ６） 浦部昌夫（2016）『今日の治療薬2016』南江堂、331-363ページ。 ７） 高久史麿（2015）『治療薬ハンドブック2015』（株）じほう、605-645ページ。 ８） 龍原徹（2016）『ポケット医薬品集2016年度版』白文舎、536－583ページ。 ９） 細田多穂（1998）『理学療法ハンドブック・ケーススタディ』協同医書出版、839-856ページ。 10） 南場芳文，友枝美樹，武政誠一，他（2010）「薬物療法と理学療法リスクマネージメント」『神戸国際大 学紀要』第87号、71-79ページ。 11） 糖尿病トライアルベータベース（2016）『第９回国際糖尿病連合西太平洋地区会議（IDF-WPR）／第４ 回アジア糖尿病学会（AASD）学術集会』http://diabetes.ebm-library.jp/trial/top.html（2016年３月16 日アクセス）。 12） 鯨津吾一（2014）『フィジカルアセスメント完全攻略 Book』彗文社、153、185-188。 13） 宮野佐年（1998）『リハビリテーションにおける薬物療法ガイド』医師薬出版、181-185ページ。 14） 上野正博（2010）『リハビリスタッフに求められる薬・栄養・運動の知識 内部障害ケアのために』南江 堂、106-121ページ。 15） 医療情報科学研究所（2015）『病気がみえる vol.3 糖尿病・代謝・内分泌 第４版』メデッィクメディア、 12-18、22-26、43-52、60-62、66-68ページ。 16） 医療情報科学研究所（2015）『薬がみえる vol2』メデッィクメディア、10-44ページ。 17） 清野弘明（2004）『実践 糖尿病運動療法』診断と治療者、41-76ページ。 18） 板倉光夫（2000）『糖尿病テキスト 正しい知識と食事療法の実際』南江堂、56-67ページ。
