実験的心筋梗塞犬におけるプロスタグランジンI_2ならびにOP41483の循環動態に及ぼす影響

原 著

曙嘱鷹。、第犠、劉骨〕

実験的心筋梗塞犬におけるプロスタグラソジン12

ならびにOP41483の循環動態に及ぼす影響

東京女子医科大学 麻酔科学教室（主任：藤田昌雄教授） ノ ムラ こ 野 村 ゆ う 子 （受付 平成元年11月20日）

The Hemodynamic Effects of Prostaglandin I2 alld OP41483 in Experimentally

Produced Myocardial Infarction in Dogs

Yuko NOMURA

Department of Anesthesiology（Director：Prof． Masao FUJITA） Tokyo Women’s MedicaI Coliege

The effects of prostaglandin I2（PGI2）and it’s analogue， OP41483（OP）， on cardiovascular hemodynamics and myocardial blood flow（MBF）were investigated in anesthetized dogs with normal heart and ischemic heart． Myocardial ischemia was produced by ligation of the left anterior descending coronary artery and was divided into the intact， adjacent， and ischemic areas． MBF was measured in each area by hydrogen clearance method。

1）In both normal and ischemic heart PGI2（0．1μg／kg／min）and OP（0．5μg／kg／min）produced significant（p〈0．05）decrease in mean arterial pressure（MAP）and systemic vascular resistance（SVR） with no change in heart rate（HR）， cardiac output（CO）and in any parameters of the preload．

2）In both normal and ischemic heart PGI2（0．1μg／kg／min）and OP（0．5μg／kg／min）significantly （p＜0．05）decreased cardiac effort index（CEI）and left ventricular stroke work（LVSW）， and maintained endocardial viability ratio（EVR）above O．7 with no change in myocardial contractility（LVdp／dt）． Namely PGI2 and OP reduced myocardial oxygen demand and they improved or maintained the myocardial oxygen dgmand−supply balance．

． 3）PGI2（0．1μg／kg／min）and OP（0．5μg／kg／min）did not produce significant changes in MBF both in normal heart and in each area of the ischemic heart．

These results suggest that PGI2 and OP have similar effects on cardiovascular hemodynamics， and they are useful for induced hypotensive anesthesia technique for the patients with ischemic heart disease． And OP， a chemically stable agent， is more acceptable than PGI2， a chemically unstable agent．

緒 言 虚血性心疾患を合併する症例の増加に伴い，こ のような患者をいかに安全に管理するかは，現在 の麻酔科医の大きな課題である．一方，虚血性心 疾患の発生機序の∼因として，冠動脈攣縮や血栓 形成などの血管壁・血小板機能異常の関与が注目 され，その病態の発生，進展および増悪のメカニ ズムにプロスタグランジン12（PGI2）とトロンボ キサンA2（TXA2）の不均衡が重要な役割を演じ ることが明らかになってきた1）∼3）． PGI2は，プロスタグランジソE、（PGE1）と比 較して，強力な冠血管・末梢血管拡張作用，血小 板凝集抑制作用などを有し，肺循環ではほとんど 代謝されない．しかし，生化学的に極めて不安定 な薬物であるため，その臨床使用には種々の問題 点がある．OP41483，15−cyclopentyl一ω一pentanor一

／

／！

1

0H

ノー一COOH

l

OH

C21H3204， M，W。；348 15−Cyclopentyl一ω一pentanor−5（E）一6，9−methano−PGI2 図1 0P41483の構造式 5（E）一6，9−methano−PGI2，（OP）は， PGI2の欠点を

補うべく開発された化学的に安定なPGI2誘導

体4）であり，臨床応用が可能な薬剤として評価が 待たれている（図1）． 両薬剤とも，虚血性心疾患の新しい治療薬とし て，とくに体外循環中の管理における有用性が報 告されているが‘）6），麻酔学領域での報告は少な く，両者の循環動態に及ぼす作用を比較した報告 はまだ見られな：い．そこで著者は，虚血心を有す る患者の低」血圧麻酔への臨床的応用を考慮し，従 来の研究方法に基づいて7），PGI2およびOPの正 常麻酔犬ならびに実験的心筋梗塞犬に及ぼす影響 を検討した． 実験方法 実験には体重10∼15kgの雑種成犬20頭を用い， 50％笑気とベントバルビタール・パンクロニウム で気管内麻酔を行い，適正換気で維持した． 実験手技は，まず大腿動静脈にカテーテルを挿 入し，乳酸加リンゲル液10ml／kg／hrの速度で輸 液を開始した．ついで左開胸により心臓を露出し， 大動脈基部に矩形波電磁流量計のプローブを装着 した．マイクロチヅプ・カテーテルを左房を介し て左室に挿入した．スワンガンツ・カテーテルを 右外頚静脈より肺動脈に挿入した．以上の手技に より，心拍数（heart rate：HR），平均動脈圧（mean arterial pressure：MAP），中心静脈圧（central venous pressure：CVP），平均肺動脈圧（mean pulmonary arterial pressure：MPAP），左房圧

（left atrial pressure：LAP），左室圧（left

ventr圭cular pressure：LVP），心拍出量（cardiac output：CO），動脈血ガスなどを測定した後，体血 管抵抗（systemic vascular resistance：SVR）， 肺血管抵抗（pu11nonary vascular resistance： PVR），脈拍血圧積（cardiac effort index：CEI），

左室仕事量（left ventricular stroke work： LVSW），左室maxdp／dt，心筋酸素需給比（en− docardial viability ratio：EVR）などを，次の方 式により算出した． SVR＝（MAP−CVP／CO）×79．9（dynes・sec・cm』5） PVR＝（MPAP−LAP／CO）×79．9（dynes・sec・cm『5） CEI＝MAP×HR8） LVSW＝（MAP−LAP）×（CO／HR）×13．6（g・M） EVR＝DPTI／TTI ＝｛Td×（mDAP−LAP）×HR｝／（Ts×mSAP×HR）9｝ Td：拡張期時間， mDAP：平均拡張期圧， Ts： 収縮期時間，mSAP：平均収縮期圧 また，心筋組織血流量の測定には水素クリアラ ンス法10）11）を応用し，ユニークメヂカル社命UH メーター・ワイヤータイプ探査電極を左室前壁の 4ヵ所で心筋組織中間層にそれぞれ刺入留置し た．実験的心筋梗塞は，主に冠動脈前下行枝 （LAD）を結紮して作製した．冠動脈結紮による局 所心筋組織血流量の変化率から，対照値を100％と した場合，＞100％を健常部位，100∼50％を隣…接部 位，＜50％を虚血部位と仮定し，これらの3部位に ついて比較した（図2）． 実験手順は，まずPGI2およびOPの用量反応実 験を行い，平均動脈圧を約20％低下させる投与速： 度をそれぞれ0．1μg／kg／minおよび0．5μg／kg／ minに決定した．はじめに正常心に対する実験と して，PGI20．1μg／kg／min， OP O．5μg／kg／minを それぞれ15分間点滴静注して30分間にわたり観察 した．ついで虚血心に対する実験として，実験的 心筋梗塞作製後2時間後より再び同様に点滴静注 して観察した．その間，循環動態および心筋組織 血流量の変動を経時的に測定した．各測定値群に ついては，平均値±標準誤差（M±SE）を求め，

正常心・虚血心それぞれの対照値に対する

paired−T−testを行いp〈0．05を有意差ありとし

湘腰． 1’ N”

圓

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／

、 、 Coronary Hgat｛on （LAD）

UHI Nぐ）rmal area UH2 Adjacent area UH3 1schelnic area

MAP

匝

図2 実験方法 た． 実験結果 PGI2およびOPについて，下記のパラメーター の変動を比較検討した． 1）循環動態に関して：HR， MAP， CO， SVR， CVP， MPAP， LAP， PVR． 2）心筋酸素需給平衡に関して：CEI， LVSW， LVdp／dt， EVR． 3）心筋組織血流量に関して：心筋組織血流量 （MBF）については，正常心では全部位をまとめ， 虚血心では3部位に分けて，それぞれの変動を比 較検討した． 1．PGI2について 1）循環動態に関して（表1） HR（b／min）は，正常心では，対照値160．5±7．6 に対し，PGI2投与後5分167．0±8．1，15分170．0± 5。8であった．また虚血心では，対照値117．2±6．2 に対し，PGI2投与後5分123．9±6．4，15分128．3± 7．3で，有意の変動を示さなかった． MAP（mmHg）は，正常心では，対照値111．6± 6．0に対し，PGI2投与後5分89．6±7．7（一20％）， 15分92．7±7．8（一17％）であり，また虚血心では， 対照値109．8±3．4に対し，PGI2投与後5分80．0± 3．7（一27％）「_{C15分82．7±5．6（一25％）．で，正常} 心，虚血心いずれにおいても有意（P＜0・05）に低 下した． CO（1／min）は，正常心では，対照値1．64±0．21 に対し，PGI2投与後5分1．58±0．19，15分1．53± 0．19を示し，また虚血心では，対照値0．82±0．10 に対し，PGI2投与後5分0．87±0．10，15分0．83± 0．10で，有意の変動を示さなかった． SVR（dynes・sec・cm−5）1よ，正常心では，対 照値5，498±446に対し，PGI2投与後5分4，487± 表1 PGI2の循環動態に及ぼす影響 Normal heart（n＝10） oGI、0．1μ9／kg／min Ischemic heart（n＝10） oGI，0．1μ9／kg／min

Control 5min 15min Recovery Contro1 5min 15min Recovery

HR ib／min） 160．5 }7．6 167．0 }8．1 170．0 }5．8 158．0 }5．8 117．2

}62

123．9}6．4 128．3 }7．3 109．0 }5．9

MAP

immHg） 111．6 }6．0 89．6＊ }7．7 92．7＊ }7．8 120．4 }8．2 109．8 }3．4 80．0＊ }3．7 82．7＊ }5．6 l13．6 }6．5 CO i〃min） ！．64 }0．21 1．58 }0．19 1．53 }0．19 1．60 }0．17 0．82 }0．10 0．87 }0．！0 0．83 }0．10 0．97 }0．09 SVR idynes・sec・cm−5） 5498 }446 4487＊}455 4789＊}501 5827}756 10451}1171 7ユ6研}705 7983＊}804 9401}1473 CVP icmHρ） 5．23 }0．58 5．14 }0．52 4．97 }0．61 5．10 }0．68 4．28 }0．44 4．39 }0．46 4．42 }0．49 4．85 }0．59

MPAP

immHg） 19．3 }1．9 ユ8．8 }1．7 19」 }1．6 20．0 }2．0 17．6 }1．4 ユ6．5 }1．3 16．3 }1．4 18．3 }2．1 LAP immHg） 5．64 }0，42 5．16 }0．46 5．07 }0．49 6．16 }0．36 5．64 }0．53 4．98 }0．56 5．13 }0．55 6．80 }0．49 PVR idynes・sec・cm−5） 697 }76 726}86 777}103 657}74 1175}162 1131．}140 1154}155 966}ユ39 M±SE， n＝number of dogs，＊pく0．05 compared with control

455（一18％），15分4，789±501（一13％）であり， また虚血心では，対照値10，451±1，171に対し，

PGI2投与後5分7，165±705（一31％），15分

7，983±804（一24％）で，正常心，虚血心いずれ においても有意（p＜0．05）に減少した． CVP（cmH、0）は，正常心では，対照値5．23± 0．58に対し，PGI2投与後5分5．14±0．52，15分 4．97±0．61であった．また虚血心では，対照値 4．28±0．44に対し，PGI、投与後5分4．39±0．46， 15分4．42±0。49で，有意の変動を示さなかった． MPAP（mmHg）は，正常心では，対照値19．3±

1．9に対し，PGI2投与後5分18．8±L7，15分

19．1±1．6を示し，また虚血心では，対照値17．6± 1．4に対し，PGI2投与後5分16．5±1．3，15分 16．3±1．4で，有意の変動を示さなかった． LAP（mmHg）は，正常心では，対照値5．64± 0．42に対し，PGI2投与後5分5．16±0．46，15分 5．07±0．49であり，また虚血心では，対照値5．64± 0．53に対し，PGI2投与後5分4．98±0．56，15分 5．13±0．55で，有意の変動を示さなかった． PVR（dynes・sec・cm−5）は，正常心では，対 照値697±76に対し，PGI2投与後5分726±86，15

分777±103を示し，また虚血心では，対照値

1，175±162に対し，PGI，投与後5分1，131±140， 15分1，154±155で，有意の変動を示さなかった． 2）心筋酸素需給平衡に関して（表2）

CEI（MAP×HR）は，正常心では，対照値

18，042±1，532に対し，PGI2投与後5分14，995± 1，555（一17％），15分15，757±1，481（一13％）で あり，また虚血心では，対照値12，911±903に対し， PGI，投与後5分10，011±634（一22％），15分 10，641±1．047（一18％）で，正常心，虚血心いず れにおいても有意（p＜0．05）に減少した． LVSW（g・M）は，正常心では，対照値14．98± 2．29に対し，PGI2投与後5分11．23±2．04（一 25％），15分1／．14±2．10（一26％）を示し，また 虚血心では，対照値10．70±1．39に対し，PGI、投与 後5分7．22±1．18（一33％），15分7．24±1．32（一 32％）であり，正常心，虚血心いずれにおいても 有意（p〈0．05）に減少した． LVdp／dt（lnmHg／sec）は，正常心では，対照 値1，367±69に対し，PGI2投与後5分1，326±109， 15分1，284±94であり，また虚血心では，対照値 1，014±360に対し，PGI2投与後5分919±357，15 分952±370で，有意の変動を示さなかった．

EVR（DPTI／TTI）は，正常心では，対照値

0．93±0．06に対し，PGI，投与後5分0．83±0．05， 15分0．86±0．05を示し，また虚血心では，対照値 1．32±0．08に対し，PGI2投与後5分1．08±0．09， 15分1．09±0．09であり，正常心，虚血語いずれに おいても0．7以上を維持した． 3）心筋組織血流量（MBF， m1／min／100g）に関 して（表3，図3）

正常心のMBF（n＝26）については，対照値

！37．6±6．7に対し，PGI2投与後15分で129．5±6．9 を示し，変動を認めなかった． 虚血心のMBFについては，健常部位（n＝10） では，対照値157．9±10．8に対し，PGI2投与後15分 表2 PGI2の心筋酸素需給平衡に及ぼす影響 Normal heart（n＝10） oGI、0．1μ9／kg／min Ischemic heart（n＝10） oGI、0．1μ9／kg／min

Contro1 5min 15min Recovery Control 5min 15min Recovery CEI iMAP×HR） 18042 m1532 14995＊}1555 15757＊}1481 }18952⑪Q74 12911}903 ！0Q11＊}634 1Q641＊}1047 12524 }1696

LVSW

i9・M） 14．98 }2．29 11．23＊ }2．04 11．14＊ }2，10 15．33 }1．44 10．70 }1．39 7．22ホ }1．18 7．24掌 }1，32 13．03 }L96 LVdp／dt immHg／sec） 1367 }69 }1091326 1284 }94 1373}62 }3601014 }357919 }370952 }7161294 EVR iDPTI／TTI） 0．93 y0．06 0．83＊ }O，05 0．86 }0．05 1．02 }0ユ2 1．32 }0．08 1．08＊ mG．G9 1．09＊ }0．09 1．38 }0，11 M±SE， n＝number of dogs，＊p＜0．05 compared with control

表3 PGI2の心筋組織血流量（MBF）に及ぼす影響

Nomlal heart（n＝10） oGI、0．1μ9／kg／min

Ischemic heart（n＝10） oGI、0．1μ9／kg／min

Control 15min Recovery Control 15min Recovery

Normal area（n＝26） Intact area（n＝10）

137．6 }6．7 129．5 }6，9 134．6 }6．2 157．9 }10．8 155．2 }13，7 159．9 }9．0 Adjacent area（n＝8） MBF iml／min／1009） 98．5 }8，6 91．8 }10．8 99．5 }8．2 Ischemic area（n＝4） 41．0 }2，3 43．5 }3．4 47．0 }4．4 M±SE， n＝number of dogs，＊p＜0．05 compared with contro1

（ml／rnin／100g） 200 150 100 50 0

MBF

ト縁ご

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＼Normal LAD area （n＝26）

／｝撃欝

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「駅ll覧，，30擁11塙，f3。（mm）

Coronary Iigation 図3 PGI2の心筋組織血流量（MBF）に及ぼす影響 で155．2±13．7，隣接部位（n＝8）では，対照値 98．5±8．6に対し，PGI2投与後15分で91，8±10．8， 虚血部位（n＝4）では，対照値41．0±2．3に対し， PGI2投与後15分で43．5±3．4であった．すなわち，

虚血心のMBFはPGI2投与により3部位とも変

動を認めなかった． 2．OPについて・ 1）循環動態に関して（表4） HR（b／min）は，正常心では，対照値154．0±7．7 に対し，OP投与後5分156．9±11．0，15分154．8± 10．6であった．また虚血心では，対照値114．4±6．5 に対し，OP投与後5分121，7±7．6，15分126．7士 10．3で，有意の変動を認めなかった． MAP（mmHg）は，正常心では，対照値113．4± 6．1に対し，OP投与後5分97．6±5．2（一14％）， 15分90．8±5．3（一20％）であり，また虚血心では， 対照値110．9±4．0に対し，OP投与後5分79．6士 6．8（一28％），15分80．0±6．2（一28％）で，正常 心，虚血心いずれにおいても有意（p＜0．05）に低 下した． CO（〃min）は，正常心では，対照値L47±0．12 に対し，OP投与後5分1．50±0．13，15分1．34± 0．22を示し，また虚血心では，対照値0．84±0．08 に対し，OP投与後5分0．89±0．09，15分0．91± 0．17で，有意の変動を示さなかった． SVR（dynes・sec・cm−5）は，正常心では，対 照値6，175±407に対し，OP投与後5分5，327± 512（一14％），15分4，906±492（一20％）であり，

表4 0Pの循環動態に及ぼす影響

Normal heart（n＝10） nP O．5μ9／kg／min

Ischemic heart（n＝10） nP O．5μ9／kg／min

Contro1 5min 15min Recovery ControI 5min 15min Recovery

HR ib／min） 154．0 }7．7 156．9 }11．0 154．8 }10．6 145．5 }14．3 114．4 }6．5 121．7 }7．6 126．7 }10．3 108．0 }3．8

MAP

immHg） 113．4 }6．1 97。6＊ }5．2 90．8零 }5．3 111．3 }7．9 110．9 }4．0 79．6＊ }6．8 80．0＊ }6，2 116．0 }6．1 CO i1／Inin） L47 }0．12 1．50 }0．13 1．34 }0．22 1．61 }0．18 0．84 }0．08 0．89 }0．09 0．91 }0．17 1．03 }0．15 SVR idynes・sec・cm−5） 6175 }407 5327＊m512 4906＊}492 5412 }563 10593}923 7264＊}1243 7700＊}1264 9324}1770 CVp icmH20） 4．75 }0．47 4．94 }0．54 4．28 }0．59 4．75 }0．67 4．46 }0．61 4．44 }0．75 4．00 }0．55 4．75 }0．81

MPAP

immHg） 18．5 }1，4 18．6 }1，6 18．1 }1．6 18．9 }1．9 17．2

}L4

！7．4}1．6 16．1 }1．7 19．1 }1．9 LAP immHg） 5．56 }0．34 5．10 }0．42 5．00 }0．51 5．33 }0．57 5．82 }0．52 5．42 }0．41 4．67 }0．72 8．00 }0．47 PVR idynes・sec・cm一り 659 }58 672}62 688}62 682 }65 1137}138 1131 }162 1！91}188 968}146

M±SE， n＝number of dogs，＊p〈0．G5 compared with contro1

また虚血心では，対照値10，593±923に対し，OP 投与後5分7，264±1，243（一31％），15分7，700± L264（一27％）で，正常心，虚血心いずれにおい ても有意（p＜0．05）に減少した． CVP（cmH20）は，正常心では，対照値4．75±‘ 0，47に対し，OP投与後5分4．94±0．54，15分 4．28±0．59を示し，また虚血心では，対照値4．46± 0．61に対し，OP投与後5分4．44±0．75，15分 4．00±0．55であり，有意の変動を示さなかった． MPAP（mmHg）は，正常心では，対照値18．5± 1．4に対し，OP投与後5分18．6±1．6，15分18．1± 1．6であり，また虚血心では，対照値17．2±1．4に 対し，OP投与後5分17．4±1．6，15分16．1±1．7 で，有意の変動を示さなかった． LAP（mmHg）は，正常心では，対照値5．56± 0，34に対し，OP投与後5分5．10±0．42，15分 5．00±0．51を示し，また虚血心では，対照値5．82± 0．52に対し，OP投与後5分5．42±0．41，15分 4．67±0．72で，有意の変動を示さなかった． PVR（dynes・sec・cm−5）は，正常心では，対 照値659±58に対し，OP投与後5分672±62，15分 688±62を示し，また虚血心では，対照値1，137±

138に対し，OP投与後5分1，131±162，15分

1，191±188であり，有意の変動を示さなかった． 2）心筋酸素需給平衡に関して（表5）

CEI（MAP×HR）は，正常心では，対照値

18，290±1，343に対し，OP投与後5分16，594± 1，256（一9％），15分15，343±1，132（一16％）で あり，また虚血心では，対照値13，050±999に対し， OP投与後5分10，267±1，144（一21％），15分 10，866±1，204（一17％）で，正常心，虚血心いず れにおいても有意（p＜0．05）に減少した． LVSW（g・M）は，正常心では，対照値15．65± 1．84に対し，OP投与後5分13．66±2，06，15分 13．05±！．92であった．また虚血心では，対照値

11．69±L39に対し， OP投与後5分7．75±

0．68（一34％），15分8．71±1．24（一25％）で，正 常心では変動せず，虚血心では有意（p〈0．05）に 減少した． LVdp／dt（mmHg／sec）は，正常心では，対照 値1，331±99に対し，OP投与後5分1，249±124， 15分1，265±88を示し，また虚血心では，対照値

643±52に対し，OP投与後5分629±74，15分

729±102で，有意の変動を示さなかった．

EVR（DPTI／TTI）は，正常心では，対照値

1．03±0．04に対し，OP投与後5分0．89±0．03，15

表5 0Pの心筋酸素需給平衡に及ぼす影響

Normal heart（n＝10） nP O．5μg／kg／min

Ischemic heart（n＝10） @Op o．5μg／kg／min

Contro1 5min 15min Recovery Control 5min 15min Recovery CEI iMAP×HR） 18290 }1343 16594＊}1256 15343ホ}1132 }134617920 13050}999 10267＊}1144 10866＊}1204 }129313130

LVSW

i9・M） 15．65 }1．84 13．66 }2．06 13．05 }1．92 15．73 }2．66 11．69

}L39

}0．687．75＊ 8．71＊ }1．24 14．36 }2．41 LVdp／dt ihlmHg／sec） 1331 }99 }1241249 1265}88 m1121350 }52643 }74629 729 }102 }66672 EVR iDPTI／TTI） LO3 }0，44 0．89＊ }0．03 0．89＊ }0．03 0．96 }0．08 131 }0．07 1．07＊ }0．09 1．12＊ }0．05 1．31 }0．10 M±SE， n＝number of dogs，＊p＜0．05 compared with control

表6 0Pの心筋組織血流量（MBF）に及ぼす影響

Normal heart（n＝10） @OP O．5μg／kg／min

Ischernic heart（n；10） @OP O．5μg／kg／min

Control 15min Recovery Contro1 15min Recovery

Normal area（n＝26） IntaCt area（n＝11）

139．3 }6．1 134．4 }8．3 138．3 }7．3 154．1 }10．5 145．5 }10．7 157．2 }10．9 Adjacent area（n＝7） MBF iml／min／1009） 102．3 }14．0 98．3 }14．5 99．5 }12．5 Ischemic area（n＝4） 46．7 }7．1 40．0 }9．9 40．8 }11．8

M±SE， n＝number of dogs，＊p＜0．05 compared with control

（ml／min／1009） 200 150 100 50

MBF

ト回気

・ミ NOrma／LAD area （n＝26） ＼ ＼＼ ＼ ＼

＼玉一｛

Intact area （n＝11） Adjacen亡area （n＝7） 憂 Ischemic area ⊥ （n＝4） OC・・…1 15 3・ C。n、。。1 ・5 30（m、。l ／・・ 1・ff ll・n l・ff Coronary ligation 図4 0Pの心筋組織血流量（MBF）に及ぼす影響 分0．89±0．03であり，また虚血心では，対照値 も0．7以上を維持した． 1．31±o．07に対し，oP投与後5分1．07±o．09，15 3）心筋組織血流量（MBF， m1／min／100g）に関 分1．12±0．05で，正常心，虚血心いずれにおいて して（表6，図4）

正常心のMBF（n＝26）については，対照値

139．3±6．1に対し，OP投与後15分で134．4±83 を示し，変動を認めなかった． 虚血心のMBFについては，健常部位（n＝11） では，対照値154．1±10．5に対し，OP投与後！5分 で145．5±10．7，隣接部位（n＝7）では，対照値 102．3±14．0に対し，OP投与後15分で98．3± 14．5，虚血部位（n＝4）では，対照値46．7±7．1 に対し，OP投与後15分で40．0±9．9であった．す

なわち，虚血心のMBFはOP投与により3部位

とも変動を認めなかった． 考 察 虚血性心疾患に対する低血圧麻酔は，冠還流圧 を低下させる危険性から，従来適応外とされてき た．．しかし近年，虚血性心疾患の増加に伴い，虚 血心を合併する患者に対して解離老大動脈瘤根治 術，脳動脈瘤クリッピングなど低血圧麻酔を用い た手術を行う機会が増えてきている．麻酔科医と しては，このような患者の循環管理を安全に行お うとする場合，併用する血管拡張薬に期待する作 用として，①心収縮力抑制により心拍出量を低下 させないこと，②心筋酸素需給平衡を維持するこ と，③主要臓器の血流を保持すること．があげら れる．従来，低血圧麻酔に使用されてきたトリメ タファン，ニトログリセリン，ニトロプルシッド

などは，上記の条件をすべて満たすとは言え

ず12）13），虚血心を合併する患者への使用には問題 点を残している．最近では，これらの薬剤に変わ るものとして，PGE、の臨床使用が可能になった． PGE1が，虚感心において，心拍数を変化させずに 速やかに一画面を低下させ，心収縮力を抑制せず， 心仕事量・心筋酸素需要を軽減し，心筋酸素需給 平衡を維持することは，先に著者らが報告したと おりである14）．これに加えて，PGI2およびOPは 虚血心に対して有利な薬理作用と臨床的有用性を 持ちあわせることから，著者は，両薬剤が虚血心 を有する患者に対して更に有望な血管拡張薬であ ると考え，本研究を行った． 1．PGI2に関して PGI、は，1976年Moncadaら15）によって発見さ れたシクロオキシゲナーゼ系のプロスタノイドで あり，血管内皮細胞において産生され，PGE、と異 なり肺において分解されず，むしろ肺においても 合成される． その薬理作用は，強力な冠血管・末梢血管拡張 作用16）17），血小板凝集抑制作用18），および細胞膜安 定化作用19）20）であり，PGE1と比較して10倍強い血 圧下降作用21），30∼40倍強い血小板凝集抑制作 用18）に要約される．また，PGI2は，血小板から産 生され，血小板凝集を促進させるとともに冠血管 を収縮させるTXA222）に対して，1血管トーヌスと 血小板凝集に関して相反する作用を有することか ら，これらのプロスタノイド代謝が冠循環系の制 御維持機構に深く関与している可能性が明らかに なってきた1）∼3）．これらの観点から，PGI2は虚血性 心疾患に対する新しい治療薬として注目され，実 験的あるいは臨床的に研究されてきた． 臨床的には，斎藤ら23）24）は，労作性・安静時・異 型狭心症および急性心筋梗塞患者に対するPGI2 0．016∼0．02μg／kg／min投与は，虚血時における 心筋張力の上昇を抑制し，心拍数・心拍出量を変 化させずに末梢血管抵抗を下げ，心筋酸素需要を 低下させると報告している．また，選択的冠動脈 造影所見から，循環動態の改善に伴う冠動脈拡張， さらにエルゴノヴィン負荷で誘発した冠動脈攣縮 の改善と胸痛の消失を認めている．Chiechiaら25）

は，冠動脈攣縮による狭心発作患者にPGI2

0．08∼0．2μg／kg／minを投与し，斎藤らと同様の 循環動態を観察すると同時に，ST上昇と胸痛の 消失を認めている．Henrikssonら26）は，急性心筋 梗塞発症後6時間以内にPGI20．004∼0．005μg／ kg／minを投与し，非投与群に比しCPK−MB， LDHの上昇率が著明に低く，梗塞所見の増悪も 認めなかったことから，PGI2は急性心筋梗塞の進 展防止に重要な役割を果すと報告している．いず れの報告もPGI2の虚血心筋保護効果を示唆して おり，その機序として冠・末梢血管や血小板への 作用は言うまでもなく，同時に細胞膜の安定化， 虚血心筋からのlysozomal enzymeの放出抑制， 抗不整脈作用などをあげている20》．また最近では， PGI2による交感神経からのノルエピネフリソ放 出抑制作用も報告されており27），心機能との相関

が示唆される． 本研究におけるPGI20．1μg／kg／min投与は， 正常露ならびに虚血心において，HRとCOを変 化させることなくSVR（正常心一13％および虚血 心一24％）とMAP（一17％および一25％）を低下

させた．CVP・MPAP・LAP・PVRは変動せず，

すなわち前負荷には影響を与えなかった．また， 正常心，虚血心いずれに対しても心筋抑制作用を 示さず（LVdp／dt不変），心仕事量を軽減し （LVSW−26％および一32％），心筋酸素需要を低 下させた（CEI−13％および一18％）．心筋組織血 流量（MBF）に対しては，正常心，虚血苦いずれ においても変動を与えなかった． 心血行動態の結果は，Mehtaら16）， Armstrong ら28），Lairら29）の実験結果と良く一致している． すなわち，Mehtaらは，ベント・ミルビタール麻酔 開胸犬の正常心および冠動脈前下行枝（LAD）あ るいは左回旋枝（LCX）狭窄による虚血心に対し てPGI20．25∼0，5μg／kg／minを投与し，心拍数 に変動を来さず，用量依存的に平均動脈圧および 末梢血管抵抗を低下し，平均大動脈流量を増加す ると報告した．また，冠循環に対しては，正常心

では冠血管抵抗（CVR）を低下させ冠血流量

（CBF）を維持するが，虚虚心では狭窄1血管の

CBFを変化させず非狭窄血管のCBFを増加さ

せることを認め，虚血心筋に対して好影響を与え ると述べている．Armstrongらは，ベントバルビ

タール麻酔開胸犬の正常心に対して，PGI2

0．5∼1．0μg／kg／minを投与し，同様の結果を報告 している．Lairらは， LAD結紮による実験的心筋 梗塞犬において，PGI20．32μg／kg／min投与が心 血行動態，局所心筋血流，死亡率および心筋梗塞 巣の大ぎさに及ぼす影響を検討した．その結果， 心血行動態では心拍数・心拍出量を変化させずに 平均動脈圧および末梢血管抵抗を低下させ，dou− ble productsを減少し心筋酸素需要を低下させる こと，局所心筋血流では正常域の血流を低下させ るが虚血域の血流を維持し，虚血部と非虚血部心 筋間の冠血流比を改善し，正常部・虚血部いずれ においてもIE比（endocardia1／epicardial ratio） を変化させないこと，死亡率を減少し，梗塞巣を 縮小すること，などを認め，PGI2は急性心筋梗塞 に対して，血圧低下にもかかわらず，虚血域への 側副血．行路の血流促進により虚血心筋への還流を 維持すると述べている． MBFに関しては，報告者により結果が異なる． すなわち，上述したLairら29）やEinzigら30）1ま，

PGI2は虚血部のMBFに変化を与えないと報告

し，著者の結果とほぼ同様である．一方，Jugdutt ら31）は，意識下の犬にLCX結紮による心筋梗塞 を作り，マイクロスフェア法を用いて局所心筋血 流を測定し，PGI20．5μg／kg／minを長時間続ける と虚血部および隣接血流が増加し梗塞巣が縮小す ることを認め，側副血行路の血流を促進すると報 告している．李32）は，イソフルレン麻酔下の心筋梗 塞犬にPGI2を平均動脈圧が20％を越えて低下し ないように0，05∼0．1μg／kg／minで投与すると，

正常部MBFは変化せず虚血部MBFは増加する

と述べている．いずれの報告でも，麻酔条件や PGI2投与量による差が考えられるが， PGI2が MBFを低下させないという点では一致している と言えようi 本実験では，PGI2による冠動脈拡張あるいは冠 血流増加を証明することはできなかったが，虚血 心において心筋酸素需給平衡を維持することは推 測された． 以上の結果より，PGI2は正常心，虚血心いずれ においても心拍数，心拍出量を変化させることな く速やかに血圧を低下させ，心筋酸素需給平衡を 維持し，麻酔中の循環管理，とくに虚血性心疾患 を合併する患者の低血圧麻酔に適応があることが 示唆された． しかしながら，PGI，は血中半減期が37℃で約3 分と短く，生化学的活性が極めて不安定であり， また使用に際してアルカリ液（pH9∼10）での溶解 を要し，低温下の投与が必要なことなど33），その臨 床応用には多くの問題点を残している．今後， PGI2の安定化に対する検討が望まれる． 2．OPに関して

化学的に安定なPGI2誘導体であるOPは，

PGI2と比較して約1／4の血管拡張作用，約1／3の血 小板凝集抑制作用を有するとされる34）．更に，

PGI、と同様に虚血心に対する心筋保護効果も認 められており35），臨床応用可能な薬剤として注目 を集めている．しかしな：がら，一般的には抗血小 板凝集と微細血管拡張作用による障害組織への血 流改善作用で知られているため，循環動態に及ぼ す影響に関する報告は少な：い． 臨床的には，森内ら36）は，難治性うっ血性心不全 患者（拡張型心筋症，心筋梗塞）にOP O．02μg／kg／ minを30分間投与すると，心拍数・心筋酸素消費 量を増すことなく，後負荷のみならず前負荷を有 意に低下させ，心拍出量を増加させ，全例で自覚 症状の改善を認めたと報告している．また，この 臨床的に有効な投与量では出血傾向，不整脈など の重篤な副作用を認めず，長時間投与でも耐性の 可能性は少ないと述べている． 実験的には，Adaikanら34）は，サルにおけるOP 3∼！0μg／kg静注投与が，バゾプレッシン惹起性 の心電図変化（ST上昇）を速やかに正常化させる ことを認め，冠動脈攣縮の寛解作用を示唆してい る．加勢田ら37）は，ベントバルビタール麻酔犬に LAD結紮による心筋梗塞を作製し， OP O．2μg／ kg／minを投与すると，心拍数と大動脈血流を変 化させずに血圧低下を来し，心筋酸素需要を低下

させた（pressure rate productsおよび左室拡張

終期圧の減少）と報告している．また，対照群と 比較して梗塞巣の有意の縮小を認めている． 本研究におけるOP O．5μg／kg／min投与は，正

常心ならびに虚血心において，HRとCOを変化

させることなくSVR（正常心一20％および虚血 心一27％）とMAP（一20％および一28％）を低下 させた．前負荷には影響を与えなかった．また， 正常心，虚血添いずれに対しても心筋抑制作用を

示さず（LVdp／dt不変），心仕事量を軽減し

（LVSW不変および一25％），心筋酸素需要を低下 させた（CEI−15％および一17％）．MBFに対して は正常心，虚血酔いずれにおいても変動を与えな かった．循環動態に関する結果は，加勢田らの報 告とほぼ同様である．また，臨床的にはOP投与に より前負荷が有意に減少しているが36），左心機能 改善に伴う二次的変化の可能性が推察される． 本研究では，PGI2およびOPの低血圧麻酔への 臨床的応用を考慮し，両薬剤が平均動脈圧を約 20％低下させる状態においての循環動態を観察す るのが目的であり，それに必要な両薬剤の投与 量は，それぞれ0．1μg／kg／minおよび0．5μg／kg／ minであった．これは， OPがPGI2と比較して約 1／4の血管拡張作用を有するとするAdaikanら34＞ の報告とほぼ一致している．上記の結果より，こ の投与量でOPは，正常心・虚血明いずれにおいて も，循環動態および心筋組織血流量に対してPGI2 とほぼ同等の影響を及ぼすことが確認された．ま た，PGI2の化学的不安定性を考えると，化学的に 安定で，更に微細血管拡張作用による障害組織へ の血流改善作用を有するOPが，より将来的に有 望な薬剤であると考えられた． 結 語 正常麻酔犬ならびに実験的心筋梗塞犬につい て，PGI2を0．1μg／kg／min， OPを0．5μg／kg／min で点滴静注投与し，循環動態および心筋組織血流 量に及ぼす影響を検討し，次の結論が得られた． 1）血行動態では，PGI、およびOPは，正常心な らびに虚血心において，心拍数と心拍出量を変化 させることなく著しい血管拡張作用と血圧低下作 用を示した．また，いずれの薬剤も前負荷には影 響を与えなかった． 2）心筋酸素需給平衡に関しては，両薬剤は，正 常心・虚血心いずれに対しても，心筋抑制作用を 示さず，心仕事量の軽減と心筋酸素需要の低下が みられた． 3）心筋組織血流量に対しては，両薬剤は，正常 心・虚血心いずれにおいても，変動を与えなかっ た．すなわち，両薬剤は循環動態に対してほぼ同 等の影響を及ぼすことが確認された． 以上より，PGI2およびOPは，麻酔中の循環管 理に有用であり，とくに虚血性心疾患を合併する 患者の低血圧麻酔に適応があることが示唆された が，PGI2の化学的不安定性を考慮すると，化学的 に安定なOPがより使用しやすいと考えられた． 稿を終えるにあたり，ご指導とこ校閲を賜りました 藤田昌雄教授に深甚なる謝意を捧げます．また終始暖 かいご指導を頂きました古谷幸雄教授に心から御礼

申し上．げますとともに，本研究にご協力いただきまし た麻酔科学教室の諸兄姉に深く感謝の意を表します． 本研究に使用したOP4148．3は，小野薬．品工業（株）よ り提供を受けた． なお，本論文の要旨は第26回日本麻酔学会関東甲信 越地方会，第34回日本麻酔学会総会において発表し た． 文 献

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