The recent advent of next-generation sequencing has led to the identification of novel gene
mutations that cause non-syndromic deafness, characterized by sensorineural hearing loss with
or without vertigo as the sole symptom. As the molecular function and tissue expression of
these deafness genes are unique to the cochleovestibular system, studies on the vestibular
symptoms associated with these deafness gene mutations have led to a better understanding of
the molecular mechanisms underlying the manifestation of peripheral vertigo/dizziness. We
have compiled a comprehensive list of deafness genes associated with vestibular symptoms and
non-syndromic deafness by reviewing the information deposited in the English literature and in
the Deafness Gene Database (Hereditary Hearing Loss Homepage, the University of Iowa).
Mutations of 23 deafness genes (KCNQ 4, LMX 1 A, COCH, MYO 7 A, COL 11 A 2, MYH 9,
KITLG, SLC 12 A 2, SLC 26 A 4, STRC, OTOG, USH 1 C, PCDH 15, GRXCR 1, ESPIN, MYO 6,
PJVK, PTPRQ, OTOGL, CLIC 5, ROR 1, ESRP 1, POU 3 F 4) are reported to be associated with
clinical vestibular symptoms, radiologic vestibular anomalies, and/or abnormal results of
ves-tibular function tests, such as the caloric test and rotatory chair test. Genes such as LMX 1 A,
KITLG, SLC 12 A 2, OTOGL, ROR 1, and ESRP 1 were identified as being associated with
non-syndromic deafness and vestibular symptoms by means of whole-exome sequencing after 2010,
when the molecular diagnosis of deafness by next-generation sequencing was first reported in
the English literature. Tissue expressions of MYO 7 A, MYH 9, STRC, USH 1 C, PCDH 15,
GRXCR 1, ESPIN, MYO 6, and CLIC 5 have been found in the hair cells and have been
recog-nized as playing roles in hair cell structures, such as the stereocilia. COL 11 A 2, OTOG and
OTOGL encode extracellular proteins of the otolithic membrane and tectorial membrane.
COCH protein is the most inner ear-abundant protein specific to the perilymph fluid. These non
-syndromic deafness genes play important roles in vestibular functions.
総
説
非症候群性遺伝性難聴に報告された，前庭症状と原因遺伝子の
データベース・文献的検討
前田 幸英
１）・池園 哲郎
２）Vestibular symptoms and associated gene mutations in non-syndromic
hereditary deafness: a review of the literature and the database
Yukihide Maeda
1), Tetsuo Ikezono
2)1)
Department of Otolaryngology - Head and Neck Surgery, Okayama University
Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences
2)
Department of Otolaryngology, Saitama Medical University
Key words: vertigo, vestibular symptom, hereditary hearing loss, next generation sequencing
１）
岡山大学大学院医歯薬学総合研究科耳鼻咽喉・頭頸部外科学 ２）
緒 言 近年数多く報告されている遺伝性難聴家系のなか には，前庭症状をきたす家系もある。 これらの家系において，前庭症状の原因と考えられ る遺伝子が同定されれば，次にはその遺伝子・蛋白 質の機能を研究することが可能になる。そしてこれ らの試みはめまいの病態を分子レベルで解明し，予 防・治療法を検討することにつながりうる。 遺伝性難聴については近年，次世代シークエンサ ーにより，臨床検体 DNA からヒトの全遺伝子配列 を解析することが可能となった。我が国では２００８年 から先天性難聴の遺伝子診断が保険収載されてお り，現在では１９遺伝子の１５４変異を日常臨床の場で 検討することが可能となっている。この間２０１０年に は次世代シークエンサーによる難聴の遺伝子診断が 初めて報告された１）。この技術開発により，２０１０年 以後には遺伝性難聴家系で，まれな遺伝子変異が多 数同定されるようになった。 非症候群性遺伝性難聴とは，難聴（およびめまい） のみの臨床症状を呈する遺伝性難聴である。これま でに非症候群性難聴の原因遺伝子は約１２０種類報告 されているが，これらの遺伝子はその発現や機能に ついても蝸牛・前庭にユニークなものが多い。した がって，めまい・前庭症状を呈する非症候群性難聴 遺伝子変異について研究することにより，末梢性め まいの発症機序について有用な考察が可能と考えら れる。これら約１２０種類の遺伝子は難聴遺伝子デー タベース（アイオワ大学 Hereditary Hearing Loss Homepage）に列挙されているが，２０１０年以後に同 定されたものも多い。この様に近年，遺伝性難聴の 原因遺伝子の同定は飛躍的にすすんだ。本稿ではこ れらの遺伝子変異のうち前庭症状を呈するものには どの様なものがあるか最新の情報を検討するため， データベース・文献のレビューをおこなった。 方 法 遺伝性難聴データベース（アイオワ大学 Heredi-tary Hearing Loss Homepage，https://herediHeredi-tary- Homepage，https://hereditary-hearingloss.org）に集積された情報に基づき，過去 に報告された，常染色体顕性遺伝性非症候群性難聴 （令和２年１０月 の 時 点 で４８遺 伝 子 が 報 告 さ れ て い る），常染色体潜性遺伝性非症候群性難聴（７５遺伝 子），Ｘ染色体連鎖非症候群性難聴（５遺伝子）の 原因遺伝子について検討した。米国立バイオテクノ ロ ジ ー 情 報 セ ン タ ー の Online Mendelian Inheri-tance in Man（OMIM，https://omim.org/）データ ベースを検索して，これらの遺伝性難聴に随伴し て，前庭症状あるいはめまい・ふらつき症状が報告 されているかどうか検討した。前庭症状あるいはめ まい・ふらつき症状が報告されている遺伝子に関し て，原著論文の本文をレビューした。OMIM デー タベースに前庭症状あるいはめまいの報告の有無が 明記されていない遺伝子についても，データベース にしめされた原著論文の本文を確認した。また，適 宜 Pubmed データベース（https://pubmed.ncbi.nlm. nih.gov）を「遺 伝 子 名＋vertigo」あ る い は「遺 伝 子名＋vestibular」の語句で検索して，ヒットした 論文の本文を確認した。原著論文にも，前庭症状あ るいはめまい・ふらつき症状について明確な記載が ない遺伝子は，報告なしと分類した。また同様にめ まい・前庭症状の発症機序について考察するため， これらの遺伝子変異とともに報告された難聴が，低 音障害型でないかどうか検討した。 結 果 顕 性 遺 伝 性 非 症 候 群 性 難 聴（DFNA，Autosomal Dominant Nonsyndromic Deafness）に報告され た遺伝子変異
KCNQ 4（POTASSIUM CHANNEL
，VOLTAGE-GATED，SUBFAMILY Q ，MEMBER 4）変異
DFNA 2難聴家系で報告された遺伝子変異であ る２）。難聴発症者にめまい・ふらつきの症状や，カ ロリックテストでの反応低下はしめされていない が，回転刺激に対する VOR ゲインが増強している と報告されている３）。Kcnq 4 は蝸牛外有毛細胞や前 庭Ⅰ型有毛細胞に発現し，カリウムチャンネルをコ ードする。中枢聴覚路のニューロンにも発現がみら れる２）。
LMX 1 A（LIM HOMEOBOX TRANSCRIPTION
FACTOR 1）変異 DFNA 7難聴家系で報告された遺伝子変異であ る４）。難聴発症者に急性めまい症状があり，カロリ ッ ク テ ス ト で の 反 応 低 下 と cVEMP 欠 如 を 認 め た４）。Lmx 1 a は転写因子をコードし，内耳の発生 過程で細胞分化をコントロールする５）。Lmx 1 a 変 異をホモ接合体で有するマウスには蝸牛の形成不全
や内リンパ嚢と半規管の欠損があり，高度の難聴 と，前庭障害とみられる行動（頭振り運動や回転行 動）を示す６）。 COCH（COCHLIN ）変異 DFNA 9難聴家系で報告された遺伝子変異であ る７）。めまい症状を呈する難聴遺伝子変異として ２０００年以前から知られているが，メニエール病様の めまい発作をきたす場合と，両側前庭機能の廃絶を きたす場合がある８）。我が国では２００３年に報告され た９）。DFNA 9 家系で難聴を呈した患者の側頭骨病 理では，蝸牛の骨らせん版，らせん板縁，らせん靭 帯や前庭の間葉系組織に好酸性ムコ多糖類の沈着が あ り，コ ル チ 器 や ら せ ん 神 経 節 の 脱 落 が み ら れ る１０）１１）。COCH mRNA の発現は同様の構造や，前庭 の平衡班や膨大部稜にみられる。Cochlin 蛋白は内 耳に高発現し，外リンパ液にほぼ特異的な蛋白質で あり１２），外リンパ瘻の診断マーカーとして用いられ る１３）。
MYO 7 A（ MYOSIN ， UNCONVENTIONAL ，
FAMILY VII，MEMBER A）変異
DFNA 11難聴家系で報告された遺伝子変異であ る１４）。潜 性 遺 伝 性 非 症 候 群 性 難 聴（DFNB２）や Usher症候群タイプ１（先天性の高度難聴・１０歳前 後から生じる網膜色素変性症の視覚障害。両側前庭 機能障害を伴うことが多い）の原因遺伝子としても 知られている１５）１６）。DFNA 11 難聴では前庭症状はな いが，DFNB 2 難聴や Usher 症候群タイプ１の原因 遺伝子としては前庭症状を引き起こす。MYO 7 A は，アクチン細胞骨格に沿った分子輸送に関わる分 子である。MYO 7 A，USH 1 C ，CDH 23 変異はい ずれも Usher 症候群タイプ１の原因となるが，こ れらの蛋白は不動毛で複合体を形成し，細胞骨格と チップリンクを構成する１７）。ヒトの胎児では MYO 7 Aは蝸牛・前庭の感覚上皮や，網膜色素上皮・視 細胞に発現する１８）。マウスでは Myo 7 A 変異は前庭 障害とみられる行動（頭振り運動や回転行動）と難 聴を引き起こすが網膜症状は起こさない（shaker―1 マウス）１９）。
COL 11 A 2（COLLAGEN ，TYPE XI ，ALPHA―2） 変異 DFNA 13難聴家系で報告された遺伝子変異であ る。難聴発症者にめまいの自覚症状はないが，オラ ンダの DFNA 13 家系の難聴者１３名のうち８名で， カロリックテストでの反応低下を認めた２０）。COL 11 A 2は軟骨やコルチ器の蓋膜を構成する細胞外基質 である。筆者らが検討し得た限り，前庭での COL 11 A 2発現についての英文での報告はない。COL 11 A 2変異は Stickler 症候群（感音難聴，関節症，網 膜剥離，白内障，口蓋裂などを発症する症候群性難 聴）の原因遺伝子としても報告された２１）。
MYH 9（MYOSIN HEAVY CHAIN 9）変異
DFNA 17難聴家系で報告された遺伝子変異であ
図１ 非症候群性難聴の新規原因遺伝子の年間報告数
難聴遺伝子データベース（アイオワ大学 Hereditary Hearing Loss Homep-age，https://hereditaryhearingloss.org）に基づき，非症候群性難聴の新規 原因遺伝子を同定した論文報告を報告年毎に集計した。
表１ 非症候群性遺伝性難聴に報告された，前庭症状と原因遺伝子 これらの遺伝子変異による臨床症状，臨床検査所見や遺伝子の発現部位と機能，遺伝子改変マウスについてまとめた。 遺伝子座・家系（引用文献番号） 遺伝子（蛋白） 臨床症状（難聴以外の自覚症状） 臨床検査所見 内耳での発現部位 分子機能 遺伝子改変マウス DFNA 2（ 2） KCNQ 4 （ POTASSIUM CHANNEL ， VOLTAGE-GATED ， SUBFAMILY Q ， MEMBER 4） 回転刺激に対する VOR ゲインが増強 蝸牛外有毛細胞，前庭Ⅰ型有毛細胞 カリウムチャンネル DFNA 7（ 4） LMX 1 A ( L IM HOMEOBOX TRAN-SCRIPTION F ACTOR 1） めまい発作（ sudden e pisodes o f v er-tigo ） カロリックテストでの反応低下 video H ead Impulse Test での反応低下 cVEMP 欠如 発生過程の内耳で発現 前庭での発現あり 転写因子 蝸牛の 形成不全や内リンパ嚢と半規 管の欠損 難聴 前庭障害とみられる行動 （ 頭振り運 動や回転行動） DFNA 9（ 7） COCH （ COCHLIN ） 回転性めまい発作 両側前庭障害（慢性の平衡障害） カロリックテストでの反応低下 cVEMP 欠如 重心動揺計（ sensory organization test ） でのふらつき増大 外リンパ液に高発現 DFNA 11 （ 14 ） DFNB 2（ 15 ， 16 ） アッシャー症候群タイプ１ （ 15 ， 16 ） MYO 7 A （ MYOSIN ， UNCONVEN-TIONAL ， FAMILY VII ， MEMBER A ） 両側前庭障害（慢性の平衡障害） 自発眼振 カロリックテストでの反応低下 有毛細胞の不動毛 前庭での発現あり 構造蛋白 細胞骨格とチップリンクを形成 難聴 前庭障害とみられる行動 （ 頭振り運 動や回転行動） 視覚障害なし DFNA 13 （ 20 ） COL 11 A 2 （ COLLAGEN ， TYPE X I， ALPHA-2 ） カロリックテストでの反応低下 コルチ器の蓋膜 細胞外基質 DFNA 17 （ 22 ） MYH 9 （ MYOSIN HEAVY CHAIN 9） 側頭骨病 理 で Cochleosaccular d yspla-sia （ Scheibe dysplasia ） 有毛細胞の不動毛 ・ 細胞質 ・ ミ ト コ ンドリア 構造蛋白 細胞の収縮運動にかかわる 難聴 DFNA 69 （ 26 ） KITLG （ KIT L IGAND ） カロリックテストでの反応低下 蝸牛での発現あり チロシンキナーゼ cKIT のシグ ナ リ ング （ 28 ） SLC 1 2 A 2 （ SOLUTE CARRIER F AM-ILY 1 2， MEMBER 2） 乳児期の定頸や一人座りの遅れ 血管条 らせん靭帯 Na ＋， K ＋， Cl −のイオン輸送 難聴 離乳前の歩行が困難 前庭障害とみられる行動 （ 頭振り運 動や回転行動） DFNB 4（ 30 ） SLC 2 6 A 4 （ SOLUTE CARRIER F AM-ILY 2 6， PENDRIN ） 回転性めまい発作 カロリックテストでの反応低下 蝸牛 内リンパ嚢，内リンパ管 卵形嚢，球形嚢 陰 イ オ ン （ 塩 素 ・ ヨ ウ 素 ） のトラン スポーター 難聴 離乳前の歩行が困難 前庭障害とみられる行動 （ 頭振り運 動や回転行動） Rotating rod test ， 姿 勢調節の異常 （本文参照） DFNB 16 （ 35 ） STRC （ STEREOCILIN ） めまい発作（ episodic vertigo ） 頭振り眼振、頭位眼振 カロリックテストでの反応低下 c-VEMP ， o-VEMP での反応低下 SVH （ Subjective Visual H orizontal ）で の偏位 蝸牛有毛細胞の不動毛 前庭有毛細胞の動毛 構造蛋白 細胞骨格とチップリンクを形成 難聴 DFNB 18 B （ 39 ） OTOG （ OTOGELIN ） 運 動 発 達（は い は い，寝 返 り，一 人 坐り，一人歩行）の遅れ カロリックテストでの反応低下 回転椅子検査での反応低下 蝸牛の蓋膜 前庭（卵 形 嚢 班，球 形 嚢 班，半 規 管 膨大部稜）の耳石膜 細胞外基質 難聴 姿勢調節の異常， 頭部の斜位での保持 水中での回転行動 DFNB 18 （ 41 ） アッシャー症候群タイプ１（ 42 ） U S H1C （ USH 1 PROTEIN N ETWORK COMPONENT HARMONIN ） 両側前庭障害（慢性の平衡障害） カロリックテストでの反応 低 下 （ ア ッ シャー症候群タイプ１の所見） 有毛細胞の不動毛 細胞骨格とチップリンクを形成 難聴 前庭障害とみられる行動 （ 頭振り運 動や回転行動） DFNB 23 （ 45 ） PCDH 15 （ PROTOCADHERIN 15 ） 両側前庭障害（慢性の平衡障害） カロリックテストでの反応 低 下 （ ア ッ シャー症候群タイプ１の所見） 有毛細胞の不動毛 細胞骨格とチップリンクを形成 難聴 前庭障害とみられる行動 （回転行動） 視覚障害なし DFNB 25 （ 49 ） GRXCR 1 （ GLUTAREDOXIN ） 回転椅子検査での反応低下 蝸牛有毛細胞 前庭有毛細胞 グルタチオンの抗酸化作用に関与 アクチン細胞骨格の維持に関与 難聴 前庭障害とみられる行動 （回転行動） DFNB 36 （ 51 ） ESPIN （ ESPIN ） 平衡障害 の自覚あり （ reported b al-ance problems ） カロリックテストでの反応低下 有毛細胞の不動毛 アクチン細胞骨格の維持に関与 難聴 前庭障害とみられる行動 （ 頭振り運 動や回転行動） DFNB 37 （ 53 ） MYO 6 （ MYOSIN VI ） 原典（ Ahmed, et al. 2003 ）では前庭 症状を呈すると記載 有毛細胞 アクチ ン細胞骨格にそった分子輸送 に関与 蝸牛有毛細胞不動毛 ・ 前庭有毛細胞 動毛の構造維持に関与 難聴 前庭障害とみられる行動 （ 頭振り運 動や回転行動） DFNB 59 （ 58 ） PJVK （ PEJVAKIN ） 重心動揺計でのふらつき増大 蝸牛有毛細胞 前庭有毛細胞 Gasdermin ファミリーに属する遺伝子 炎症性細胞死に関与 難聴 前庭障害とみられる行動 （回転行動） DFNB 84 （ 61 ） PTPRQ （ PROTEIN -TYROSINE PHOS-PHATASE ， RECEPTOR-TYPE ， Q ） 運動発達（一人歩行）の遅れ カロリックテストでの反応低下 回転椅子検査での反応低下 蝸牛での発現あり チロシンリン酸化酵素 DFNB 84 （ 63 ） （ PTPRQ と同一遺伝子座） OTOGL （ OTOGELIN-LIKE P ROTEIN ） カロリックテストでの反応低下 蝸牛の有毛細胞，支持細胞，蓋膜 前庭耳石膜 細胞外基質 DFNB 103 （ 64 ） CLIC 5（ CHLORIDE INTRACELLULAR CHANNEL 5） 運動時のふらつき 回転椅子検査での反応低下 蝸牛有毛細胞 前庭有毛細胞 アクチン細胞骨格の維持に関連 難聴 前庭障害とみられる行動 （ 頭振り運 動や回転行動） DFNB 108 （ 66 ） ROR 1 （ RECEPTOR TYROSINE KINASE-LIKE ORPHAN RECEPTOR 1） 蝸牛前庭の Common cavity anomaly 蝸牛・前庭感覚上皮，らせん神経節 難聴 DFNB 109 （ 67 ） ESRP 1 （ EPITHELIAL S PLICING REGULATORY P ROTEIN 1） 側頭骨 CT で 外 側半規管などの形態異 常 発生過程の前庭・蝸牛で発現 発 生過程において ， 遺伝子発現のス プライシングを制御 前庭・蝸牛の形態異常 DFNX 2（ 68 ） POU 3 F 4 （ POU DOMAIN ， CLASS 3， TRANSCRIPTION F ACTOR 4） 運 動 発 達（は い は い，一 人 歩 行）の 遅れ 半規管の形成異常 発生過程の耳胞で発現 転写因子 難聴
る。難聴発症者に臨床的な前庭症状は報告されてい ないが，側頭骨病理では Cochleosaccular dysplasia （Scheibe dysplasia）を認めた２２）。MYH 9 は繊維 芽
細胞，上皮細胞，マクロファージといった細胞で発 現し，細胞の収縮運動に携わる構造蛋白として同定 された２３）。内耳では有毛細胞の不動毛・細胞質・ミ トコンドリアに発現がみられる２４）。Myh 9 ホモノッ クアウトマウスは胎生致死であるが，ヘテロノック アウトマウスは難聴を呈する２５）。
KITLG（KIT LIGAND ）変異
DFNA 69難聴家系で報告された遺伝子変異であ る２６）。DFNA 69 家系では左右非対称の難聴を呈す る。難聴発症者にめまいの自覚症状は報告されてい ないが，カロリックテストでは反応低下がみられ る。同報告の家系内の一名では，病歴から“possible Meniére’s disease”であると述べられている。しか しこの家系の聴力型は高音障害型である２６）。チロシ ンキナーゼ cKIT のシグナリング（KIT-KITLG シグ ナリング）は造血前駆細胞，始原生殖細胞，メラニ ン芽細胞の分化を制御し，内耳でも KITLG 発現は みられる。KITLG 変異は皮膚の色素沈着異常（カ フェオーレスポットや白斑など）をきたすことも知 られる２７）。
SLC 12 A 2（SOLUTE CARRIER FAMILY 12 ，
MEMBER 2）変異 ２０２０年に日本から，顕性遺伝性非症候群性難聴家 系で報告された遺伝子である２８）。乳児期の難聴発症 者に定頸や一人座りの遅れをみとめ，報告者らは前 庭症状を合併するものと考察している。SLC 12 A 2 は Na＋，K＋，Cl−のイオン輸送にかかわり，Na＋， K＋，2 Cl−cotransporter（NKCC）と 呼 ば れ る。カ ニクイザルでは蝸牛の血管条や，らせん靭帯などに 発現し，内リンパのカリウム恒常性維持に重要と考 えられる２８）。Slc 12 A 2 ホモノックアウトマウスは 離乳前の歩行が困難であったり，頭振り運動や回転 行動など，前庭障害とみられる行動を示し，高度難 聴を呈する２９）。 潜性遺伝性非症候群性難聴（DFNB，Autosomal Re-cessive Nonsyndromic Deafness）に報 告 さ れ た 遺伝子変異
MYO 7 A（ MYOSIN ， UNCONVENTIONAL ，
FAMILY VII，MEMBER A）変異
DFNA 11の 項 目 で も 述 べ た。DFNB 2 や Usher 症候群タイプ１の原因遺伝子でもある。
SLC 26 A 4（SOLUTE CARRIER FAMILY 26 ，
PENDRIN）変異 DFNB 4難聴家系で報告された遺伝子変異であ る３０）。Pendred 症 候 群（難 聴・前 庭 水 管 拡 大 症 や Mondini奇形の内耳奇形・甲状腺腫）の原因遺伝子 として知られているが，前庭水管拡大症をともなう 非症候群性難聴を引き起こすこともある。我が国で は１９９９年に報告され３１），非症候群性難聴の原因遺伝 子としては，GJB 2，CDH 23 についで頻度の高い ものである３２）。これらの難聴者の一部で，発作性め まい症状があり，カロリックテストでの反応低下を 認める３３）。SLC 26 A 4 は塩素・ヨウ素といった陰イ オンのトランスポーターをコードし，内耳，甲状腺 や腎臓でその発現がみられる。内耳では内リンパ 嚢，内リンパ管，卵形嚢，球形嚢や蝸牛で発現して いる。Slc 26 a 4 の遺伝子改変マウスは高度の難聴 を呈するが，その内耳の形態異常は遺伝子変異の型 によって異なる。Slc 26 a 4 ホモノックアウトマウ スは離乳前の歩行が困難であったり，頭振り運動や 回転行動など，前庭障害とみられる行動を示す。こ のマウスは回転する棒の上でバランスをとる検査 （Rotating rod test）でも平衡障害を示すほか，尾を
上にした場合の姿勢調節にも異常を示す３４）。 STRC（STEREOCILIN ）変異 DFNB 16難聴家系で同定された遺伝子変異であ る３５）。２００１年にパキスタン，パレスチナの家系で報 告されたが，２０１８年に北欧から報告された STRC 変異家系ではめまい発作を呈し，カロリックテスト で の 反 応 低 下 や，眼 振 所 見 を 呈 す る 者 を み と め た３６）。この家系では Video Head Impulse Test では
異常を検出しなかったが，c-VEMP，o-VEMP での 反応の左右差や SVH（Subjective Visual Horizontal） での偏位を示す者をみとめた。Stereocilin 蛋白は内 耳に特異的に発現する蛋白で，前庭では有毛細胞の 動毛に存在する３７）。蝸牛では有毛細胞の不動毛同士 を結合するチップリンクに存在する。Strc ホモノッ クアウトマウスは難聴を呈する３８）。 OTOG（OTOGELIN ）変異 DFNB 18 B難聴家系で報告された遺伝子変異で ある３９）。難聴発症者で運動発達の遅れやカロリック
テスト・回転椅子検査での前庭機能低下を認めた。 Otogelin蛋白は前庭（卵形嚢班，球形嚢班，半規管 膨大部稜）の耳石膜や蝸牛の蓋膜に存在する細胞外 基質である。Otog ノックアウトマウスは難聴を呈 するほか，背面を下にして落下させた場合等の，姿 勢立ち直りができないであるとか，頭部を傾けた位 置に保つなどの，前庭障害とみられる行動を示す。 こ の マ ウ ス を 水 中 で 泳 が せ る と，回 転 行 動 を 示 す４０）。
USH 1 C（USH 1 PROTEIN NETWORK
COMPO-NENT HARMONIN）変異 DFNB 18難聴家系で報告された遺伝子変異であ る４１）。Usher 症候群タイプ１の原因遺伝子としても 知られている４２）。DFNB 18 難聴では前庭症状はな いが，Usher 症候群タイプ１の原因遺伝子としては 前庭症状を引き起こす。MYO 7 A の項で述べた様 に，Ush 1 c（Harmonin）蛋 白 は，Myo 7 a や Cad-herin 23と複合体を形成し，不動毛のチップリンク に存 在 す る ほ か，Protocadherin 15 や Sans と も 相 互作用する４３）。これらの変異はいずれも Usher 症候 群タイプ１の原因となる。Ush 1 c 遺伝子に変異を 持つマウスは前庭障害とみられる行動（頭振り運動 や回転行動）と難聴を呈し，有毛細胞の形態異常と 脱落を示す（deaf circular マウス）。このマウスは 水中で泳ぐことができない４４）。 PCDH 15（PROTOCADHERIN 15）変異 DFNB 23難聴家系で報告された遺伝子変異であ
る４５）。MYO 7 A や USH 1 C と同様に Usher 症候群
タイプ１の原因遺伝子としても知られている４６）。 DFNB 23難聴では前庭症状はないが，Usher 症候 群タイプ１の原因遺伝子としては前庭症状を引き起 こす。Protocadherin 15 蛋白は内耳有毛細胞の不動 毛や網膜視細胞に存在し，Cadherin 23 と複合体を 形成し，不動毛のチップリンクを構成する４７）。マウ スでは Pcdh 15 遺伝子変異は前庭障害とみられる行 動（回転行動）と難聴を引き起こすが，網膜症状は 起こさない（Ames waltzer マウス）４８）。 GRXCR 1（GLUTAREDOXIN ）変異 DFNB 25難聴家系で報告された遺伝子変異であ る４９）。難聴発症者の一部で前庭症状と，回転椅子検 査での前庭機能低下を認めた。Grxcr 1 はグルタチ オンの抗酸化作用に関わるグルタレドキシンをコー ドする。Grxcr 1 は前庭および蝸牛の有毛細胞に発 現し，アクチン細胞骨格の維持に関わる。Grxcr 1 遺伝子に変異をもつマウスは前庭障害とみられる行 動（回転行動）と難聴を呈し，有毛細胞の形態異常 を示す（pirouette マウス）５０）。 ESPIN（ESPIN ）変異 DFNB 36難聴家系で報告された遺伝子変異であ る５１）。難聴発症者が平衡障害を自覚する家系があ り，カロリックテストでの反応低下を認めた。ES-PIN蛋白は内耳の不動毛に存在し，アクチン細胞骨 格の維持に関与する。Espin 変異を持つマウスは有 毛細胞の変性をきたし，前庭障害とみられる行動（頭 振り運動や回転行動）と難聴を呈する（jerker マウ ス）５２）。 MYO 6（MYOSIN VI ）変異 DFNB 37難聴家系で報告された遺伝子変異であ る。MYO 6 変異は非症候群性難聴家系で前庭症状 の原因となる５３）。Myosin VI はアクチン細胞骨格に そった分子輸送に関わる分子である５４）。内耳では有 毛 細 胞 に 発 現 し て い る。DFNB 9 家 系 に お い て Auditory Neuropathyを引き起こし，内耳でのシナ プス小胞に関係する遺伝子変異として，Otoferlin 変異がしられているが，Myosin VI と Otoferlin も 相互作用し，シナプス小胞のエンドサイトーシス・ エクソサイトーシスや細胞内輸送に関わる５５）。Myo 6変異を持つマウスは前庭障害とみられる行動（頭 振り運動や回転行動）および難聴を呈する（Snell’s waltzerマウス）５６）５７）。 PJVK（PEJVAKIN ）変異 DFNB 59難聴家系で報告された遺伝子変異であ る５８）。Delmaghani らのイランの家系では前庭症状 は報告されていない。PJVK 変異を持つモロッコの 家系では，難聴と網膜視細胞の変性がみられた。カ ロリックテストでは正常であったが，重心動揺計で のふらつきをみとめ，中枢性の平衡障害が疑われ た５９）。PEJVAKIN は Gasdermin フ ァ ミ リ ー に 属 す る蛋白質である。Pjvk にミスセンス変異をもつマ ウスでは難聴があるが，平衡障害はない５８）。一方ト ランケーテイング変異を持つマウス（sirtaki）は難 聴と平衡障害をきたし，求心性聴覚路ニューロンと 外有毛細胞の両者に障害がある６０）。PJVK 変異では 臨床的には中枢性平衡障害が疑われるが，有毛細胞
の機能にかかわる可能性もあるので，本稿の遺伝子 リストに加えた。 PTPRQ（PROTEIN-TYROSINE PHOSPHATASE ， RECEPTOR-TYPE，Q ）変異 DFNB 84難聴家系で報告された遺伝子変異であ る６１）。難聴発症者にカロリックテスト，回転椅子検 査での前庭機能低下を認めた。これらの患者の中に は臨床的に運動発達の遅れを示すものもあった。 PTPRQ はチロシンリン酸化酵素をコードしてお り，ヒトの胎児では腎臓，肺，心臓，蝸牛等で発現 している６２）。
OTOGL（OTOGELIN-LIKE PROTEIN ）変異
DFNB 84難聴家系で報告された遺伝子変異であ る６３）。OTOGL は PTPRQ と同一の遺伝子座（DFNB 84 locus）に存在する。難聴発症者にカロリックテ ストでの片側前庭機能低下を認めた。OTOGL はヒ ト胎児の内耳で高発現している。Otogl はマウス内 耳では蝸牛の有毛細胞，支持細胞に発現するほか， 蝸牛蓋膜，前庭耳石膜の細胞外成分として存在して いる。
CLIC 5（CHLORIDE INTRACELLULAR
CHAN-NEL 5）変異
DFNB 103難聴家系で報告された遺伝子変異であ
る６４）。難聴発症者に運動時のふらつきなどがあり，
回転椅子検査で前庭機能の低下を認めた。CLIC 5 蛋白は chloride intracellular channel protein ファミ リーの蛋白質で，アクチン細胞骨格の維持に重要で ある。マウスの蝸牛や前庭では Clic 5 は有毛細胞に 発現している。Clic 5 遺伝子に変異をもつマウスは 有毛細胞の変性・脱落を生じ，前庭障害とみられる 行動（頭振り運動や回転行動）および難聴を呈する （jitterbug マウス）６５）。
ROR 1（RECEPTOR TYROSINE KINASE-LIKE
ORPHAN RECEPTOR 1）変異
DFNB 108難聴家系で同定された遺伝子変異であ
る。難聴発症者は蝸牛前庭の Common cavity anom-alyをきたす。Ror 1 遺伝子は発生過程の前庭や蝸 牛感覚上皮・らせん神経節に発現する。Ror 1 遺伝 子に変異を持つマウスでは，内有毛細胞リボンシナ プスのグルタミン酸レセプターに異常をきたす。ま たこのマウスは蝸牛の形態異常と難聴を呈するが， 前庭障害とみられる行動は示さない。Rotating rod testによる平衡検査でも正常である６６）。
ESRP 1（EPITHELIAL SPLICING REGULATORY
PROTEIN 1）変異 DFNB 109難聴家系で同定された遺伝子変異であ る。難聴発症者に運動・平衡機能の臨床症状は認め ないが，側頭骨 CT で外側半規管などの形態異常を 認めた。ESRP 1 は前庭 や 蝸 牛 の 発 生 過 程 に お い て，遺伝子転写産物のスプライシングを司る蛋白で ある。Esrp 1 は発生過程の前庭や蝸牛で発現し， その変異を持つマウスは前庭や蝸牛の形態異常を呈 する６７）。 性染色体劣性遺伝性難聴（DFNX，X-linked Nonsyn-dromic Deafness）に報告された遺伝子変異
POU 3 F 4（POU DOMAIN ，CLASS 3
，TRAN-SCRIPTION FACTOR 4）変異 DFNX 2難聴家系で同定された遺伝子変異であ る。進行性の感音難聴とアブミ骨底板の固着をきた す６８）。難聴発症者が運動発達の遅れや，めまいとい った前庭症状を示すことがある６９）。側頭骨 CT では 内耳道の拡大や，内耳道と蝸牛基底回転の癒合を呈 し，人 工 内 耳 埋 め 込 み 術 や ア ブ ミ 骨 手 術 の 際 に Gusher（外リンパ，脳脊髄液の漏出）をきたすこ とで知られる。Pou 3 f 4 は内耳発生に関わる転写因 子である。その遺伝子変異を持つマウスは難聴を呈 する。Pou 3 f 4 ノックアウトマウスでは，らせん 靭帯の fibrocyte に形態異常を呈し，蝸牛内電位が 低下する。前庭障害によるとみられる行動異常やヒ トの POU 3 F 4 変異でみられる様な内耳奇形は報 告されていない７０）。 考 察 本稿では非症候群性難聴家系に同定され，前庭の 臨床症状や奇形が報告された遺伝子変異について検 討した。表にこれらの変異による臨床症状，臨床検 査所見や遺伝子の発現部位と機能，遺伝子改変マウ スについてまとめた。これらの遺伝子変異のうち， SLC 26 A 4（DFNB 4 難聴，Pendred 症候群の原因 遺伝子）や COCH （DFNA 9 難聴の原因遺伝子）の 変異は，めまい・前庭症状をきたす難聴遺伝子変異 として，次世代シークエンサー技術導入前から知ら れ て い る。MYO 7 A，USH 1 C ，PCDH 15 変 異 も 非症候群性難聴や Usher 症候群タイプ１の原因と なり，めまい・前庭症状を引き起こすことと同様
に，大規模な家系内での難聴発症者の分布と，特定 の遺伝子座の配列のバリエーションや遺伝子変異の 分布を統計的に解析する手法を用いて同定された （連鎖解析）。一方，次世代シークエンサーをもちい れば，個人の全エクソンの配列を一度の解析で解読 することが可能である。現在これにより同定された 変異の機能的意義をコンピューター解析などで推測 することが行われている。したがって比較的小規模 な，まれな難聴家系からも難聴遺伝子変異が同定さ れる様になった。本稿でとりあげた遺伝子変異のう ち，LMX 1 A，KITLG ，SLC 12 A 2，OTOGL，ROR 1，ESRP 1 変異はいずれも全エクソン解析により 同定されたものである。図に非症候群性難聴の新規 原因遺伝子の年間報告数の推移をしめす。次世代シ ークエンサーが導入された２０１０年以降に非症候群性 難聴遺伝子を同定した論文が多数報告されているこ とが判る。 これらの遺伝子には内耳にユニークな発現パター ンや機能をもつものが多い。たとえば MYO 7 A， MYH 9，STRC ，USH 1 C ，PCDH 15，GRXCR 1，
ESPIN，MYO 6，CLIC 5 がコードする蛋白はいず れも，有毛細胞で不動毛などの構造の維持に関わ る。また COL 11 A 2，OTOG ，OTOGL，がコード する蛋白は前庭耳石膜や蝸牛蓋膜に存在する細胞外 基質である。そして COCH 蛋白は外リンパ液にほ ぼ特異的に存在する蛋白である。DFNA 9 は，反復 するめまい 発 作 な ど の 症 候 を 呈 す る こ と か ら， COCH が一時期メニエール病の原因遺伝子ではな いかと注目された。その後この説は否定されたが， 最新のバラニー学会メニエール病診断基準では，メ ニエール病の遺伝性に着目した基準となっている。 本レビュー執筆にあたり，難聴の型，変動性の有 無，側頭骨病理や MRI での内リンパ水腫所見の同 定など，メニエール病類似の臨床経過，検査所見が 報告されているか，注意深く読んだがそのような記 載は乏しかった。筆者らが検討した限りでは KITLG 遺伝子変異の一例で，病歴から“possible Meniére’s disease”と記述されていた。また本稿執筆中に， ヨーロッパではバラニー学会診断基準による家族性 メニエール病患者１０９名を対象に全エクソン解析を おこなったところ，一部の患者で OTOG の変異を 認めたと報告された７１）。 本稿の対象とは異なるが，めまい・前庭症状を伴 う家族性難聴には，症候群性難聴に伴うものも知ら れている。症候群性難聴とは，難聴にそれ以外の臨 床症状を合併する症候群である７２）７３）。これまでに約 ４００種類の難聴を伴う症候群が知られているが，前 庭 水 管 拡 大 症 を 呈 す る 症 候 群 性 難 聴 と し て Branchio-Oto-Renal syndrome，Pendred syndrome， Waardenburg syndrome，Distal renal tubular acido-sis with deafnessが 知 ら れ て い る。Branchio-Oto-Renal syndromeの症状は鰓耳腎症候群：難聴，頸 瘻・耳瘻孔・外耳奇形などの鰓原性奇形，腎尿路奇 形からなり，原因遺伝子としては EYA 1，SIX 1，
SIX 5が同定されている。Pendred syndrome の症 状は感音難聴，甲状腺腫からなり，原因遺伝子とし ては SLC 26 A 4，FOXI 1，KCNJ 10 が同定され て いる。Waardenburg syndrome の症状は感音難聴， 毛髪・皮膚・虹彩の色素異常，眼角離開などからな り，原因遺伝子としては PAX 3，MITF ，SNAI 2，
SOX 10，PAX 3，EDNRB ，EDN 3，SOX 10 が 同 定 さ れ て い る。Distal renal tubular acidosis with
deafnessは代謝性アシドーシスと感音難聴からな り，原因遺伝子としては ATP 6 V 1 B 1 が同定され ている。また，Usher 症候群は感音難聴に網膜色素 変性症をともなう常染色体潜性遺伝疾患である。臨 床症状にもとづきタイプ１からタイプ３に分類され るが，Usher 症候群タイプ１（およびタイプ３の一 部）は前庭症状を伴う。Usher 症候群タイプ１の原 因 遺 伝 子 と し て は MYO 7 A，USH 1，PCDH 1， SANS が同定されている。 本稿では非症候群性難聴家系に同定され，めま い・前庭症状をきたす遺伝子変異について検討・考 察した。これらの遺伝子には有毛細胞の不動毛や蝸 牛蓋膜，前庭耳石膜の構造維持などに関わるものが あった。これらの遺伝子の内耳にユニークな機能を 研究することにより，末梢性めまい発症機序の一端 が解明されると考えられる。 文 献
１）Shearer AE, DeLuca AP, Hildebrand MS, et al.: Comprehensive genetic testing for hereditary hearing loss using massively parallel sequenc-ing. Proc Natl Acad Sci U S A 107: 21104― 21109, 2010
２）Kharkovets T, Hardelin JP, Safieddine S, et al.: KCNQ 4, a K+ channel mutated in a form of dominant deafness, is expressed in the inner ear and the central auditory pathway. Proc Natl Acad Sci U S A 97: 4333―4338, 2000
３）Marres H, van Ewijk M, Huygen P, et al.: In-herited nonsyndromic hearing loss. An audiovestibular study in a large family with autosomal dominant progressive hearing loss related to DFNA 2. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 123: 573―577, 1997
４）Wesdorp M, de Koning Gans PAM, Schraders M, et al.: Heterozygous missense variants of LMX 1 A lead to nonsyndromic hearing impair-ment and vestibular dysfunction. Hum Genet 137: 389―400, 2018
５）Mann ZF, Galvez H, Pedreno D, et al.: Shaping of inner ear sensory organs through antagonis-tic interactions between Notch signalling and Lmx 1 a. Elife 6: 2017
６）Steffes G, Lorente-Canovas B, Pearson S, et al.: Mutanlallemand (mtl) and Belly Spot and Deaf-ness (bsd) are two new mutations of Lmx 1 a causing severe cochlear and vestibular defects. PLoS One 7: e 51065, 2012
７）Robertson NG, Lu L, Heller S, et al.: Mutations in a novel cochlear gene cause DFNA 9, a hu-man nonsyndromic deafness with vestibular dysfunction. Nat Genet 20: 299―303, 1998 ８）Kim BJ, Kim AR, Han KH, et al.: Distinct
ves-tibular phenotypes in DFNA 9 families with COCH variants. Eur Arch Otorhinolaryngol 273: 2993―3002, 2016
９）Usami S, Takahashi K, Yuge I, et al.: Mutations in the COCH gene are a frequent cause of autosomal dominant progressive cochleo-vestibular dysfunction, but not of Meniere’s dis-ease. Eur J Hum Genet 11: 744―748, 2003 １０） Merchant SN, Linthicum FH, Nadol JB Jr:
Histopathology of the inner ear in DFNA 9. Adv Otorhinolaryngol 56: 212―217, 2000
１１）Burgess BJ, O’Malley JT, Kamakura T, et al.:
Histopathology of the Human Inner Ear in the p.L 114 P COCH Mutation (DFNA 9). Audiol Neurootol 21: 88―97, 2016
１２）Ikezono T, Omori A, Ichinose S, et al.: Identifi-cation of the protein product of the Coch gene (hereditary deafness gene) as the major compo-nent of bovine inner ear protein. Biochim Bio-phys Acta 1535: 258―265, 2001
１３）池園哲郎，福島邦博，松田 帆：Ⅲ各論 ３． 外リンパ瘻．『急性感音難聴診療の手引き』 日 本聴覚医学会編．７２―８２頁，金原出版，東京，２０１８ １４）Liu XZ, Walsh J, Tamagawa Y, et al.: Autosomal dominant non-syndromic deafness caused by a mutation in the myosin VIIA gene. Nat Genet 17: 268―269, 1997
１５）Liu XZ, Walsh J, Mburu P, et al.: Mutations in the myosin VIIA gene cause non-syndromic re-cessive deafness. Nat Genet 16: 188―190, 1997 １６） Weil D, Kussel P, Blanchard S, et al.: The
autosomal recessive isolated deafness, DFNB 2, and the Usher 1 B syndrome are allelic defects of the myosin-VIIA gene. Nat Genet 16: 191― 193, 1997
１７） Bahloul A, Michel V, Hardelin JP, et al. : Cadherin-23, myosin VIIa and harmonin, en-coded by Usher syndrome type I genes, form a ternary complex and interact with membrane phospholipids. Hum Mol Genet 19: 3557―3565, 2010
１８）Weil D, Levy G, Sahly I, et al.: Human myosin VIIA responsible for the Usher 1 B syndrome: a predicted membrane-associated motor protein expressed in developing sensory epithelia. Proc Natl Acad Sci U S A 93: 3232―3237, 1996 １９）Gibson F, Walsh J, Mburu P, et al.: A type VII
myosin encoded by the mouse deafness gene shaker―1. Nature 374: 62―64, 1995
２０）McGuirt WT, Prasad SD, Griffith AJ, et al.: Mu-tations in COL 11 A 2 cause non-syndromic hearing loss (DFNA 13). Nat Genet 23: 413― 419, 1999
Autoso-mal dominant and recessive osteochondrodys-plasias associated with the COL 11 A 2 locus. Cell 80: 431―437, 1995
２２）Lalwani AK, Goldstein JA, Kelley MJ, et al.: Hu-man nonsyndromic hereditary deafness DFNA 17 is due to a mutation in nonmuscle myosin MYH 9. Am J Hum Genet 67: 1121―1128, 2000 ２３）Saez CG, Myers JC, Shows TB, et al.: Human
nonmuscle myosin heavy chain mRNA: genera-tion of diversity through alternative poly-adenylylation. Proc Natl Acad Sci U S A 87: 1164―1168, 1990
２４）Lalwani AK, Atkin G, Li Y, et al.: Localization in stereocilia, plasma membrane, and mitochon-dria suggests diverse roles for NMHC-IIa within cochlear hair cells. Brain Res 1197: 13― 22, 2008
２５）Matsushita T, Hayashi H, Kunishima S, et al.: Targeted disruption of mouse ortholog of the human MYH 9 responsible for macrothrombo-cytopenia with different organ involvement: he-matological, nephrological, and otological stud-ies of heterozygous KO mice. Biochem Biophys Res Commun 325: 1163―1171, 2004
２６）Zazo Seco C, Serrao de Castro L, van Nierop JW, et al.: Allelic Mutations of KITLG, Encod-ing KIT Ligand, Cause Asymmetric and Unilat-eral Hearing Loss and Waardenburg Syndrome Type 2. Am J Hum Genet 97: 647―660, 2015 ２７）Amyere M, Vogt T, Hoo J, et al.: KITLG
muta-tions cause familial progressive hyper- and hy-popigmentation. J Invest Dermatol 131: 1234― 1239, 2011
２８）Mutai H, Wasano K, Momozawa Y, et al.: Vari-ants encoding a restricted carboxy-terminal do-main of SLC 12 A 2 cause hereditary hearing loss in humans. PLoS Genet 16: e 1008643, 2020
２９）Delpire E, Lu J, England R, et al.: Deafness and imbalance associated with inactivation of the se-cretory Na-K-2 Cl co-transporter. Nat Genet 22: 192―195, 1999
３０）Li XC, Everett LA, Lalwani AK, et al.: A muta-tion in PDS causes non-syndromic recessive deafness. Nat Genet 18: 215―217, 1998
３１） Usami S, Abe S, Weston MD, et al.: Non-syndromic hearing loss associated with en-larged vestibular aqueduct is caused by PDS mutations. Hum Genet 104: 188―192, 1999 ３２）Nishio SY, Usami S: Deafness gene variations
in a 1120 nonsyndromic hearing loss cohort: molecular epidemiology and deafness mutation spectrum of patients in Japan. Ann Otol Rhinol Laryngol 124 Suppl 1: 49 S―60 S, 2015
３３）Jung J, Seo YW, Choi JY, et al.: Vestibular func-tion is associated with residual low-frequency hearing loss in patients with bi-allelic mutations in the SLC 26 A 4 gene. Hear Res 335: 33―39, 2016
３４）Everett LA, Belyantseva IA, Noben-Trauth K, et al.: Targeted disruption of mouse Pds provides insight about the inner-ear defects encountered in Pendred syndrome. Hum Mol Genet 10: 153―161, 2001
３５）Verpy E, Masmoudi S, Zwaenepoel I, et al.: Mu-tations in a new gene encoding a protein of the hair bundle cause non-syndromic deafness at the DFNB 16 locus. Nat Genet 29: 345―349, 2001
３６）Frykholm C, Klar J, Tomanovic T, et al.: Stereo-cilin gene variants associated with episodic ver-tigo: expansion of the DFNB 16 phenotype. Eur J Hum Genet 26: 1871―1874, 2018
３７） Verpy E, Leibovici M, Michalski N, et al.: Stereocilin connects outer hair cell stereocilia to one another and to the tectorial membrane. J Comp Neurol 519: 194―210, 2011
３８）Verpy E, Weil D, Leibovici M, et al.: Stereocilin-deficient mice reveal the origin of cochlear waveform distortions. Nature 456 : 255― 258, 2008
３９）Schraders M, Ruiz-Palmero L, Kalay E, et al.: Mutations of the gene encoding otogelin are a cause of autosomal-recessive nonsyndromic
moderate hearing impairment. Am J Hum Genet 91: 883―889, 2012
４０）Simmler MC, Cohen-Salmon M, El-Amraoui A, et al.: Targeted disruption of otog results in deafness and severe imbalance, Nat Genet 24: 139―143, 2000
４１）Ahmed ZM, Smith TN, Riazuddin S, et al.: Non-syndromic recessive deafness DFNB 18 and Usher syndrome type IC are allelic mutations of USHIC. Hum Genet 110: 527―531, 2002 ４２）Verpy E, Leibovici M, Zwaenepoel I, et al.: A
defect in harmonin, a PDZ domain-containing protein expressed in the inner ear sensory hair cells, underlies Usher syndrome type 1 C. Nat Genet 26: 51―55, 2000
４３）Adato A, Michel V, Kikkawa Y, et al.: Interac-tions in the network of Usher syndrome type 1 proteins. Hum Mol Genet 14: 347―356, 2005 ４４） Johnson KR, Gagnon LH, Webb LS, et al.:
Mouse models of USH 1 C and DFNB 18: phe-notypic and molecular analyses of two new spontaneous mutations of the Ush 1 c gene. Hum Mol Genet 12: 3075―3086, 2003
４５） Ahmed ZM, Riazuddin S, Ahmad J, et al. : PCDH 15 is expressed in the neurosensory epi-thelium of the eye and ear and mutant alleles are responsible for both USH 1 F and DFNB 23. Hum Mol Genet 12: 3215―3223, 2003 ４６）Alagramam KN, Yuan H, Kuehn MH, et al.:
Mutations in the novel protocadherin PCDH 15 cause Usher syndrome type 1 F. Hum Mol Genet 10: 1709―1718, 2001
４７）Kazmierczak P, Sakaguchi H, Tokita J, et al.: Cadherin 23 and protocadherin 15 interact to form tip-link filaments in sensory hair cells. Na-ture 449: 87―91, 2007
４８）Alagramam KN, Murcia CL, Kwon HY, et al.: The mouse Ames waltzer hearing-loss mutant is caused by mutation of Pcdh 15, a novel proto-cadherin gene. Nat Genet 27: 99―102, 2001 ４９）Schraders M, Lee K, Oostrik J, et al.:
Homozy-gosity mapping reveals mutations of GRXCR 1
as a cause of autosomal-recessive nonsyndro-mic hearing impairment. Am J Hum Genet 86: 138―147, 2010
５０）Odeh H, Hunker KL, Belyantseva IA, et al.: Mutations in Grxcr 1 are the basis for inner ear dysfunction in the pirouette mouse. Am J Hum Genet 86: 148―160, 2010
５１）Naz S, Griffith AJ, Riazuddin S, et al.: Mutations of ESPN cause autosomal recessive deafness and vestibular dysfunction. J Med Genet 41: 591―595, 2004
５２）Zheng L, Sekerkova G, Vranich K, et al.: The deaf jerker mouse has a mutation in the gene encoding the espin actin-bundling proteins of hair cell stereocilia and lacks espins. Cell 102: 377―385, 2000
５３）Ahmed ZM, Morell RJ, Riazuddin S, et al.: Mu-tations of MYO 6 are associated with recessive deafness, DFNB 37. Am J Hum Genet 72 : 1315―1322, 2003
５４）Rock RS, Rice SE, Wells AL, et al.: Myosin VI is a processive motor with a large step size. Proc Natl Acad Sci U S A 98: 13655―13659, 2001
５５）Heidrych P, Zimmermann U, Kuhn S, et al.: Otoferlin interacts with myosin VI: implications for maintenance of the basolateral synaptic structure of the inner hair cell. Hum Mol Genet 18: 2779―2790, 2009
５６）Avraham KB, Hasson T, Steel KP, et al.: The mouse Snell’s waltzer deafness gene encodes an unconventional myosin required for struc-tural integrity of inner ear hair cells. Nat Genet 11: 369―375, 1995
５７）Wong EY, Xu CY, Brahmachary M, et al.: A Novel ENU-Induced Mutation in Myo 6 Causes Vestibular Dysfunction and Deafness. PLoS One 11: e 0154984, 2016
５８）Delmaghani S, del Castillo FJ, Michel V, et al.: Mutations in the gene encoding pejvakin, a newly identified protein of the afferent auditory pathway, cause DFNB 59 auditory neuropathy.
Nat Genet 38: 770―778, 2006
５９）Ebermann I, Walger M, Scholl HP, et al.: Trun-cating mutation of the DFNB 59 gene causes cochlear hearing impairment and central ves-tibular dysfunction. Hum Mutat 28: 571―577, 2007
６０）Schwander M, Sczaniecka A, Grillet N, et al.: A forward genetics screen in mice identifies re-cessive deafness traits and reveals that pejvakin is essential for outer hair cell function. J Neuro-sci 27: 2163―2175, 2007
６１）Schraders M, Oostrik J, Huygen PL, et al.: Mu-tations in PTPRQ are a cause of autosomal-recessive nonsyndromic hearing impairment DFNB 84 and associated with vestibular dys-function. Am J Hum Genet 86: 604―610, 2010 ６２） Seifert RA, Coats SA, Oganesian A, et al. :
PTPRQ is a novel phosphatidylinositol phos-phatase that can be expressed as a cytoplasmic protein or as a subcellularly localized receptor-like protein. Exp Cell Res 287: 374―386, 2003 ６３）Yariz KO, Duman D, Zazo Seco C, et al.:
Muta-tions in OTOGL, encoding the inner ear protein otogelin-like, cause moderate sensorineural hearing loss. Am J Hum Genet 91: 872―882, 2012
６４）Seco CZ, Oonk AM, Dominguez-Ruiz M, et al.: Progressive hearing loss and vestibular dys-function caused by a homozygous nonsense mutation in CLIC 5. Eur J Hum Genet 23: 189― 194, 2015
６５）Gagnon LH, Longo-Guess CM, Berryman M, et al.: The chloride intracellular channel protein CLIC 5 is expressed at high levels in hair cell stereocilia and is essential for normal inner ear function. J Neurosci 26: 10188―10198, 2006 ６６）Diaz-Horta O, Abad C, Sennaroglu L, et al.:
ROR 1 is essential for proper innervation of
auditory hair cells and hearing in humans and mice. Proc Natl Acad Sci U S A 113: 5993―5998, 2016
６７） Rohacek AM, Bebee TW, Tilton RK, et al.: ESRP 1 Mutations Cause Hearing Loss due to Defects in Alternative Splicing that Disrupt Cochlear Development. Dev Cell 43: 318―331 e 315, 2017
６８）de Kok YJ, van der Maarel SM, Bitner-Glindzicz M, et al. : Association between X-linked mixed deafness and mutations in the POU domain gene POU 3 F 4. Science 267 : 685―688, 1995
６９）Vore AP, Chang EH, Hoppe JE, et al.: Deletion of and novel missense mutation in POU 3 F 4 in 2 families segregating X-linked nonsyndromic deafness. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 131: 1057―1063, 2005
７０）Minowa O, Ikeda K, Sugitani Y, et al.: Altered cochlear fibrocytes in a mouse model of DFN 3 nonsyndromic deafness. Science 285 : 1408― 1411, 1999
７１） Roman-Naranjo P, Gallego-Martinez A, Soto-Varela A, et al.: Burden of Rare Variants in the OTOG Gene in Familial Meniere’s Disease. Ear Hear 2020
７２）Ideura M, Nishio SY, Moteki H, et al.: Compre-hensive analysis of syndromic hearing loss pa-tients in Japan. Sci Rep 9: 11976, 2019
７３）Lenarduzzi S, Morgan A, Faletra F, et al.: Next generation sequencing study in a cohort of Ital-ian patients with syndromic hearing loss. Hear Res 381: 107769, 2019
利益相反に該当する事項はない。
