103 ─ ─ 2018；68：103～104
北関東医学会奨励賞
強皮症の皮膚線維化におけるノルエピネフリンの役割
上原 顕仁
1 １ 群馬県前橋市昭和町3-39-15 群馬大学医学部附属病院皮膚科 はじめに 全身性強皮症は，皮膚および内臓臓器の線維化，血管障 害，免疫異常を特徴とする発症機序不明の全身性疾患であ る．皮膚硬化は皮膚の真皮内に存在する線維芽細胞からの 過剰な膠原線維の産生が関与している．強皮症のほとんど の症例はレイノー現象を初発症状としている．レイノー現 象は，手指の小動脈の攣縮（一過性収縮）が起こり，末端 部が一過性に虚血になり，手指の色調が発作的に変化する 現象である．寒冷刺激や精神的ストレスによって，末梢神 経から放出されるノルエピネフリンが，血管の収縮を引き 起こすことが原因の一つと考えられている． このように，強皮症の血管障害（特にレイノー現象）と ノルエピネフリンとの関係については知られているが，強 皮症の皮膚線維化におけるノルエピネフリンの役割は明ら かになっていない．そこで，本研究では，強皮症の皮膚硬 化（線維化）におけるノルエピネフリンの役割を解明する ことを目的とした． 我々は，皮膚の線維化に関わる因子として，IL-6に注 目した．IL-6は，線維芽細胞の分化，増殖を誘導し，線 維化を亢進させると考えられている．皮膚線維芽細胞から のIL-6産生を誘導するものとして，IL-1などが知られて いるがノルエピネフリンについては知られていない． 方法 正常人と強皮症患者3ペアの皮膚由来の線維芽細胞にノ ルエピネフリンなどの試薬で刺激し，IL-6，Ⅰ型コラーゲ ンなどの産生をmRNA，タンパクレベルで測定した． 結果 ノルエピネフリン刺激によって線維芽細胞から，濃度， 時間依存性にIL-6産生がみられ，強皮症由来線維芽細胞 では，正常由来と比べてIL-6産生が亢進していた．また， アドレナリンα受容体作動薬であるオキシメタゾリン刺激 ではIL-6産生亢進はみられず，β受容体作動薬であるイソ プロテレノール刺激ではIL-6産生亢進がみられたことや， β受容体阻害剤であるプロプラノロール処理によってノル エピネフリンによるIL-6産生が抑制されたことより，ノ ルエピネフリン刺激によるIL-6産生は，主にβ受容体を介 することが示唆された．正常人と強皮症患者由来線維芽細 胞において，アドレナリン受容体の発現量に差はみられな かった．また，細胞内シグナルについて検討を行い，ノル エピネフリンはアドレナリンβ受容体を介してp38のリン 酸化を亢進させ，IL-6産生を誘導することを明らかにした． また，p38の阻害剤であるSB203580やsiRNA法による p38の発現抑制によって，ノルエピネフリンによるIL-6 の産生が抑制された． 文献情報 投稿履歴： 受付 平成29年11月９日 採択 平成29年12月７日 論文別刷請求先： 上原顕仁 〒371-8511 群馬県前橋市昭和町3-39-15 群馬大学医学部附属病院皮膚科 電話：027-220-8284 E-mail: [email protected]104 ─ ─ 強皮症の皮膚線維化におけるノルエピネフリンの役割 またエンドセリン-1との関係について検討した結果， 強皮症由来線維芽細胞において，ノルエピネフリン刺激に よるIL-6産生は，エンドセリン-1刺激によって相加効果 を示した．ノルエピネフリンと可溶性IL-6受容体による 刺激によって，線維芽細胞からのⅠ型コラーゲンの産生が 増加することも明らかにした．また，さらにβ受容体阻害 薬あるいはp38阻害薬を投与すると，それぞれにおいてⅠ 型コラーゲンの産生が有意に抑制された．ノルエピネフリ ン刺激によって，線維芽細胞の増殖能は亢進し，特に，強 皮症由来線維芽細胞では，正常由来より亢進していた． 考察 これまでに，寒冷刺激やストレスにより誘導されるノル エピネフリンが血管平滑筋に作用して血管収縮をおこすこ とが，レイノー現象を引き起こす原因の一つとして考えら れていた．しかし今回の研究によって，ノルエピネフリン が線維芽細胞上のβ受容体と結合し，p38のチロシンリン 酸化を介してIL-6産生や，増殖能の増加，Ⅰ型コラーゲ ンの産生増加を引き起こすことと，これらの反応が強皮症 由来線維芽細胞では亢進することを明らかにし，ノルエピ ネフリンが強皮症の線維化に関与することが示唆された． また，β受容体阻害剤であるプロプラノロール処理や，p38 の阻害剤であるSB203580によってノルエピネフリンによ るIL-6産生およびⅠ型コラーゲン産生が抑制されたこと より，プロプラノロールやSB203580が強皮症の線維化の 治療に応用できる可能性が示唆された． 結語 今回の結果より，ノルエピネフリンは強皮症の2つの主 要病態である，血管障害と線維化の両方に関与する可能性 が示唆された．強皮症の皮膚硬化が，寒冷刺激を受けやす い四肢末端より始まる原因として，これらの機序が関与す る可能性が示唆された．寒冷を防ぐことが末梢血管障害の 予防だけではなく，皮膚硬化の予防にもつながる可能性が 示唆された．また，in vitroでノルエピネフリンによる IL-6産生を抑制したアドレナリンβ受容体阻害剤とp38阻 害剤が線維化の治療へ応用できる可能性が示唆された． 謝辞 平成29年度北関東医学会奨励賞を戴くにあたり，北関 東医学会役員の先生方，そして本研究に対して御指導，御 鞭撻を賜りました，群馬大学大学院医学系研究科皮膚科学 石川 治教授，茂木精一郎先生と研究グループの皆様，関 係者の皆様に深謝致します． 引用文献
1．Motegi S, Leitner WW, Lu M, et al. Pericyte-derived
MFG-E8 regulates pathologic angiogenesis. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2011; 31: 2024‒2034.
2．Motegi S., Garfield S., Feng X, et al. Potentiation of plate-let-derived growth factor receptor-β signaling mediated by integrin-associated MFG-E8. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011; 31: 2653‒2664.
3．Uehara A, Motegi S, Yamada K, et al. Mechanistic insight
into the norepinephrine-induced fibrosis in systemic sclerosis.
