( 5 7 ) 【 特 許 請 求 の 範 囲 】
【 請 求 項 １ 】
下 記 一 般 式 （ １ ） で 表 さ れ る 放 射 性 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 銅 錯 体 を 含 有 し 、 血 管 新 生 阻 害 剤 と 併 用 投 与 す る た め に 用 い ら れ 、 前 記 血 管 新 生 阻 害 剤 が 抗 V E G F 抗 体 を 含 む 、 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 。
【 化 １ 】
〔 式 中 R1、 R2、 R3、 R4は そ れ ぞ れ 独 立 し て 、 水 素 原 子 、 ア ル キ ル 基 又 は ア ル コ キ シ 基 を 示 す 。 C u は 銅 の 放 射 性 同 位 体 を 示 す 。 〕
【 請 求 項 ２ 】
前 記 銅 の 放 射 性 同 位 体 が 、６ ４Ｃ ｕ 又 は６ ７Ｃ ｕ で あ る 、 請 求 項 １ に 記 載 の 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 。
【 請 求 項 ３ 】 20
前 記 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ 抗 体 が 、 ベ バ シ ズ マ ブ 又 は そ の 塩 を 含 む 、 請 求 項 １ 又 は ２ に 記 載 の 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 。
【 請 求 項 ４ 】
前 記 放 射 性 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 銅 錯 体 が 、
放 射 性 グ リ オ キ ザ ー ル − ビ ス （ Ｎ ４ − メ チ ル チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン ） 銅 錯 体 、 放 射 性 グ リ オ キ ザ ー ル − ビ ス （ Ｎ ４ − ジ メ チ ル チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン ） 銅 錯 体 、 放 射 性 エ チ ル グ リ オ キ ザ ー ル − ビ ス （ Ｎ ４ − メ チ ル チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン ） 銅 錯 体 、 放 射 性 エ チ ル グ リ オ キ ザ ー ル − ビ ス （ Ｎ ４ − エ チ ル チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン ） 銅 錯 体 、 放 射 性 ピ ル ブ ア ル デ ヒ ド − ビ ス （ Ｎ ４ − メ チ ル チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン ） 銅 錯 体 、 放 射 性 ピ ル ブ ア ル デ ヒ ド − ビ ス （ Ｎ ４ − ジ メ チ ル チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン ） 銅 錯 体 、 放 射 性 ピ ル ブ ア ル デ ヒ ド − ビ ス （ Ｎ ４ − エ チ ル チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン ） 銅 錯 体 、 放 射 性 ジ ア セ チ ル − ビ ス （ Ｎ ４ − メ チ ル チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン ） 銅 錯 体 、
放 射 性 ジ ア セ チ ル − ビ ス （ Ｎ ４ − ジ メ チ ル チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン ） 銅 錯 体 、 又 は 、
放 射 性 ジ ア セ チ ル − ビ ス （ Ｎ ４ − エ チ ル チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン ） 銅 錯 体 で あ る 、 請 求 項 １ 乃 至 ３ い ず れ か 一 項 に 記 載 の 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 。
【 請 求 項 ５ 】
前 記 放 射 性 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 銅 錯 体 が 、
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ 又 は
６ ７Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ で あ る 、 請 求 項 １ 乃 至 ４ い ず れ か 一 項 に 記 載 の 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 。
【 請 求 項 ６ 】
前 記 血 管 新 生 阻 害 剤 の 投 与 後 に 用 い ら れ る 、 請 求 項 １ 乃 至 ５ い ず れ か 一 項 に 記 載 の 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 。
【 請 求 項 ７ 】
前 記 血 管 新 生 阻 害 剤 の 投 与 量 が 、 前 記 抗 血 管 新 生 阻 害 剤 を 単 独 投 与 し た と き 該 血 管 新 生 阻 害 剤 の 投 与 後 の 体 重 減 少 率 が １ ０ ％ 以 下 と な る よ う に 設 定 さ れ て い る 、 請 求 項 １ 乃 至 ６ い ず れ か 一 項 に 記 載 の 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 。
【 請 求 項 ８ 】
下 記 一 般 式 （ １ ） で 表 さ れ る 放 射 性 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 銅 錯 体 と 併 用 投 与 す る た め に 用 い ら れ 、 抗 V E G F 抗 体 を 含 む 、 血 管 新 生 阻 害 剤 。
【 化 ２ 】
〔 式 中 R
1、 R
2、 R
3、 R
4は そ れ ぞ れ 独 立 し て 、 水 素 原 子 、 ア ル キ ル 基 又 は ア ル コ キ シ 基 を 示 す 。 C u は 銅 の 放 射 性 同 位 体 を 示 す 。 〕
【 請 求 項 ９ 】
抗 V E G F 抗 体 を 含 む 血 管 新 生 阻 害 剤 と 、
下 記 一 般 式 （ １ ） で 表 さ れ る 放 射 性 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 銅 錯 体 と 、 を 有 す る 抗 腫 瘍 用 キ ッ ト 。
10
20
40
【 化 ３ 】
〔 式 中 R
1、 R
2、 R
3、 R
4は そ れ ぞ れ 独 立 し て 、 水 素 原 子 、 ア ル キ ル 基 又 は ア ル コ キ シ 基 を 示 す 。 C u は 銅 の 放 射 性 同 位 体 を 示 す 。 〕
【 発 明 の 詳 細 な 説 明 】
【 技 術 分 野 】
【 ０ ０ ０ １ 】
本 発 明 は 、 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 、 及 び 、 抗 腫 瘍 用 キ ッ ト に 関 す る 。
【 背 景 技 術 】
【 ０ ０ ０ ２ 】
放 射 性 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 銅 錯 体 は 、 低 酸 素 部 位 や ミ ト コ ン ド リ ア 機 能 障 害 の 診 断 剤 と し て 知 ら れ て い る （ 例 え ば 、 特 許 文 献 １ ） 。 ま た 、 非 特 許 文 献 １ に は 、 放 射 性 ジ ア セ チ ル − ビ ス （ Ｎ ４ − メ チ ル チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン ） 銅 錯 体 （ 以 下 、 「 放 射 性 Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ 」 と も い う 。 ） は 、 低 酸 素 領 域 を 標 的 と し た 腫 瘍 の 放 射 線 治 療 剤 と し て 有 用 で あ る こ と が 記 載 さ れ て い る 。
【 ０ ０ ０ ３ 】
ま た 、 近 年 、
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ は 、 Ｃ Ｄ １ ３ ３ 陽 性 細 胞 に 集 積 す る こ と が 明 ら か と な っ た （ 非 特 許 文 献 ２ ） 。 非 特 許 文 献 ３ に は 、 腫 瘍 中 の Ｃ Ｄ １ ３ ３ 陽 性 細 胞 の 量 を 低 減 し 、 腫 瘍 が 縮 小 で き た こ と が 報 告 さ れ て い る 。 こ の た め 、 放 射 性 Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ は 、 が ん 幹 細 胞 の 検 出 剤 、 及 び 、 が ん 幹 細 胞 を 標 的 化 し た が ん の 予 防 ・ 治 療 剤 と し て の 有 用 性 も 期 待 さ れ て い る （ 特 許 文 献 ２ ） 。
【 ０ ０ ０ ４ 】
し か し な が ら 、 放 射 性 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 銅 錯 体 は 、 生 体 内 に 投 与 す る と 正 常 な 肝 臓 に 対 し て も 放 射 能 が 大 量 に 集 積 し て し ま う 。 か か る 課 題 を 解 決 す る 手 法 と し て 、 特 許 文 献 ３ 、 非 特 許 文 献 ４ に は 、
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ と Ｄ − ペ ニ シ ラ ミ ン と を 併 用 投 与 す る こ と で
、 肝 臓 へ の 放 射 能 集 積 を 減 少 さ せ た 例 が 記 載 さ れ て い る 。
【 ０ ０ ０ ５ 】
ま た 、 特 許 文 献 ４ に は 、 放 射 性 Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ を 代 謝 阻 害 剤 と 併 用 す る こ と に よ り 、 抗 腫 瘍 効 果 を 高 め た こ と が 記 載 さ れ て い る 。
【 先 行 技 術 文 献 】
【 特 許 文 献 】
【 ０ ０ ０ ６ 】
【 特 許 文 献 １ 】 特 開 平 ８ − ２ ４ ５ ４ ２ ５ 号 公 報
【 特 許 文 献 ２ 】 特 開 ２ ０ １ ０ − １ ３ ３ ８ ０ 号 公 報
【 特 許 文 献 ３ 】 特 開 ２ ０ １ ４ − １ ２ ９ ３ １ ６ 号 公 報
【 特 許 文 献 ４ 】 特 開 ２ ０ １ ４ − １ ４ １ ４ ５ ７ 号 公 報
【 非 特 許 文 献 】
【 ０ ０ ０ ７ 】
【 非 特 許 文 献 １ 】 Ｊ ａ ｓ ｏ ｎ Ｓ ． Ｌ ｅ ｗ ｉ ｓ ｅ ｔ ａ ｌ （ ２ ０ ０ １ ） ， Ｐ ｒ ｏ ｓ ． Ｎ ａ ｔ ｌ ． Ａ ｃ ａ ｄ ． Ｓ ｃ ｉ ． ｖ ｏ ｌ ． ９ ８ ， １ ２ ０ ６ − １ ２ １ １
【 非 特 許 文 献 ２ 】 Ｙ ｕ ｋ ｉ ｅ Ｙ ｏ ｓ ｈ ｉ ｉ ｅ ｔ ａ ｌ （ ２ ０ １ ０ ） ， Ｎ ｕ ｃ ｌ ． Ｍ ｅ ｄ ． Ｂ ｉ ｏ ｌ ． ｖ ｏ ｌ ． ３ ７ ， ３ ９ ５ − ４ ０ ４
【 非 特 許 文 献 ３ 】 Ｙ ｕ ｋ ｉ ｅ Ｙ ｏ ｓ ｈ ｉ ｉ ｅ ｔ ａ ｌ （ ２ ０ １ １ ） ， Ｎ ｕ ｃ ｌ ． Ｍ ｅ 10
20
30
40
50
ｄ ． Ｂ ｉ ｏ ｌ ． ｖ ｏ ｌ ． ３ ８ ， １ ５ １ − １ ５ ７
【 非 特 許 文 献 ４ 】 Ｙ ｕ ｋ ｉ ｅ Ｙ ｏ ｓ ｈ ｉ ｉ ｅ ｔ ａ ｌ （ ２ ０ １ ４ ） ， Ｐ Ｌ ｏ Ｓ Ｏ Ｎ Ｅ ， ９ （ １ ） ， ｅ ８ ６ ９ ９ ６
【 発 明 の 概 要 】
【 発 明 が 解 決 し よ う と す る 課 題 】
【 ０ ０ ０ ８ 】
放 射 性 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 銅 錯 体 は 、 低 酸 素 化 し た 腫 瘍 増 殖 を 抑 制 で き る も の と し て 有 用 で あ る 一 方 、 生 体 内 に 投 与 す る と 正 常 な 肝 臓 に 対 し て も 放 射 能 が 大 量 に 集 積 し て し ま う 。 こ の た め 、 特 許 文 献 ３ 、 非 特 許 文 献 ４ に 示 す よ う な 技 術 を 使 用 し な い 場 合 、 肝 臓 等 の 正 常 組 織 へ の 被 曝 線 量 が 制 限 と な り 、 抗 腫 瘍 効 果 を 得 る た め に 十 分 な 量 を 投 与 す る こ と が で き な い 。
【 ０ ０ ０ ９ 】
血 管 新 生 阻 害 剤 は 、 副 作 用 が 少 な く 腫 瘍 増 殖 を 抑 制 で き る も の と し て 、 腫 瘍 の 治 療 に 汎 用 さ れ て い る が 、 腫 瘍 へ の 血 液 供 給 が 減 少 す る た め 、 低 酸 素 化 し た 耐 性 腫 瘍 が で き る こ と が 問 題 に な っ て い る 。 こ う し た 耐 性 腫 瘍 で は 、 血 管 新 生 阻 害 剤 と 他 の 薬 剤 と を 併 用 し た 場 合 、 単 独 投 与 時 と 比 較 し て 、 取 り こ み 量 が 減 少 す る お そ れ が あ る 。
【 ０ ０ １ ０ 】
本 発 明 は 上 記 事 情 に 鑑 み て な さ れ た も の で あ り 、 放 射 性 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 銅 錯 体 及 び 血 管 新 生 阻 害 剤 の 各 々 の 抗 腫 瘍 効 果 を 高 め る 技 術 を 提 供 す る こ と に あ る 。
【 課 題 を 解 決 す る た め の 手 段 】
【 ０ ０ １ １ 】
本 発 明 者 ら は 、 放 射 性 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 銅 錯 体 と 血 管 新 生 阻 害 剤 と を 併 用 す る こ と に よ り 、 腫 瘍 細 胞 に 対 す る 相 乗 的 な 殺 傷 効 果 が 得 ら れ る こ と を 新 た に 知 見 し 、 本 発 明 を 完 成 さ せ た 。
【 ０ ０ １ ２ 】
本 発 明 の 一 態 様 は 、 下 記 一 般 式 （ １ ） で 表 さ れ る 放 射 性 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 銅 錯 体 を 含 有 し 、 血 管 新 生 阻 害 と 併 用 投 与 す る た め に 用 い ら れ 、 前 記 血 管 新 生 阻 害 剤 が 抗 V E G F 抗 体 を 含 む 、 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 を 提 供 す る も の で あ る 。
【 ０ ０ １ ３ 】
【 化 １ 】
【 ０ ０ １ ４ 】
上 記 一 般 式 （ １ ） 中 Ｒ
１、 Ｒ
２、 Ｒ
３、 Ｒ
４は そ れ ぞ れ 独 立 し て 、 水 素 原 子 、 ア ル キ ル 基 又 は ア ル コ キ シ 基 を 示 す 。 Ｃ ｕ は 銅 の 放 射 性 同 位 体 を 示 す 。
【 ０ ０ １ ５ 】
ま た 、 本 発 明 の 他 の 態 様 は 、 上 記 一 般 式 （ １ ） で 表 さ れ る 放 射 性 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン
10
20
30
50
銅 錯 体 と 併 用 投 与 す る た め に 用 い ら れ 、 抗 V E G F 抗 体 を 含 む 、 血 管 新 生 阻 害 剤 を 提 供 す る も の で あ る 。
【 ０ ０ １ ６ 】
ま た 、 本 発 明 の 他 の 態 様 は 、
抗 V E G F 抗 体 を 含 む 血 管 新 生 阻 害 剤 と 、
上 記 一 般 式 （ １ ） で 表 さ れ る 放 射 性 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 銅 錯 体 と 、 を 有 す る 抗 腫 瘍 用 キ ッ ト を 提 供 す る も の で あ る 。
【 発 明 の 効 果 】
【 ０ ０ １ ７ 】
本 発 明 に よ れ ば 、 放 射 性 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 銅 錯 体 と 血 管 新 生 阻 害 剤 と を 併 用 す る こ と に よ り 、 相 乗 的 な 抗 腫 瘍 効 果 を 得 る こ と が で き る 。
【 図 面 の 簡 単 な 説 明 】
【 ０ ０ １ ８ 】
【 図 １ 】 ［
６ ４Ｃ ｕ ］ ジ ア セ チ ル − ビ ス （ Ｎ ４ − メ チ ル チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン ） 銅 錯 体 （
６４
Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ ） 及 び ベ バ シ ズ マ ブ を 併 用 投 与 し 又 は 単 独 投 与 し た Ｈ Ｔ ２ ９ 担 が ん マ ウ ス の 腫 瘍 体 積 の 経 時 変 化 を 示 す 図 で あ る 。
【 図 ２ 】 Ｈ Ｔ ２ ９ 担 が ん マ ウ ス に つ い て 、
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ と ベ バ シ ズ マ ブ と の 併 用 前 後 の 白 血 球 の 数 を 比 較 し た 図 で あ る 。
【 図 ３ 】 Ｈ Ｔ ２ ９ 担 が ん マ ウ ス に お け る
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ の 体 内 分 布 を 示 す 図 で あ る 。
【 図 ４ 】 Ｈ Ｔ ２ ９ 担 が ん マ ウ ス の 腫 瘍 移 植 部 位 の 画 像 を 示 す 図 で あ り 、 破 線 で 囲 ん だ 部 位 が 腫 瘍 移 植 部 位 で あ る 。 Ａ が 対 照 群 の
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ （ Ｐ Ｅ Ｔ ） 画 像 で あ り 、 Ｂ が 対 照 群 の
９ ９ ｍＴ ｃ − ヒ ト 血 清 ア ル ブ ミ ン （
９ ９ ｍＴ ｃ − Ｈ Ｓ Ａ ） （ Ｓ Ｐ Ｅ Ｃ Ｔ ） 画 像 で あ り 、 Ｃ が Ａ と Ｂ と の 重 ね 合 わ せ 画 像 で あ り 、 Ｄ が ベ バ シ ズ マ ブ 投 与 群 の
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ （ Ｐ Ｅ Ｔ ） 画 像 で あ り 、 Ｅ が ベ バ シ ズ マ ブ 投 与 群 の
９ ９ ｍＴ ｃ − Ｈ Ｓ Ａ （ Ｓ Ｐ Ｅ Ｃ Ｔ ） 画 像 で あ り 、 Ｆ が Ｄ と Ｅ と の 重 ね 合 わ せ 画 像 で あ る 。
【 図 ５ 】 ベ バ シ ズ マ ブ 投 与 の 有 無 に よ る 腫 瘍 細 胞 へ の
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ 取 り 込 み 比 較 を 示 す 図 で あ る 。
【 図 ６ 】
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ 及 び ベ バ シ ズ マ ブ を 併 用 投 与 し 又 は 単 独 投 与 し た Ａ ５ ４ ９ 担 が ん マ ウ ス の 腫 瘍 体 積 の 経 時 変 化 を 示 す 図 で あ る 。
【 図 ７ 】
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ 及 び レ ゴ ラ フ ェ ニ ブ を 併 用 投 与 し 又 は 単 独 投 与 し た Ｈ Ｔ ２ ９ 担 が ん マ ウ ス の 腫 瘍 体 積 の 経 時 変 化 を 示 す 図 で あ る 。
【 図 ８ 】 Ｈ Ｔ ２ ９ 担 が ん マ ウ ス に つ い て 、
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ と レ ゴ ラ フ ェ ニ ブ と の 併 用 前 後 の 白 血 球 数 を 比 較 し た 図 で あ る 。
【 発 明 を 実 施 す る た め の 形 態 】
【 ０ ０ １ ９ 】
［ 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 ］
本 発 明 に お い て 、 「 抗 腫 瘍 」 と は 、 腫 瘍 の 増 加 を 抑 制 す る こ と 、 更 に は 、 腫 瘍 を 減 少 若 し く は 消 滅 す る こ と を い い 、 本 発 明 の 「 抗 腫 瘍 剤 」 は 、 腫 瘍 細 胞 を 殺 傷 し 、 腫 瘍 の 増 殖 を 抑 制 し 、 更 に は 、 腫 瘍 を 減 少 若 し く は 消 滅 で き る も の を 有 効 成 分 と し て 含 有 す る 剤 を い う
。
【 ０ ０ ２ ０ 】
本 発 明 の 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 は 、 各 種 の 腫 瘍 に 対 し 適 用 す る こ と が で き る 。 本 発 明 の 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 が 適 用 さ れ る 腫 瘍 と し て は 、 例 え ば 、 乳 癌 、 脳 腫 瘍 、 前 立 腺 癌 、 膵 臓 癌 、 胃 癌 、 肺 癌 、 結 腸 癌 、 直 腸 癌 、 大 腸 癌 、 小 腸 癌 、 食 道 癌 、 十 二 指 腸 癌 、 舌 癌 、 咽 頭 癌 、 唾 液 腺 癌
、 神 経 鞘 腫 、 肝 臓 癌 、 腎 臓 癌 、 胆 管 癌 、 子 宮 体 癌 、 子 宮 頸 癌 、 卵 巣 癌 、 膀 胱 癌 、 皮 膚 癌 、 血 管 腫 、 悪 性 リ ン パ 腫 、 悪 性 黒 色 腫 、 甲 状 腺 癌 、 副 甲 状 腺 が ん 、 鼻 腔 が ん 、 副 鼻 腔 が ん 、 骨 腫 瘍 、 血 管 線 維 腫 、 網 膜 肉 腫 、 陰 茎 癌 、 精 巣 腫 瘍 、 小 児 固 形 癌 、 肉 腫 、 白 血 病 な ど が 挙 げ ら れ る 。 こ れ ら の 腫 瘍 は 、 原 発 性 で あ っ て も 転 移 性 で あ っ て も よ い 。
【 ０ ０ ２ １ 】
本 発 明 の 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 は 、 上 記 一 般 式 （ １ ） で 表 さ れ る 放 射 性 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 10
20
30
40
50
銅 錯 体 を そ の ま ま 、 あ る い は 薬 理 学 的 に 許 容 さ れ 得 る 担 体 、 希 釈 剤 、 若 し く は 賦 形 剤 と と も に 製 剤 化 さ れ て い れ ば よ い 。 剤 形 は 、 経 口 投 与 又 は 非 経 口 投 与 の い ず れ で あ っ て も よ い が 、 例 え ば 注 射 剤 な ど の 非 経 口 投 与 の 剤 形 が 好 ま し い 。
【 ０ ０ ２ ２ 】
本 発 明 に お い て 、 上 記 一 般 式 （ １ ） 中 の 置 換 基 Ｒ
１、 Ｒ
２、 Ｒ
３、 Ｒ
４の ア ル キ ル 基 及 び ア ル コ キ シ 基 の 炭 素 数 は 、 好 ま し く は １ 〜 ５ の 整 数 で あ り 、 よ り 好 ま し く は 炭 素 数 １ 〜 ３ の 整 数 で あ る 。 本 発 明 に お い て 、 上 記 一 般 式 （ １ ） 中 の 置 換 基 Ｒ
１、 Ｒ
２、 Ｒ
３、 Ｒ
４は 、 同 一 又 は 異 な っ て 水 素 原 子 又 は 炭 素 数 １ 〜 ３ の ア ル キ ル 基 で あ る こ と が 好 ま し く 、 Ｒ
１
及 び Ｒ
２が 同 一 又 は 異 な っ て 水 素 原 子 又 は 炭 素 数 １ 〜 ３ の ア ル キ ル 基 で あ り 、 Ｒ
３が 水 素 原 子 で あ り 、 Ｒ
４が 炭 素 数 １ 〜 ３ の ア ル キ ル 基 で あ る こ と が よ り 好 ま し く 、 Ｒ
１及 び Ｒ
２
が 同 一 又 は 異 な っ て 水 素 原 子 又 は メ チ ル 基 で あ り 、 Ｒ
３が 水 素 原 子 で あ り 、 Ｒ
４が メ チ ル 基 で あ る こ と が 更 に 好 ま し い 。
【 ０ ０ ２ ３ 】
上 記 一 般 式 （ １ ） 中 の 銅 の 放 射 性 同 位 体 は 、
６ １Ｃ ｕ 、
６ ２Ｃ ｕ 、
６ ４Ｃ ｕ 又 は
６ ７Ｃ ｕ で あ る こ と が 好 ま し く 、
６ ４Ｃ ｕ 、
６ ７Ｃ ｕ が よ り 好 ま し い 。
６ ４Ｃ ｕ 、
６ ７Ｃ ｕ は 飛 程 の 短 い β 線 も 放 出 し 、 細 胞 を 破 壊 す る た め 、 抗 腫 瘍 効 果 を 更 に 高 め る こ と が で き る 。
【 ０ ０ ２ ４ 】
上 記 一 般 式 （ １ ） で 表 さ れ る 放 射 性 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 銅 錯 体 は 、 具 体 的 に は 、 放 射 性 グ リ オ キ ザ ー ル − ビ ス （ Ｎ ４ − メ チ ル チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン ） 銅 錯 体 、
放 射 性 グ リ オ キ ザ ー ル − ビ ス （ Ｎ ４ − ジ メ チ ル チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン ） 銅 錯 体 、 放 射 性 エ チ ル グ リ オ キ ザ ー ル − ビ ス （ Ｎ ４ − メ チ ル チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン ） 銅 錯 体 、 放 射 性 エ チ ル グ リ オ キ ザ ー ル − ビ ス （ Ｎ ４ − エ チ ル チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン ） 銅 錯 体 、 放 射 性 ピ ル ブ ア ル デ ヒ ド − ビ ス （ Ｎ ４ − メ チ ル チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン ） 銅 錯 体 、 放 射 性 ピ ル ブ ア ル デ ヒ ド − ビ ス （ Ｎ ４ − ジ メ チ ル チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン ） 銅 錯 体 、 放 射 性 ピ ル ブ ア ル デ ヒ ド − ビ ス （ Ｎ ４ − エ チ ル チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン ） 銅 錯 体 、 放 射 性 ジ ア セ チ ル − ビ ス （ Ｎ ４ − メ チ ル チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン ） 銅 錯 体 、
放 射 性 ジ ア セ チ ル − ビ ス （ Ｎ ４ − ジ メ チ ル チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン ） 銅 錯 体 、 放 射 性 ジ ア セ チ ル − ビ ス （ Ｎ ４ − エ チ ル チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン ） 銅 錯 体
等 が 示 さ れ る 。 中 で も 、 下 記 式 （ ２ ） で 表 さ れ る 放 射 性 ジ ア セ チ ル − ビ ス （ Ｎ ４ − メ チ ル チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン ） 銅 錯 体 （ 以 下 、 放 射 性 Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ と も い う 。 ） 又 は 放 射 性 ピ ル ブ ア ル デ ヒ ド − ビ ス （ Ｎ ４ − ジ メ チ ル チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン ） 銅 錯 体 （ 以 下 、 放 射 性 Ｃ ｕ − Ｐ Ｔ Ｓ Ｍ と も い う 。 ） が 好 ま し く 、 放 射 性 Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ が よ り 好 ま し い 。
【 ０ ０ ２ ５ 】
【 化 ２ 】
【 ０ ０ ２ ６ 】
式 （ ２ ） 中 、 Ｃ ｕ は 銅 の 放 射 性 同 位 体 を 示 し 、 好 ま し く は
６ ４Ｃ ｕ 、
６ ７Ｃ ｕ で あ る 。
【 ０ ０ ２ ７ 】
本 発 明 の 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 は 、 例 え ば 、 以 下 の 方 法 に よ り 製 造 す る こ と が で き る 。
10
20
30
50
【 ０ ０ ２ ８ 】
ま ず 、 Ｐ ｅ ｔ ｅ ｒ ｉ ｎ ｇ ｅ ｔ ａ ｌ ． （ Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ ． ， ２ ４ ， ３ ６ ７ − ３ ７ ２ ， １ ９ ６ ４ ） に 記 載 の 方 法 に よ り ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 誘 導 体 を 合 成 す る 。 す な わ ち
、 α − ケ ト ア ル デ ヒ ド の １ ｍ ｏ ｌ 水 溶 液 又 は ５ ０ 体 積 ％ エ タ ノ ー ル 溶 液 を ３ ０ 〜 ４ ０ 分 か け て チ オ セ ミ カ ル バ ジ ド 、 Ｎ ４ − メ チ ル チ オ セ ミ カ ル バ ジ ド 、 Ｎ ４ − ジ メ チ ル チ オ セ ミ カ ル バ ジ ド 等 の ２ ． ２ ｍ ｏ ｌ 含 有 ５ ％ 氷 酢 酸 溶 液 に ５ ０ 〜 ６ ０ ℃ で 滴 下 す る 。 滴 下 中 は 反 応 液 を 撹 拌 す る 。 滴 下 終 了 後 室 温 で 数 時 間 放 置 し た 後 、 冷 却 し て 結 晶 を 分 離 す る 。 結 晶 は メ タ ノ ー ル に 溶 解 し て 再 結 晶 を 行 い 精 製 す る 。
【 ０ ０ ２ ９ 】
つ づ い て 、 放 射 性 銅 イ オ ン を 製 造 す る 。 放 射 性 銅 イ オ ン は 、 公 知 の 方 法 に よ り 製 造 す る こ と が で き る が 、
６ ４Ｃ ｕ イ オ ン は 例 え ば 、 Ｍ ｃ Ｃ ａ ｒ ｔ ｈ ｙ ら の 方 法 （ Ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ａ ｒ Ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ａ ｎ ｄ Ｂ ｉ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ， ｖ ｏ ｌ ． ２ ４ （ １ ） ， １ ９ ９ ７ ， ｐ ｐ ． ３ ５ ‐ ４ ３ ） 、 又 は 、 Ｏ ｂ ａ ｔ ａ ら の 方 法 （ Ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ａ ｒ Ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ａ ｎ ｄ Ｂ ｉ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ， ｖ ｏ ｌ ． ３ ０ （ ５ ） ， ２ ０ ０ ３ ， ｐ ｐ ． ５ ３ ５ ‐ ５ ３ ９ ） に よ り 得 る こ と が で き る 。
６ ７Ｃ ｕ イ オ ン は 例 え ば 、
６ ８Ｚ ｎ （ ｐ ， ２ ｐ ）
６ ７Ｃ ｕ 反 応 か ら
６ ７Ｃ
ｕ を 生 成 し た 後 、 イ オ ン ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 等 を 用 い て タ ー ゲ ッ ト か ら 化 学 的 に 分 離 す る こ と に よ り 得 る こ と が で き る 。
【 ０ ０ ３ ０ 】
そ の 後 、 上 記 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 誘 導 体 を ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド （ Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ ） 溶 液 と し て 、 上 記 放 射 性 銅 イ オ ン を 含 む 溶 液 と 接 触 さ せ る こ と に よ り 、 上 記 一 般 式 （ １ ） で 表 さ れ る 放 射 性 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 銅 錯 体 を 得 る こ と が で き る 。 放 射 性 Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ は 、 例 え ば 、 Ｊ ａ ｌ ｉ ｌ ｉ ａ ｎ ら の 方 法 （ Ａ ｃ ｔ ａ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ， ５ ９ （ １
） ， ２ ０ ０ ９ ， ｐ ｐ ． ４ ５ − ５ ５ ） 、 「 Ｐ Ｅ Ｔ 用 放 射 性 薬 剤 の 製 造 お よ び 品 質 管 理 — 合 成 と 臨 床 使 用 へ の て び き 」 （ Ｐ Ｅ Ｔ 化 学 ワ ー ク シ ョ ッ プ 編 ） 第 ４ 版 （ 平 成 ２ ３ 年 改 定 版 ） 記 載 の 方 法 、 Ｔ ａ ｎ ａ ｋ ａ ら の 方 法 （ Ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ａ ｒ Ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ａ ｎ ｄ Ｂ ｉ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ， ｖ ｏ ｌ ． ３ ３ ， ２ ０ ０ ６ ， ｐ ｐ ． ７ ４ ３ ‐ ５ ０ ） 、 Ｌ ｅ ｗ ｉ ｓ ら の 方 法 （ Ｊ ． Ｎ ｕ ｃ ｌ ． Ｍ ｅ ｄ ． ， ２ ０ ０ １ ， ４ ２ ， ６ ５ ５ ‐ ６ ６ １ ） 等 に よ り 製 造 す る こ と が で き る
。
【 ０ ０ ３ １ 】
本 発 明 の 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 は 、 後 述 す る 血 管 新 生 阻 害 剤 と 併 用 投 与 す る た め に 用 い ら れ る
。 本 発 明 に お い て 「 併 用 投 与 」 と は 、 同 一 の 投 与 レ ジ メ ン で 用 い ら れ る こ と を い い 、 同 一 の 腫 瘍 領 域 に 対 し 、 同 一 の 治 療 効 果 （ 腫 瘍 の 増 殖 抑 制 、 更 に は 、 縮 小 又 は 消 滅 の 効 果 ） を 発 揮 で き る よ う に そ れ ぞ れ の 剤 が 投 与 さ れ れ ば よ い 。 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 の 投 与 前 に 血 管 新 生 阻 害 剤 が 投 与 さ れ て も よ い し 、 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 の 投 与 後 に 血 管 新 生 阻 害 剤 が 投 与 さ れ て も よ い し 、 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 と 血 管 新 生 阻 害 剤 と が 同 時 に 投 与 さ れ て も よ い 。
【 ０ ０ ３ ２ 】
好 ま し く は 、 血 管 新 生 阻 害 剤 の 投 与 後 に 本 発 明 の 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 を 投 与 す る こ と が で き
、 血 管 新 生 阻 害 剤 を 単 回 投 与 （ 好 ま し く は 持 続 投 与 ） 又 は 反 復 投 与 し た 後 に 、 本 発 明 の 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 が 投 与 さ れ る こ と が よ り 好 ま し い 。 本 発 明 に お い て 「 反 復 投 与 」 と は 、 一 定 の 時 間 を 空 け て 複 数 回 投 与 す る こ と で あ り 、 例 え ば 、 １ 日 １ 回 又 は 複 数 回 ず つ 、 ２ 日 〜 １ ヶ 月 間 投 与 す る こ と が で き る 。 ま た 、 「 持 続 投 与 」 と は 、 一 定 の 時 間 連 続 し て 投 与 す る こ と で あ り 、 例 え ば 、 数 時 間 〜 １ 週 間 、 連 続 し て 投 与 す る こ と が で き る 。 血 管 新 生 阻 害 剤 の 前 投 与 で 腫 瘍 内 の 血 管 は 低 減 す る が 、 放 射 性 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 銅 錯 体 は 、 組 織 浸 透 性 が 高 い た め 、 腫 瘍 内 に 浸 透 し 抗 腫 瘍 効 果 を 発 現 す る こ と が で き る 。 し た が っ て 、 本 発 明 の 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 に よ れ ば 、 血 管 新 生 阻 害 剤 と の 間 で 相 乗 的 な 抗 腫 瘍 効 果 を よ り 一 層 高 め る こ と が で き る 。
【 ０ ０ ３ ３ 】
血 管 新 生 阻 害 剤 の 投 与 後 に 本 発 明 の 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 を 投 与 す る 場 合 、 血 管 新 生 阻 害 剤 と 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 と の 投 与 間 隔 は 、 特 に 限 定 さ れ な い が 、 例 え ば 、 生 体 内 に お け る 血 管 新 生 阻 害 剤 の 有 効 成 分 （ 例 え ば 、 ベ バ シ ズ マ ブ 、 レ ゴ ラ フ ェ ニ ブ な ど ） の 血 中 濃 度 が 最 高 血 中
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濃 度 に 到 達 し た 後 に 、 本 発 明 の 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 を 投 与 す る こ と が で き る 。
【 ０ ０ ３ ４ 】
本 発 明 の 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 の 投 与 対 象 は 、 例 え ば 哺 乳 動 物 で あ り 、 好 ま し く は ヒ ト で あ る
。 本 発 明 の 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 の 投 与 量 は 、 投 与 対 象 と な る 患 者 の 種 別 、 年 齢 、 性 別 、 体 重 、 症 状 、 投 与 法 な ど に よ っ て 異 な り 特 に 限 定 さ れ な い が 、 一 般 の 放 射 性 医 薬 品 に お い て 通 常 採 用 さ れ て い る 範 囲 を 採 用 す る こ と が で き る 。 ま た 、 本 発 明 の 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 は 、 単 回 投 与 さ れ て も よ い し 、 複 数 回 投 与 さ れ て も よ い 。
【 ０ ０ ３ ５ 】
［ 血 管 新 生 阻 害 剤 ］
本 発 明 に お い て 血 管 新 生 阻 害 剤 と は 、 血 管 内 皮 細 胞 増 殖 因 子 （ Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ ） と 受 容 体 （ Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ） を 主 な 標 的 と し た 薬 剤 で あ っ て 、 血 管 新 生 阻 害 に よ り 、 癌 細 胞 へ の 増 殖 因 子 や 酸 素 の 供 給 を 抑 制 し 、 腫 瘍 の 増 殖 を 抑 制 す る 抗 が ん 剤 で あ る 。 血 管 新 生 阻 害 剤 に は 、 抗 体 医 薬 と 低 分 子 阻 害 剤 と に 分 類 で き る 。
【 ０ ０ ３ ６ 】
抗 体 医 薬 の 有 効 成 分 と し て は 、 モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 体 が 挙 げ ら れ る 。 モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 体 と し て は 、 マ ウ ス 型 モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 体 、 ６ ６ ％ が ヒ ト 抗 体 の キ メ ラ 型 モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 体 、 ９ ０ ％ が ヒ ト 抗 体 の ヒ ト 化 モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 体 、 １ ０ ０ ％ ヒ ト 抗 体 か ら な る ヒ ト 型 モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 体 の ４ 種 類 が 挙 げ ら れ る が 、 本 発 明 の 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 と 併 用 効 果 の 観 点 か ら は 、 ヒ ト 化 モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 体 が 好 ま し い 。 中 で も 、 抗 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ 抗 体 が よ り 好 ま し く 、 ベ バ シ ズ マ ブ 又 は そ の 塩 が 特 に 好 ま し い 。
【 ０ ０ ３ ７ 】
低 分 子 阻 害 剤 と し て は 、 チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ 阻 害 剤 、 ｍ Ｔ Ｏ Ｒ 阻 害 剤 が 挙 げ ら れ る が 、 チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ 阻 害 剤 が 好 ま し い 。 チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ 阻 害 剤 と し て は 、 受 容 体 型 チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ 阻 害 剤 が 好 ま し く 、 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ を 標 的 と し た 、 ス ニ チ ニ ブ 、 ソ ラ フ ェ ニ ブ 及 び レ ゴ ラ フ ェ ニ ブ 並 び に こ れ ら の 塩 か ら 選 択 さ れ る １ 種 又 は ２ 種 以 上 を 有 効 成 分 と し て 含 有 す る も の が よ り 好 ま し い 。
【 ０ ０ ３ ８ 】
本 発 明 の 血 管 新 生 阻 害 剤 の 有 効 成 分 （ 例 え ば 、 ベ バ シ ズ マ ブ 、 ス ニ チ ニ ブ 、 ソ ラ フ ェ ニ ブ 及 び レ ゴ ラ フ ェ ニ ブ ） が 塩 を 形 成 す る と き は 、 そ の 塩 は 薬 理 学 的 に 許 容 さ れ る 塩 で あ れ ば よ い 。
【 ０ ０ ３ ９ 】
本 発 明 に お い て 血 管 新 生 阻 害 剤 は 、 有 効 成 分 を そ の ま ま 、 あ る い は 、 有 効 成 分 と と も に
、 薬 理 学 的 に 許 容 さ れ 得 る 担 体 、 賦 形 剤 、 結 合 剤 、 滑 沢 剤 、 崩 壊 剤 、 徐 放 剤 、 バ ッ フ ァ 、 コ ー テ ィ ン グ 剤 及 び 着 色 剤 等 を 適 宜 含 ま せ て 製 剤 化 さ れ て い れ ば よ く 、 経 口 投 与 又 は 非 経 口 投 与 の い ず れ に 適 す る 剤 形 で あ っ て も よ い 。 例 え ば 錠 剤 、 カ プ セ ル 剤 、 散 剤 、 顆 粒 剤 、 シ ロ ッ プ 剤 等 の 経 口 剤 、 注 射 剤 、 外 用 剤 、 坐 剤 、 ペ レ ッ ト 、 点 滴 剤 、 徐 放 性 製 剤 等 の 非 経 口 剤 が 挙 げ ら れ る 。 ま た 、 ２ 種 以 上 の 剤 形 を 組 み 合 わ せ て も よ い 。
【 ０ ０ ４ ０ 】
本 発 明 の 血 管 新 生 阻 害 剤 と し て は 、 種 々 の 市 販 品 を 用 い て も よ い 。 抗 体 医 薬 と し て は 、 例 え ば 、 ア バ ス チ ン （ 商 品 名 ） が 挙 げ ら れ る 。 ま た 、 低 分 子 阻 害 剤 と し て は 、 ス ー テ ン ト
（ 商 品 名 ） 、 ネ ク サ バ ー ル （ 商 品 名 ） 、 ス チ バ ー ガ （ 商 品 名 ） が 挙 げ ら れ る 。
【 ０ ０ ４ １ 】
こ の 血 管 新 生 阻 害 剤 は 、 前 述 の 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 と 併 用 投 与 し て 用 い ら れ れ ば よ く 、 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 の 投 与 前 若 し く は 投 与 後 に 単 回 投 与 （ 好 ま し く は 持 続 投 与 ） さ れ て も よ い し 、 反 復 投 与 さ れ て も よ い 。 ま た 、 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 の 投 与 前 後 の 両 方 に お い て 投 与 さ れ て も よ い し 、 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 と 同 時 に 投 与 さ れ て も よ い が 、 本 発 明 の 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 の 投 与 前 に 投 与 さ れ る こ と が 好 ま し い 。 血 管 新 生 阻 害 剤 の 前 投 与 で 腫 瘍 内 の 血 管 は 低 減 す る が 、 放 射 性 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 銅 錯 体 は 組 織 浸 透 性 が 高 い た め 、 腫 瘍 内 に 浸 透 し 抗 腫 瘍 効 果 を 発 現 す る こ と が で き る 。 し た が っ て 、 本 発 明 の 血 管 新 生 阻 害 剤 に よ れ ば 、 放 射 性 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 銅 錯 体 の 間 で 相 乗 的 な 抗 腫 瘍 効 果 を よ り い っ そ う 高 め る こ と が で き る 。
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【 ０ ０ ４ ２ 】
本 発 明 の 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 と 併 用 投 与 さ れ る 血 管 新 生 阻 害 剤 の 投 与 量 は 、 特 に 限 定 さ れ な い が 、 好 ま し く は 、 血 管 新 生 阻 害 剤 が 単 独 で 抗 腫 瘍 薬 と し て 用 い ら れ る 際 の 投 与 量 を 超 え な い 範 囲 で 使 用 す る こ と が で き 、 血 管 新 生 阻 害 剤 を 単 独 投 与 し た と き 体 重 減 少 が 認 め ら れ な い 量 を 投 与 す る こ と が よ り 好 ま し い 。 具 体 的 に は 、 血 管 新 生 阻 害 剤 を 単 独 で 投 与 し た と き 血 管 新 生 阻 害 剤 の 投 与 後 の 体 重 減 少 率 が １ ０ ％ 以 下 と な る よ う に 投 与 量 を 設 定 す る こ と が で き る 。 こ れ に よ り 、 血 管 新 生 阻 害 剤 の 副 作 用 を 低 減 し つ つ 放 射 性 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 銅 錯 体 の 腫 瘍 細 胞 の 殺 傷 効 果 を 高 め る こ と が で き る 。 こ こ で い う 単 独 投 与 と は 、 放 射 性 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 銅 錯 体 を 含 む 他 の 医 薬 を 併 用 し な い 投 与 レ ジ メ ン を い う 。 体 重 減 少 率 は 、 「 体 重 減 少 率 （ ％ ） ＝ ｛ （ 血 管 新 生 阻 害 剤 の 投 与 開 始 前 の 体 重 − 血 管 新 生 阻 害 剤 の 投 与 開 始 後 の 体 重 ） ／ 血 管 新 生 阻 害 剤 の 投 与 開 始 前 の 体 重 ｝ × １ ０ ０ 」 で 表 す こ と が で き
、 「 血 管 新 生 阻 害 剤 の 投 与 開 始 後 の 体 重 」 は 、 好 ま し く は 、 血 管 新 生 阻 害 剤 の 投 与 開 始 か ら ５ 日 〜 ２ 週 間 後 の 体 重 に す る こ と が で き る 。
【 ０ ０ ４ ３ 】
［ 抗 腫 瘍 用 キ ッ ト ］
本 発 明 の 抗 腫 瘍 用 キ ッ ト は 、 放 射 性 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 銅 錯 体 を 含 有 す る 前 述 の 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 と 、 前 述 の 血 管 新 生 阻 害 剤 と を 有 す る も の で あ る 。
【 ０ ０ ４ ４ 】
ま た 、 本 発 明 の 抗 腫 瘍 用 キ ッ ト は 、 前 述 の 血 管 新 生 阻 害 剤 を 投 与 し た 後 に 前 述 の 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 を 投 与 す る こ と を 記 載 し た 添 付 文 書 を 含 む こ と が 好 ま し い 。 こ の 添 付 文 書 に は 、 後 述 す る 本 発 明 の 抗 腫 瘍 用 キ ッ ト の 使 用 方 法 を 記 載 す る こ と が で き る 。
【 ０ ０ ４ ５ 】
本 発 明 の 抗 腫 瘍 用 キ ッ ト は 、 好 ま し く は 、 上 記 の 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 、 及 び 、 前 述 の 血 管 新 生 阻 害 剤 を 哺 乳 動 物 に 投 与 し て 用 い ら れ る 。 投 与 対 象 と な る 哺 乳 動 物 と し て は 、 ヒ ト が よ り 好 ま し い 。
【 ０ ０ ４ ６ 】
[ 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 、 血 管 新 生 阻 害 剤 、 及 び 、 抗 腫 瘍 用 キ ッ ト の 使 用 方 法 ]
本 発 明 の 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 、 血 管 新 生 阻 害 剤 、 抗 腫 瘍 用 キ ッ ト の 使 用 方 法 の 一 例 に つ い て 以 下 に 説 明 す る 。
【 ０ ０ ４ ７ 】
ま ず 、 腫 瘍 を 発 現 し た 被 検 体 又 は 患 者 に 血 管 新 生 阻 害 剤 を 投 与 す る 。 こ の と き 、 血 管 新 生 阻 害 剤 を 単 独 投 与 し た と き 該 血 管 新 生 阻 害 剤 の 投 与 後 の 体 重 減 少 率 が １ ０ ％ 以 下 と な る よ う に 、 血 管 新 生 阻 害 剤 の 投 与 量 を 設 定 す る こ と が で き る 。
【 ０ ０ ４ ８ 】
そ の 後 、 前 述 の 放 射 性 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 銅 錯 体 を 含 有 す る 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 を 投 与 す る 。 血 管 新 生 阻 害 剤 の 前 投 与 で 腫 瘍 内 の 血 管 は 低 減 す る が 、 放 射 性 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 銅 錯 体 は 組 織 浸 透 性 が 高 い た め 、 腫 瘍 内 に 浸 透 し 抗 腫 瘍 効 果 を 発 現 す る こ と が で き る 。 し た が っ て 、 本 発 明 の 抗 腫 瘍 用 キ ッ ト に よ れ ば 、 放 射 性 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 銅 錯 体 と 血 管 新 生 阻 害 剤 と が 相 乗 的 な 抗 腫 瘍 効 果 を よ り い っ そ う 高 め る こ と が で き る 。 こ の 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 は 、 血 管 新 生 阻 害 剤 の 投 与 後 、 生 体 内 に お け る 、 血 管 新 生 阻 害 剤 の 有 効 成 分 （ 例 え ば
、 ベ バ シ ズ マ ブ 、 ス ニ チ ニ ブ 、 ソ ラ フ ェ ニ ブ 、 レ ゴ ラ フ ェ ニ ブ ） の 血 中 濃 度 が 最 高 血 中 濃 度 に 到 達 し た 後 に 、 投 与 す る こ と が 好 ま し い 。
【 ０ ０ ４ ９ 】
ま た 、 血 管 新 生 阻 害 剤 の 反 復 投 与 と 、 放 射 性 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 銅 錯 体 を 含 有 す る 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 の 単 回 投 与 と か ら な る 投 与 計 画 を 複 数 回 繰 り 返 し て も よ い 。 こ の 繰 り 返 し は
、 連 続 し て 行 っ て も よ い し 、 当 該 放 射 性 抗 腫 瘍 剤 の 投 与 後 １ 〜 ３ ０ 日 間 、 好 ま し く は 、 １ ０ 〜 ２ ５ 日 間 の 間 隔 を お い て 行 っ て も よ い 。
【 ０ ０ ５ ０ 】
こ れ に よ り 、 放 射 性 ジ チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン 銅 錯 体 と 血 管 新 生 阻 害 剤 と が 相 乗 的 に 作 用 し て 、 腫 瘍 細 胞 を 殺 傷 す る 。 そ し て 、 本 発 明 の 抗 腫 瘍 用 キ ッ ト に よ れ ば 、 腫 瘍 細 胞 の 殺 傷 効
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果 と 放 射 線 増 感 効 果 と を 併 せ 持 つ た め 、 高 い 腫 瘍 増 殖 抑 制 効 果 を 得 る こ と が で き る 。 ま た
、 投 与 す る 放 射 能 量 に 対 す る 抗 腫 瘍 効 果 が 高 い た め 、 正 常 組 織 に 対 す る 被 曝 を 抑 え る こ と が で き る 。 ま た 、 血 管 新 生 阻 害 剤 の 投 与 量 は 体 重 減 少 さ せ な い 程 度 に 少 な い た め 、 血 管 新 生 阻 害 剤 の 副 作 用 も 低 減 す る こ と が で き る 。
【 ０ ０ ５ １ 】
以 上 、 本 発 明 の 実 施 形 態 に つ い て 説 明 し た が 、 本 発 明 は 上 記 実 施 形 態 に 限 定 さ れ ず 種 々 の 変 更 を 行 う こ と が で き る 。
【 実 施 例 】
【 ０ ０ ５ ２ 】
以 下 、 実 施 例 を 記 載 し て 本 発 明 を さ ら に 詳 し く 説 明 す る が 、 本 発 明 は こ れ ら の 内 容 に 限 定 さ れ る も の で は な い 。
【 ０ ０ ５ ３ 】
（ 製 造 例 １ ）
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ 、 及 び 、 血 管 新 生 阻 害 剤 の 調 製
（ Ａ Ｔ Ｓ Ｍ の 合 成 ）
ジ ア セ チ ル ‐ ビ ス （ Ｎ ４ − メ チ ル チ オ セ ミ カ ル バ ゾ ン ） （ Ａ Ｔ Ｓ Ｍ ） の 合 成 は 、 Ｔ ａ ｎ ａ ｋ ａ ら の 方 法 （ Ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ａ ｒ Ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ａ ｎ ｄ Ｂ ｉ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ， ｖ ｏ ｌ
． ３ ３ ， ２ ０ ０ ６ ， ｐ ｐ ． ７ ４ ３ − ５ ０ ） に 準 じ た 。
【 ０ ０ ５ ４ 】
（
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ の 合 成 ）
６ ４
Ｃ ｕ は Ｍ ｃ Ｃ ａ ｒ ｔ ｈ ｙ ら の 方 法 （ Ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ａ ｒ ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ａ ｎ ｄ ｂ ｉ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ， ｖ ｏ ｌ ． ２ ４ ， １ ９ ９ ７ ， ｐ ｐ ． ３ ５ − ４ ３ ） 及 び Ｏ ｂ ａ ｔ ａ ら の 方 法
（ Ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ａ ｒ ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ａ ｎ ｄ ｂ ｉ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ， ｖ ｏ ｌ ． ３ ０ ， ２ ０ ０ ３ ， ｐ ｐ ． ５ ３ ５ − ５ ３ ９ ） に 準 じ て 製 造 ・ 精 製 し た 。 Ａ Ｔ Ｓ Ｍ と
６ ４Ｃ ｕ を 用 い 、 Ｔ ａ ｎ ａ ｋ ａ ら の 方 法 （ 上 掲 ） に 準 じ て
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ を 合 成 し た 。 ま た 、 製 造 後 の 薬 剤 は 、 薄 層 ク ロ マ ト グ ラ フ 法 （ Ｔ Ｌ Ｃ 法 ） を 用 い て 検 定 し 、 放 射 化 学 的 純 度 ９ ５ ％ 以 上 の も の を 以 下 の 実 験 に 使 用 し た 。 な お 、 Ｔ Ｌ Ｃ を 用 い た
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ の 分 析 条 件 は 下 記 の と お り で あ る 。
Ｔ Ｌ Ｃ プ レ ー ト ： シ リ カ ゲ ル プ レ ー ト （ 製 品 名 ： Ｓ ｉ ｌ ｉ ｃ ａ ｇ ｅ ｌ ６ ０ 、 メ ル ク ） 展 開 相 ： 酢 酸 エ チ ル
検 出 ： フ ル オ ロ イ メ ー ジ ア ナ ラ イ ザ ー （ 形 式 ： Ｆ Ｌ Ａ − ７ ０ ０ ０ ， 富 士 フ イ ル ム ）
【 ０ ０ ５ ５ 】
（ ベ バ シ ズ マ ブ 溶 液 の 調 製 ）
ベ バ シ ズ マ ブ （ ア バ ス チ ン （ 登 録 商 標 ） 点 滴 静 注 用 １ ０ ０ ｍ ｇ ／ ４ ｍ Ｌ 、 中 外 製 薬 ） を 生 理 食 塩 液 に 溶 解 し 、 マ ウ ス １ 匹 あ た り １ ０ ０ μ Ｌ に な る よ う に 調 製 し て 、 以 下 の 実 験 に 使 用 し た 。
（ レ ゴ ラ フ ェ ニ ブ 溶 液 の 調 製 ）
レ ゴ ラ フ ェ ニ ブ （ ス チ バ ー ガ （ 登 録 商 標 ） 錠 ４ ０ ｍ ｇ ２ ８ 錠 、 バ イ エ ル ） を 生 理 食 塩 液 に 溶 解 し 、 マ ウ ス １ 匹 あ た り １ ０ ０ μ Ｌ に な る よ う に 調 製 し て 、 以 下 の 実 験 に 使 用 し た 。
【 ０ ０ ５ ６ 】
（ 実 施 例 １ ） Ｈ Ｔ ２ ９ 担 が ん マ ウ ス へ の
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ 及 び ベ バ シ ズ マ ブ の 投 与 に よ る 抗 腫 瘍 効 果
ヒ ト 大 腸 が ん 由 来 の Ｈ Ｔ ２ ９ 細 胞 は 、 Ａ Ｔ Ｃ Ｃ よ り 購 入 し た も の を 増 殖 さ せ て 利 用 し た
。 Ｈ Ｔ ２ ９ 担 が ん モ デ ル は 、 Ｂ Ａ Ｌ Ｂ ／ ｃ ヌ ー ド マ ウ ス （ オ ス ， ６ 週 齢 ， 体 重 約 ２ ０ − ２ ５ ｇ ， 日 本 エ ス ・ エ ル ・ シ ー か ら 入 手 ） の 大 腿 部 皮 下 に Ｈ Ｔ ２ ９ 細 胞 １ × １ ０
7個 を 移 植 し て 作 製 し た 。 Ｈ Ｔ ２ ９ 細 胞 の 移 植 後 、 腫 瘍 径 が ６ ｍ ｍ 前 後 に 到 達 し た 時 点 で 、 ベ バ シ ズ マ ブ を １ 回 ５ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ ず つ 、 週 ２ 回 腹 腔 内 に 反 復 投 与 し た 。 ベ バ シ ズ マ ブ 投 与 開 始 （ 試 験 開 始 ） か ら ２ １ 日 目 に 、
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ ３ ７ Ｍ Ｂ ｑ （ １ ｍ Ｃ ｉ ） 含 有 の 生 理 食 塩 液 溶 液 を 尾 静 脈 よ り 投 与 し た 。 な お 、 対 照 群 に は ベ バ シ ズ マ ブ 及 び
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ に 代 え て 生 理 食 塩 液 を 投 与 し た 。 試 験 開 始 後 、 経 時 的 に 週 ２ 回 、 マ ウ ス の 腫 瘍 径 を 計 測 し た 。
【 ０ ０ ５ ７ 】
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（ 比 較 例 １ ） Ｈ Ｔ ２ ９ 担 が ん マ ウ ス へ の ベ バ シ ズ マ ブ の 単 独 投 与 に よ る 抗 腫 瘍 効 果
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ に 代 え て 生 理 食 塩 液 を 投 与 し た 以 外 は 、 実 施 例 １ と 同 様 に し た 。
【 ０ ０ ５ ８ 】
（ 比 較 例 ２ ） Ｈ Ｔ ２ ９ 担 が ん マ ウ ス へ の
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ の 単 独 投 与 に よ る 抗 腫 瘍 効 果 ベ バ シ ズ マ ブ を 投 与 す る 代 わ り に 生 理 食 塩 液 を 投 与 し た 以 外 は 、 実 施 例 １ と 同 様 に 行 っ た 。
【 ０ ０ ５ ９ 】
［ 評 価 １ − １ ］ 腫 瘍 成 長
実 施 例 １ 、 及 び 、 比 較 例 １ 、 ２ に お い て 測 定 し た 腫 瘍 径 か ら 腫 瘍 体 積 を 算 出 し 、 そ の 経 時 変 化 を 、 図 １ に 示 す 。 図 １ 中 、 異 な る ア ル フ ァ ベ ッ ト の グ ル ー プ は 、 ｔ ｗ ｏ − ｗ ａ ｙ Ａ Ｎ Ｏ Ｖ Ａ 検 定 を 行 っ た 結 果 、 有 意 差 （ Ｐ ＜ ０ ． ０ ５ ） が あ っ た も の を 示 す 。 図 １ で は 、 試 験 開 始 前 日 の 腫 瘍 体 積 を １ ０ ０ ％ と し 、 こ れ に 対 す る 比 率 を 腫 瘍 体 積 率 （ ％ ） と し て 示 し た 。 ま た 、 図 １ は 、 各 マ ウ ス 群 ５ 匹 の 平 均 及 び 標 準 偏 差 で 示 し た 。 腫 瘍 体 積 が １ ０ ０ ０
％ に 達 し た 時 点 を 本 試 験 で の エ ン ド ポ イ ン ト に 設 定 し た （ 以 下 「 エ ン ド ポ イ ン ト 」 の 定 義 も 同 じ で あ る 。 ） 。 図 １ で 示 す よ う に 、
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ の 単 独 投 与 で は 、 腫 瘍 の 増 殖 を ほ と ん ど 抑 制 で き ず 、 試 験 開 始 か ら ３ １ 日 目 で エ ン ド ポ イ ン ト に 達 し た 。 ま た 、 ベ バ シ ズ マ ブ の 単 独 投 与 に よ り 腫 瘍 の 増 殖 を 抑 制 で き た が 、
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ と ベ バ シ ズ マ ブ と の 併 用 投 与 に よ り 、 腫 瘍 増 殖 抑 制 効 果 の 更 な る 向 上 が 認 め ら れ た 。
【 ０ ０ ６ ０ 】
表 １ に は 、 実 施 例 １ 、 比 較 例 １ ， ２ 及 び 対 照 群 に つ い て 、 試 験 開 始 前 日 に お け る 腫 瘍 体 積 が ５ 倍 に な る ま で の 日 数 （ ５ 倍 腫 瘍 成 長 日 数 ） を 、 各 マ ウ ス 群 ５ 匹 の 平 均 値 ± 標 準 偏 差 で 示 す 。 ま た 、 実 施 例 １ 、 比 較 例 １ ， ２ に つ い て 、 対 照 群 を 基 準 と し て 、 基 準 日 か ら 対 照 群 の 腫 瘍 体 積 と 同 等 の 体 積 に 成 長 す る ま で の 日 数 を 、 対 照 群 に 対 す る 成 長 遅 延 日 数 と し て 示 す 。 表 １ で 示 す と お り 、
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ と ベ バ シ ズ マ ブ と の 併 用 投 与 に よ り 、 相 乗 的 な 腫 瘍 成 長 遅 延 が 認 め ら れ た 。
【 ０ ０ ６ １ 】
【 表 １ 】
【 ０ ０ ６ ２ 】
な お 、 実 施 例 １ 、 比 較 例 １ ， ２ 及 び 対 照 群 の 全 て の 腫 瘍 径 測 定 時 期 に お い て 、 試 験 開 始 前 日 か ら の 体 重 に 対 し て 体 重 減 少 率 が １ ０ ％ 未 満 で あ っ た 。
以 上 の 結 果 か ら 、
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ と 体 重 減 少 の な い 量 の ベ バ シ ズ マ ブ と の 併 用 に よ
10
20
50
り 、 有 意 な 抗 腫 瘍 効 果 が 認 め ら れ 、 か つ 体 重 減 少 も 観 察 さ れ な い こ と が 示 さ れ た 。
【 ０ ０ ６ ３ 】
［ 評 価 １ − ２ ］ 白 血 球 数
実 施 例 １ 、 比 較 例 １ ， ２ の Ｈ Ｔ ２ ９ 担 が ん マ ウ ス に つ い て 、 そ れ ぞ れ
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ の 投 与 前 後 の 白 血 球 の 数 を 調 べ た 。 試 験 開 始 か ら ２ １ 日 目 （
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ 投 与 開 始 前 ） 、 試 験 開 始 か ら ２ ３ 日 目 （
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ 投 与 開 始 ２ 日 後 ） 及 び 各 例 の エ ン ド ポ イ ン ト 日 で 、 血 液 １ ０ μ Ｌ を 採 取 し 、 チ ュ ル ク 液 （ メ ル ク ） で １ ０ 体 積 倍 に 希 釈 し た 。 白 血 球 の 数 は 、 血 球 計 算 盤 で 計 測 し た 。
【 ０ ０ ６ ４ 】
結 果 を 図 ２ に 示 す 。 図 ２ に は 、 各 マ ウ ス 群 ５ 匹 の 平 均 ± 標 準 偏 差 を 示 す 。 併 用 投 与 と 単 独 投 与 と の 違 い に よ り 、 白 血 球 数 に 有 意 差 は な か っ た 。
【 ０ ０ ６ ５ 】
［ 評 価 １ − ３ ］
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ の 体 内 分 布
実 施 例 １ と 同 様 に し て Ｈ Ｔ ２ ９ 担 が ん モ デ ル を 作 製 し 、 Ｈ Ｔ ２ ９ 細 胞 の 移 植 後 、 腫 瘍 径 が ６ ｍ ｍ 前 後 に 到 達 し た 時 点 で 、 ベ バ シ ズ マ ブ を ５ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ 腹 腔 内 に 投 与 し 、 投 与 後 ２ １ 日 目 に
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ １ ８ ５ ｋ Ｂ ｑ （ ５ μ Ｃ ｉ ） 含 有 の 生 理 食 塩 溶 液 を 尾 静 脈 投 与 し た 。 １ 時 間 後 、 イ ソ フ ル ラ ン 麻 酔 下 で 、 心 臓 か ら の 脱 血 に よ っ て 屠 殺 し た 。 血 液 及 び 臓 器 （ 肝 臓 、 腎 臓 、 小 腸 、 大 腸 及 び 筋 肉 ） を 摘 出 し て 、 重 量 を 計 量 後 、 血 液 及 び 各 摘 出 臓 器 の 放 射 能 を 測 定 し た 。 血 液 及 び 各 摘 出 臓 器 の 放 射 能 分 布 （ ％ ｉ ｎ ｊ ｅ ｃ ｔ ｅ ｄ ｄ ｏ ｓ ｅ
（ Ｉ Ｄ ） ／ ｇ ） を 図 ３ に 示 す 。 ま た 、 対 照 群 は 、 ベ バ シ ズ マ ブ に 代 え て 生 理 食 塩 液 を 投 与 す る 以 外 は 同 様 に 処 理 し た マ ウ ス 群 と し た 。 図 ３ は 、 各 マ ウ ス 群 ５ 匹 の 平 均 と 標 準 偏 差 を 示 す 。
【 ０ ０ ６ ６ 】
図 ３ で 示 す よ う に 、
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ の 単 剤 投 与 は 、 肝 臓 へ の 集 積 が 多 く 認 め ら れ た が 、 ベ バ シ ズ マ ブ を 前 投 与 す る こ と で 、 肝 臓 へ の 集 積 の 低 減 す る こ と が 示 さ れ た 。 こ れ に よ り 、 ベ バ シ ズ マ ブ と
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ と の 併 用 に よ り 、
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ の 肝 臓 へ の 被 曝 を 低 減 で き る こ と が 示 唆 さ れ た 。
【 ０ ０ ６ ７ 】
［ 評 価 １ − ４ ］ Ｐ Ｅ Ｔ ／ Ｓ Ｐ Ｅ Ｃ Ｔ 評 価
実 施 例 １ と 同 様 に し て Ｈ Ｔ ２ ９ 担 が ん モ デ ル を 作 製 し 、 Ｈ Ｔ ２ ９ 細 胞 の 移 植 後 、 腫 瘍 径 が ６ ｍ ｍ 前 後 に 到 達 し た 時 点 で 、 ベ バ シ ズ マ ブ を ５ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ 腹 腔 内 に 投 与 し 、 投 与 後 ２ １ 日 目 に 、
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ ３ ７ Ｍ Ｂ ｑ （ １ ｍ Ｃ ｉ ） の 生 理 食 塩 液 溶 液 を Ｐ Ｅ Ｔ ／ Ｓ Ｐ Ｅ Ｃ Ｔ ス キ ャ ン 開 始 ６ ０ 分 前 に 、 テ ク ネ チ ウ ム − ９ ９ ｍ ヒ ト 血 清 ア ル ブ ミ ン （
９ ９ ｍＴ ｃ
− Ｈ Ｓ Ａ ； プ ー ル シ ン チ 注 、 日 本 メ ジ フ ィ ジ ッ ク ス ） １ ８ ． ５ Ｍ Ｂ ｑ （ ０ ． ５ ｍ Ｃ ｉ ） を Ｐ Ｅ Ｔ ／ Ｓ Ｐ Ｅ Ｃ Ｔ ス キ ャ ン 開 始 １ ０ 分 前 に そ れ ぞ れ 尾 静 脈 投 与 し 、 Ｐ Ｅ Ｔ ／ Ｓ Ｐ Ｅ Ｃ Ｔ カ メ ラ （ 製 品 名 ： Ｖ Ｅ Ｃ Ｔ ｏ ｒ Ｓ Ｐ Ｅ Ｃ Ｔ ／ Ｐ Ｅ Ｔ ／ Ｃ Ｔ ｓ ｙ ｓ ｔ ｅ ｍ 、 Ｍ Ｉ Ｌ ａ ｂ ｓ ） で 撮 像 し た 。 ま た 、 ベ バ シ ズ マ ブ に 代 え て 生 理 食 塩 液 を 投 与 し 、 ベ バ シ ズ マ ブ 投 与 後 ２ １ 日 目 の 腫 瘍 と ほ ぼ 同 じ 大 き さ に な る ま で （ 具 体 的 に は 、 Ｈ Ｔ ２ ９ 植 え 付 け 後 ２ 週 間 ま で ） 生 育 し た も の を 対 照 群 と し て 同 様 な 処 置 を 行 っ た 。
結 果 を 図 ４ に 示 す 。
【 ０ ０ ６ ８ 】
図 ４ Ａ 〜 Ｆ は 、 各 Ｈ Ｔ ２ ９ 担 が ん マ ウ ス の 腫 瘍 移 植 部 位 の 画 像 で あ り 、 破 線 で 囲 ん だ 部 位 が 腫 瘍 移 植 部 位 で あ る 。 図 ４ 中 、 Ａ は 対 照 群 の
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ （ Ｐ Ｅ Ｔ ） 画 像 で あ り 、 Ｂ は 対 照 群 の
９ ９ ｍＴ ｃ − Ｈ Ｓ Ａ （ Ｓ Ｐ Ｅ Ｃ Ｔ ） 画 像 で あ り 、 Ｃ は Ａ と Ｂ と の 重 ね あ わ せ で あ る 。 Ｄ は ベ バ シ ズ マ ブ 投 与 群 の
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ （ Ｐ Ｅ Ｔ ） 画 像 で あ り 、 Ｅ は ベ バ シ ズ マ ブ 投 与 群 の
９ ９ ｍＴ ｃ − Ｈ Ｓ Ａ （ Ｓ Ｐ Ｅ Ｃ Ｔ ） 画 像 で あ り 、 Ｆ は Ｄ と Ｅ と の 重 ね あ わ せ で あ る 。 図 ４ Ｂ 、 Ｅ で 示 す よ う に 、 ベ バ シ ズ マ ブ 投 与 に よ り 血 管 の 描 出 が 減 少 し た が 、 図 ４ Ａ 、 Ｄ で 示 す よ う に 、 ベ バ シ ズ マ ブ 投 与 後 も
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ の 取 り 込 み は 維 持 さ れ て い た 。 こ の 結 果 か ら 、 血 管 新 生 抑 制 剤 に よ り 血 液 取 り こ み が 減 少 し た 腫 瘍 に 対 し て も
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ は 取 り こ ま れ 、 血 管 新 生 抑 制 剤 と と も に 抗 腫 瘍 効 果 を 発 揮 す る
10
20
30
40
50
こ と が 示 唆 さ れ た 。
【 ０ ０ ６ ９ 】
［ 評 価 １ − ５ ］
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ 取 り こ み 評 価
実 施 例 １ と 同 様 に 作 製 し た Ｈ Ｔ ２ ９ 担 が ん マ ウ ス に 、 ベ バ シ ズ マ ブ を ５ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ 腹 腔 内 に 投 与 し 、 投 与 後 ２ １ 日 目 に 、
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ １ ８ ５ ｋ Ｂ ｑ （ ５ μ Ｃ ｉ ） 含 有 の 生 理 食 塩 液 溶 液 を 投 与 し た 後 、 １ 時 間 後 、 イ ソ フ ル ラ ン 麻 酔 下 で 、 心 臓 か ら の 脱 血 に よ っ て 屠 殺 し た 。 腫 瘍 を 摘 出 し て 、 重 量 及 び 放 射 能 を 測 定 し た 。 ま た 、 対 照 群 と し て 、 ベ バ シ ズ マ ブ に 代 え て 生 理 食 塩 液 を 投 与 し 、 ベ バ シ ズ マ ブ 投 与 群 の 投 与 後 ２ １ 日 目 の 腫 瘍 と 同 じ 大 き さ に な る ま で （ 具 体 的 に は Ｈ Ｔ ２ ９ 植 え 付 け 後 ２ 週 間 ま で ） 生 育 し た も の を 対 照 群 と し て 同 様 な 処 置 を 行 っ た 。 得 ら れ た 腫 瘍 の 放 射 能 分 布 （ ％ ｉ ｎ ｊ ｅ ｃ ｔ ｅ ｄ ｄ ｏ ｓ ｅ （ Ｉ Ｄ ） ／ ｇ ） を 図 ５ に 示 す 。
【 ０ ０ ７ ０ 】
図 ５ は 、 各 マ ウ ス 群 ５ 匹 の 平 均 値 と 標 準 偏 差 を 示 す 。 図 ５ に 示 す よ う に 、 ベ バ シ ズ マ ブ を 前 投 与 し た Ｈ Ｔ ２ ９ 担 が ん マ ウ ス 群 は 、 対 照 群 に 対 し て 、 ｔ 検 定 に よ る 有 意 差 （ Ｐ ＜ ０
． ０ ５ ） を も っ て 、
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ の 取 り こ み が 増 加 す る こ と が 確 認 さ れ た 。
【 ０ ０ ７ １ 】
（ 実 施 例 ２ ） Ａ ５ ４ ９ 担 が ん マ ウ ス へ の
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ 及 び の ベ バ シ ズ マ ブ 投 与 に よ る 抗 腫 瘍 効 果
ヒ ト 肺 が ん 由 来 の Ａ ５ ４ ９ 細 胞 は 、 Ａ Ｔ Ｃ Ｃ よ り 購 入 し た も の を 増 殖 さ せ て 利 用 し た 。 Ａ ５ ４ ９ 担 が ん モ デ ル は 、 Ｂ Ａ Ｌ Ｂ ／ ｃ ヌ ー ド マ ウ ス （ オ ス ， ６ 週 齢 ， 体 重 約 ２ ０ − ２ ５ ｇ ， 日 本 エ ス ・ エ ル ・ シ ー か ら 入 手 ） の 大 腿 部 皮 下 に Ａ ５ ４ ９ 細 胞 １ × １ ０
7個 を 移 植 し て 作 製 し た 。 Ａ ５ ４ ９ 細 胞 の 移 植 後 、 腫 瘍 径 が ６ ｍ ｍ 前 後 に 到 達 し た 時 点 で 、 ベ バ シ ズ マ ブ を １ 回 ５ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ ず つ 、 週 ２ 回 腹 腔 内 に 反 復 投 与 し た 。 ベ バ シ ズ マ ブ 投 与 開 始 （ 試 験 開 始 ） か ら ２ １ 日 目 に 、
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ ３ ７ Ｍ Ｂ ｑ （ １ ｍ Ｃ ｉ ） 含 有 の 生 理 食 塩 液 溶 液 を 尾 静 脈 よ り 投 与 し た 。 な お 、 対 照 群 に は ベ バ シ ズ マ ブ 及 び
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ に 代 え て 生 理 食 塩 液 を 投 与 し た 。 試 験 開 始 後 、 経 時 的 に 週 ２ 回 、 マ ウ ス の 腫 瘍 径 を 計 測 し た 。
【 ０ ０ ７ ２ 】
（ 比 較 例 ３ ） Ａ ５ ４ ９ 担 が ん マ ウ ス へ の ベ バ シ ズ マ ブ の 単 独 投 与 に よ る 抗 腫 瘍 効 果
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ に 代 え て 生 理 食 塩 液 を 投 与 し た 以 外 は 、 実 施 例 ２ と 同 様 に し た 。
【 ０ ０ ７ ３ 】
（ 比 較 例 ４ ） Ａ ５ ４ ９ 担 が ん マ ウ ス へ の
６ ４Ｃ ｕ − Ａ Ｔ Ｓ Ｍ の 単 独 投 与 に よ る 抗 腫 瘍 効 果 ベ バ シ ズ マ ブ に 代 え て 生 理 食 塩 液 を 投 与 し た 以 外 は 、 実 施 例 ２ と 同 様 に し た 。
【 ０ ０ ７ ４ 】
［ 評 価 ２ − １ ］ 腫 瘍 成 長
実 施 例 ２ 、 及 び 、 比 較 例 ３ 、 ４ に お い て 測 定 し た 腫 瘍 径 か ら 腫 瘍 体 積 を 算 出 し 、 そ の 経 時 変 化 を 、 図 ６ に 示 す 。 図 ６ 中 、 異 な る ア ル フ ァ ベ ッ ト の グ ル ー プ は 、 ｔ ｗ ｏ − ｗ ａ ｙ Ａ Ｎ Ｏ Ｖ Ａ 検 定 を 行 っ た 結 果 、 有 意 差 （ Ｐ ＜ ０ ． ０ ５ ） が あ っ た も の を 示 す 。 図 ６ で は 、 試 験 開 始 前 日 の 腫 瘍 体 積 を １ ０ ０ ％ と し 、 こ れ に 対 す る 比 率 を 腫 瘍 体 積 率 （ ％ ） と し て 示 し た 。 ま た 、 図 ６ は 、 各 マ ウ ス 群 ５ 匹 の 平 均 及 び 標 準 偏 差 で 示 し た 。 図 ６ で 示 す よ う に 、
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