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2018/10/25 サイエンティフィック・システム研究会 科学技術計算分科会＠神戸

星薬科大学

福澤薫

HPCIを活用したFMO創薬技術の開発

医薬品開発においてFMO量子化学計算が目指すもの

◎リード探索 薬の種となる化合物（リード化合物）を探す。 ◎リード最適化 リード化合物を元に、薬効，安全性，体内動態が最 適となる化合物をデザインする。

1つの薬を出すのに約２万化合物の合成が必要

課題：医薬品の開発プロセスの短縮 ⇒ インシリコ創薬による貢献

 現在主流の古典力学的扱いでは精度が足りない

 量子化学計算による「電子の挙動」に基づく設計が必要

 手法の確立・汎用性の検証、大規模データ、スパコンの活用などが急務

2～3年 リード 探索 リード 最適化 前臨床 試験 臨床 試験 新薬 申請 ターゲット 決定 ターゲット 妥当性 評価 疾患・ ターゲット 選択 3～5年 3～7年

インシリコ創薬

形状認識と静電ポテンシャル、 ドナーアクセプター結合などの 古典的扱いが主流 効率化のためには？

1 2 3 4 5 6 7 8 PB2 PB1 PA HA NP NA M1 _M2NS1 NEP Hemagglutinin (HA) Neuraminidase

(NA) Membrane Protein 2(M2) Matrix Protein (M1) Lipid Bilayer Nucleoprotein (NP) Polymerase (PB1,PB2,PA) RNA NEP Nature News 2012/1/20より NA-シアル酸複合体構造 受容体タンパク質と化合物の相互作用 SBDD: Structure Based Drug Design

リガンドと標的タンパク質との立体構造および相互作用を考慮した 論理的創薬手法 － － ＋ ＋ ＋ － ＋ 疎水性 ポケット 負電荷 正電荷

SBDDの例：インフルエンザNAとリレンザ・タミフル

N H2 N H O O H O H O H O O – O NH NH2+ リレンザ グアニジル基 タミフル（活性体構造） 疎水基 O H O O H O H O H O O – O H O NH シアル酸 グリセロール カルボキシル基

タンパク質の立体構造データベース：Protein Data Bank

構造のID

ファイルをダウンロード

高輝度放射光施設（SPring-8）

世界中で解析された情報が集約されており、誰でもアクセスできる。

生体高分子の計算：古典力学(MM)と量子力学(QM)

古典（経験的）力場計算： Molecular Mechanics (MM) 従来用いられてきた経験パラメタに基づく方法 ○ 計算コストが安価である。計算スピードが速い ○ 露に取り込まない効果が入る × 精度はパラメタに依存、固定電荷利用※ × 「ばねで繋がった集合体」以上の議論は難しい※ 安定構造の予測、動的挙動解析など 量子化学（第一原理）計算： Quantum Mechanics (QM) 量子論に基づき、分子の電子状態を得る × 計算量が膨大（HFでN4_に比例） ○ 精度良く分子間力の評価ができる 静電力、ファンデルワールス力、電荷移動力・・・ ○結合の生成開裂（化学反応）、光励起、電子移動など電子の挙動を扱える 対象は酵素反応、光合成、分子認識等、生体高分子で重要な問題ばかり マイクロ秒スケールの 分子動力学計算も可能 分子動力学計算は せいぜいピコ秒 106_の格差

フラグメント分子軌道（FMO）法

FMO法とは？



1999年に北浦和夫教授（現神戸大学）により提案された

full QM手法



巨大分子をフラグメントに分割し、部分エネルギーを集積する

ことで、

系全体の高速電子状態計算

を実現



相互作用解析に適している

インシリコ創薬におけるFMO計算



Structure Based Drug Design (SBDD)へ量子化学計算を適用し、

タンパク質と化学物質の結合様式を理解し、その結合性を予測する



タンパク質－リガンド系全体の量子化学（電子状態）計算を高速・高

精度に実現

演算量O(N4_)→O(N2_{) ～O(N}1₎



エネルギー指標による、リガンドー残基間の相互作用の定量的評価

⇒ イオン結合、水素結合、弱い分子間力(vdW，CH/

, /など）

⇒ 精密な評価には電荷移動(CT)や電子相関の考慮が重要

⇒ 官能基単位、主鎖/側鎖ごとの評価が可能



電子密度解析や分子軌道（フロンティア軌道）解析も可能

FMO本 CRC press, 2009

全エネルギー：

フラグメント分子軌道(FMO)法と相互作用解析

 部分の集積によって系全体の電子状態を構築  周辺のフラグメントからの影響は、環境静電ポテンシャル として取り込む  ほぼO(N)、数kcal/mol以内の全エネルギー誤差 巨大分子をフラグメントに分割 H2N R1 H N O R2 O N H H N R3 O N H R4 O R5 O OH

北浦教授らが1999年に提案した日本発のfull QM手法

分子内・分子間の相互作用を定量的に解析できる フラグメント間相互作用エネルギー(IFIE, PIE)：









              L K J I IJKL K J I IJK J I IJ I I E E E E E_total ~ ~ ~  ・・・ IJ

E

~



FMOでは電子的な挙動まで考慮した相互作用解析が可能 ⇒ 創薬への応用に期待

ΔE (IFIE)＝ΔE_ES＋ΔE_EX＋ΔE_CT＋ΔE_DI

I I J エネルギー成分分割(PIEDA)： さらにエネルギー成分に分けて解釈できる IJ IK K J I IJ IK K J I

FMO法の主な実装系



産総研 Fedorov、神戸大 北浦ら ⇒ GAMESS/FMO



長崎大 石川ら ⇒ PAICS



立教大 望月、国立衛研 中野ら

⇒

ABINIT-MP/BioStation

純国産プログラム

ABINIT-MP/BioStation



ABINIT-MP:

FMO計算専用エンジン



BioStation Viewer:

ABINIT-MP専用GUIプログラム

配布形態：

東大公開版ダウンロード（無償）

http://www.ciss.iis.u-tokyo.ac.jp/riss/dl/download/index.php

2018/10/3

10

Open Ver.1 Rev. 10 (2018年2月公開）

http://www.cenav.org/abinit-mp-open_ver-1-rev-10/ ポスト「京」重点課題６の支援の下で望月らが開発中

ABINIT-MPの開発に伴う応用系の発展

2004年 2010年 核内受容体(ER, RXR) HIVプロテアーゼ~300残基 計算レベル 電荷、溶媒効果 古典MD サンプリング 構造最適化 _{モデル埋め戻し}PDB一点計算/ ONIOM (QM/MM) FMO-MP2部分opt

解析 IFIE CAFI FILM_{IFIE map} BSSE

高次電子相関法 MPnスケーリング法 水和DNA 12塩基対＋2500wtr インフルエンザHA 抗原抗体系~1000残基

Mulliken ESP, RESP NPA

MP2 インフルエンザNA タミフル~400残基 CIS CIS(D) EGFR チロシンキナーゼ CRP 11塩基対＋200残基 mFruites 2014年 FMO4-IFIE PB 2008年 励起エネルギー インフルエンザHA３量体 抗原抗体系~2400残基 リガンド水和 10Åwtr 結晶－ペプチド複合系 ~(SiO2)250-6残基-wtr PIEDA 2012年 FMO4 FMO3 FMO2 多体FMO モデルタンパク質 ER ~50残基 HF/STO-3G 2000 電子密度解析

スパコンを駆使した超並列計算と分子設計(ABINIT-MP)

 2008年 地球シミュレータ インフルエンザウイルスのHAタンパク質単量体（約 1000アミノ酸残基）FMO-MP2計算が53.4分で完了！  2010年 地球シミュレータ２ HA３量体のFMO-MP3計算 NA-タミフル複合体のFMO-MP3計算 ウイルス変異予測とタミフル作用模擬計算  2012年 地球シミュレータ２ 創薬分子設計の新手法を発表（右記）  2013年 FOCUSスパコン ナノバイオ系への初の適用例 インプラントの設計などに期待  2014年 京コンピュータ １万ノードを用いた計算 インフルエンザNAのFMO4計算 1.2時間 2015年からは、FMO創薬コンソーシアムを母体 として「京」産業利用課題を推進 （2011,日経産業） PCクラスタ（128コア）でも約250残基の FMO2-MP2/6-31G*計算が4時間程度

FMO創薬コンソーシアムの活動（2014.11.1～）

FMO法に基づくインシリコ創薬手法を、実用的な

技術として発展させるための集まり

FMO Drug Design Consortium (FMODD)

代表：福澤薫（星薬科大） 副代表：本間光貴（理研） 鶴田宏樹（神戸大） http://eniac.scitec.kobe-u.ac.jp/fmodd/index.php

メンバー：アカデミア

14、製薬企業14、IT企業4 （100名以上）

 年２回の全体会議、年２回のリーダー会議、他  FMO法利用ノウハウの共有  新規研究テーマの検討  HPCIの利用  IFIEデータベースの構築

２年連続で「京」利用課題の優秀成果賞を受賞

「HPCIを活用したFMO創薬プラットフォームの構築」

（課題番号hp160103） K computer FMO創薬コンソーシアム hp170183 産学官連携で実用的なFMO創薬技術を開発する

「HPCIを活用したFMO創薬プラットフォームの構築」

（課題番号hp180147） 500 複合体 1,000 複合体 平成27年度 平成28年度 平成29年度 FMO計算を実施し た複合体構造数 FMO計算を実施し た複合体構造数 K computer ABINIT-MP開発機関 国立衛研、医薬基盤研、 理研、産総研、大阪大学、 近畿大学、東京大学、他 計算プログラム の提供 _{フィードバック}成果の 評価指導 HPCI戦略プログラム（分野４）、 ポスト京プロジェクト（重点課題6） 東京大学生産技術研究所 東京大学・立教大学

FMODDによる「京」産業利用課題の推進 (2015～)

FMODDによる「京」産業利用課題の推進 (2015～)

アドバイス機関 大学・研究所11機関 製薬企業15社 IT企業 4社 FMO創薬コンソーシアム 1,800 タンパク質/複合体 2,000 ぺプチドサンプル キナーゼWG キナーゼWG プロテアーゼWG プロテアーゼWG 核内受容体WG 核内受容体WG タンパクータンパク 相互作用WG タンパクータンパク 相互作用WG 開発WG 開発WG KBDD連携WG KBDD連携WG

研究活動の流れ

X線結晶解析

NMR

前処理

化合物の

合成

解析

統計処理

FMO計算

前処理

解析 統計処理

データベース化

結晶水

末端処理・プロトン化

欠損部位

力場

構造最適化

相関解析

特異値分解

リガンド分類

静電項のスケーリング

（全）PDB構造の計算

FMOデータベース

創薬研究に必須のツールへ

1年目(2015)

2年目(2016)

3年目(2017)

半自動化プロトコル

IFIE-DB

FMOの創薬での活用について

 リガンド結合エネルギーと活性値との相関を見

る（

X線結晶構造を用いる）

 フラグメント単位の相互作用を解析する

（

IFIE、PIEDA)

 相互作用情報に基づいたデータ解析を行う

 計算結果を集約したデータベースを作る

 構造生物学、創薬化学との連携

-250 -200 -150 -100 -50 4 6 8 10 12 13 10 5 12 11 9 6 48 1 2 7 pIC50 15 16 18 20 17 1922 21 To ta l I FI E (k ca l/m ol) O CO HO HO HN N C NH C O H2N N H2 NH H2O Arg394 Glu353 Leu387 His524 EST hydrophobic residues hydrophobic residues Phe404 + ) ( _{receptor ligand} complex bind E E E E    

事例：セリン・スレオニンキナーゼPim1の阻害活性予測

A typical example of “activity cliff”

原子1個の

違いで活性 が200倍！

Watanabe et al., J. Chem. Inf. Model. 57, 2996 (2017)

水素結合 CH/ 結合

FMO計算結果と実験値(pIC

₅₀

)との相関 高難度の活性予測

FMO計算結果と実験値(pIC

₅₀

)との相関 高難度の活性予測

Watanabe et al., J. Chem. Inf. Model. 57, 2996 (2017)

結晶構造そのもの 結晶構造をMM最適化 結晶構造をQM最適化 pIC₅₀ QM/MM-Opt [HF/6-31G*:UFF] QM領域 構造をQMで最適化すれば活性予測の精度も向上 溶媒なし 溶媒あり QM構造最適化と水和 の考慮によってactivity cliff を再現

PIEDA成分解析と実験値(pIC

₅₀

)との相関 高難度の活性予測

PIEDA成分解析と実験値(pIC

₅₀

)との相関 高難度の活性予測

Watanabe et al., J. Chem. Inf. Model. 57, 2996 (2017)

EFMO2_(kcal/mol)

DI 0 +5 -5 -5 ES Phe49s Asp186S Ile185S Leu174S Arg122M Leu44S Val52S Lys67S Ile104S Glu121S Glu89S Pro123 Ala65S Leu120S Cpd IC₅₀(nM) Total ES CT DI 1 2 –466.0 –447.8 –36.9 –69.5 2 2 –471.2 –451.3 –37.8 –68.9 3 3 –473.3 –451.6 –36.2 –68.8 4 53 –461.1 –443.1 –36.6 –68.6 5 92 –464.7 –446.9 –36.7 –68.6 6 447 –460.0 –441.6 –36.2 –68.2 R2 _{with pIC} 50 0.68 0.74 0.29 0.74 水素結合 → ES + CT CH/ 結合 → DI 強い水素結合の形成 弱いCH/結合による調節 Tyr143とのIFIE –12.5 2.8 ES -12.4 6.1 DI -10.6 -6.2

ビタミンD受容体とリガンドの特異的相互作用

Ligand 2 (EC₅₀(nM) = 0.31) Ligand 1 (EC₅₀(nM) = 0.006)

Matsuo, et al., J. Steroid Biochem.

Mol. Biol., 144 (2014) 201.

～X線結晶構造解析とFMO計算の融合～

EC

₅₀

値測定 ⇒ 活性値が大きく（約50倍）異なる

X線結晶構造解析 ⇒ 構造は殆ど同じ

環構造の僅かな違いによる活性値の劇的な変化をFMO計算により明らかにする 核内受容体WG FMO結合エネルギー –162.1 –158.0 Tyr143 (kcal/mol) 水素結合 CH/π 結合

Takeda, et. al., J. Steroid Biochem.

ブロモドメイン阻害剤：ペプチドリガンドから化合物への最適化

Nature 2009, 461, 664-668

ペプチドリガンド

Ser1 - Gly2 – Arg3 – Gly4 –Aly5 – Gly6 – Gly7 –Aly8 – Gly9 – Leu10 – Gly11- Ala12

Aly ⇒ アセチル化Lys N H N O Br N H N O S N H O O N H N O S N H O O N H N O S N H O O O

8 23uM 12 4.8uM 14 4.4uM

J. Med. Chem 2012, 55, 9831

フラグメント化合物（Pfizer社）

IFIE解析では、Aly5, 8の寄与が大きい

PPI WG

～FBDD (Fragment Based Drug Design) へのFMOの応用～

ヒット化合物 _{リード化合物}

17 0.22uM

from HIT to LEAD

フラグメントの拡大に伴うIFIEの変化

-30 -25 -20 -15 -10 -5 0 8 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 12 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 13 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 14 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 17 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 Pep (8) (12) (13) (14) _{(17) (Pep)}

フラグメントの拡大につれてIFIEが大きくなり、

ペプチドのIFIEに似てくる

⇒ フラグメント化合物がペプチドの相互作用

を模している様子を再現

PPI WG

キナーゼWG ～ p38活性値との相関

88複合体構造全体

⇒全構造では、ほぼ無相関 リガンド タイプ別 特異値分解などの 解析手法も開発 R² = 0.8115 ‐140 ‐120 ‐100 ‐80 ‐60 ‐40 ‐20 0 0.00 2.00 4.00 6.00 8.00 10.00 IF IE ‐SU M pIC50 (Median) アミドビフェニルグループ 中性 [k ca l/ m o l] R² = 0.6634 ‐140 ‐120 ‐100 ‐80 ‐60 ‐40 ‐20 0 0.00 2.00 4.00 6.00 8.00 10.00 IF IE ‐SU M [k ca l/ m o l] pIC50(Median)[nM] その他 中性 キナーゼWG

Sheng, et. al., Comp. Struct. Biotech. J., submitted.

p38 MAP kinase ～特異値分解～

* /8  * /< 3+ (

構造変化により機能に影響を与えるアミノ酸を抽出できた

キナーゼWG 第特異ベクトル以降のピーク位置は、,),(平均値のピーク位置とは一致しない ⇒ 第ベクトル以降の持つ意味を考察 無相関 相関あり

-250 -200 -150 -100 -50 4 6 8 10 12 13 10 5 12 11 9 ₆ 4 8 1 2 7 pIC50 15 16 18 20 17 19 22 21 To ta l I FI E (k ca l/m ol)

FMO計算値と活性値との比較

実験値と計算結果の相関関係を指標に多くの事例を検証

To ta l I FI E (k ca l/m ol) -250 -200 -150 -100 -50 4 6 8 10 12 13 105 12 11 9 6 4 8 1 14 3 2 7 15 16 19 22 21 20 17 18 結晶水あり R² = 0.6484 R² = 0.8696 結晶水の考慮 IFIE (kcal/mol) -14.0 -12.0 -10.0 -8.0 -6.0 -210.0 -200.0 -190.0 -180.0 -170.0 IFIE (kcal/mol) ∆Hとの相関 R= 0.897 ∆ H (kcal/mol) -12.0 -11.0 -10.0 -9.0 -8.0 -7.0 -6.0 -220.0 -210.0 -200.0 -190.0 -180.0 -170.0 ∆ G (kcal/mol) ∆Gとの相関 プロテアーゼWG PPI WG 結晶水なし 熱力学的データの選択

KBDDとの連携～MDとQMの融合

情報交換・意見交流の必要性

 古典MD と FMO(QM) から得られる結果・データは相補的。

 インシリコ創薬アプローチとして、相互利用の流れをつくるとユーザ

ビリティが向上する。

静的な電子状態 精密な相互作用 動的な構造情報_{精密なΔG値}

KBDD

IFIE, PIEDA 結合ポーズ 順位付け 動的構造 活性値との不一致 KBDD連携WG

※

2017年10月に合同公開シンポジウムを開催

（CBI学会年次大会期間中、参加者200名程度）

データ連携事例の作成

 CDK2, ERK2を共通のターゲットとした計算を実施。

 FMOによるドッキングポーズの推定、統計解析、溶媒効果等の

方法論の開発に繋げたい。

実験値

ΔG

_exp

と計算値の相関（初期構造）

ΔG_exp vs ΔE(MM-PBSA)

ΔGexp vs total IFIE

R2_=0.063 R2_{=0. 690}

X線最適化構造に対するFMO１点計算でも良い相関が得られる

ΔE Σ IFIE ΔGexp (in kcal/mol) ΔGexp KBDD連携WG

CDK2： J. Chem. Inf. Model. 2016, 56, 2445-2456

計11種のリガンドに対して FMO計算を実施

IFIE(MP2)

ES

CT+mix

DI

ブロモドメイン 111残基（111フラグメント） ②水素最適化構造の IFIE/PIEDA ①スナップショット構造のIFIE/PIEDA FMO計算に使用した構造 ①MDスナップショットそのもの （180/200構造完走） ② 水素のみ構造最適化 （200/200構造完走） FMO計算(MP2/6-31G*) が 完走した180構造×6105ペアで IFIE/PIEDA比較 R=0.997 R=0.991 R=0.991 R=0.997 AMBER12(ff99SB)で 100nsシミュレーション 10nsごとの スナップショット → 6105個のIFIEペアデータ

MDからの構造サンプリング方法の検討

～スナップショット

vs.水素原子最適化～

開発WG

開発WG

FMO自動計算プロトコールによる京での計算

※FMO database登録済み 構造種類 タンパク質種類 _PDB数固有 モデリング 構造数 FMO計算 実行数 X線結晶構造 Apo構造 202 203 203※ p38-MAP kinase 85 100 100※ Renin 34 64 64 NMR構造 TrpCage 1 76 76※ MDサンプリング 構造 polyQ 1 1000 1000 TrpCage 1 1000 991※ Bromodomain 1 1000 902 （KBDD連携） ドッキング構造 CDK2 15 160 160 ERK2 9 77 77

世界初のタンパク質の量子化学計算値データーベース

世界初のタンパク質の量子化学計算値データーベース

相互作用情報に 基づく様々な用途 生命現象の解明 FMO力場の開発 医薬品設計 （新しい置換基の提案） 半自動化プロトコル によるFMO計算 将来的には全PDBデータを格納し、世界中の構造生物学者に用いられるDBを目指す 「薬らしさ」の評価 AI創薬 構造生物学との連携 開発WG H29年度末で約1740構造 X-ray: 673 NMR: 76 MDサンプリング： 991 （PDB： 約14万構造）

 2017年度に内部公開を開始

 AMED-BINDSプロジェクトでwebインターフェイス

を整備

FMO相互作用解析 の依頼  構造生物学  創薬化学  計算化学 インシリコスクリー ニングの依頼 がん、糖尿病、自己免 疫疾患、急性骨髄性白 血病、等

AMEDの創薬支援プロジェクトとの連携＠インシリコユニット

構造インフォマティクスとFMO計算を融合した インシリコスクリーニング支援研究

ドラッグ・デリバリー・システム

～

FMO-DPD法を用いたDDS製剤設計～

ベシクルの大きさ・ 形状・膜厚 ベシクルの大きさ・ 形状・膜厚・脂質間 距離

微粒子の設計における物性評価

小角X線散乱 (SAXS) Cryo-TEM 分子シミュレーション 脂質分子分布・分子の微細構造

サ

イ

ズ

小

小

大

大

脂質微粒子の形成メカニズムを予測するための

分子シミュレーション手法の確立

(20 nm～) (0.5 nm～300 nm) (0.05～0.5 nm) μm Å～nm nm～sub μm 微粒子の構造情報

E. Shinsho, et. al., J. Comp. Chem. Jpn., in press.

モデル脂質膜の調整と評価

DPPC

(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)

DOTAP (1,2-Dioleoyl-3-Trimethylammonium Propane)

正電荷脂質 リン脂質

組成比 (モル比)

DOTAP/DPPC(%)= 0%, 25%, 50%, 75%, 100%

DOPC (1,2-di-(9Z-octadecenoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine) 上記の組成比で実験 (SAXS, Cryo‐TEM)及びシミュレーションを行った。 ※SAXS (BL10C)は高エネルギー加速器研究機構にて測定、Cryo‐TEM (JEM‐2100F)は千葉大学にて測定

A _{B C} D E F W 水を含めた7成分間、21ペア ・溶媒効果(Poisson-Boltzmann)を取り入れた二分子モデル計算 ・計算レベル：FMO2-MP2-PB/6-31G†、各ペア2000配座 分子内を小分子に分割 ⇒ 「部品」として再利用可能 POPC：頭部にコリンを有する代表的なリン脂質 F E D D _A B C A A A B B

散逸粒子動力学

_{(DPD)シミュレーション}

・パラメータ算定法：Okuwaki et al., J. Phys. Chem. B 122 (2018) 338-347. ・POPCでの解析例： Doi et al., Chem. Phys. Lett. 684 (2017) 427-432.

FMO法による相互作用パラメータの算定⇒ FMO‐DPD法 ・構造作成 ・ペア配置生成 ペア座標リスト（各2000配置） 相互作用 エネルギーリスト ABINIT-MP 配向リスト _{Metropolis MC} 配向情報の取得 ペア間平均相互作用 E_ij 異方性の指標(Sf ) 配置生成モジュール Z（配位数） ◆異方性の指標(Sf )の導入： ・特定の配向で強い相互作用を示す系：平均相互作用を過大評価 ・MC法採用配置の配向の偏りから相互作用をスケーリング ◆配置生成からパラメータ算出処理までの自動化 ⇒単純な二成分系の相転移臨界温度が実験と良好な一致

FMO計算に基づくパラメータ算定のワークフロー

Okuwaki et al., J. Phys. Chem. B, 122 (2018) 338. / 奥脇ら, J. Comp. Chem. Jpn., 17 (2018) 102.

ワークフローを汎用システムとして公開済み （名称はFCEWS)

脂質二重膜

ベシクルの形成

脂質二重膜・ベシクルの形成シミュレーション

：親水基 ：疎水基 シミュレーション: 69.5Å2 実験値: 72.5 Å2_[2] シミュレーション: 67.8Å2 実験値: 63 Å2_[1] [1] N. Kučerka et al., Biophys. Acta ‐ Biomembr., vol. 1808, No. 11, 2011, pp. 2761–2771.

膜面積の算定

[2] H. I. Petrache et al ,Biophysical Journal, Vol. 86, No. 3, 2004, pp. 1574‐1586. DPPC DOPC

流動性：

低

流動性：

高

混合比率がベシクル形状に及ぼす影響

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

0

25

50

75

100

SAXS(実験値) DPD(計算値) X_shape =1 : 球 X_shape <1 : 扁球 X_shape = r_polar/r_equatorial X_Shape DOTAP/DPPC (%)

DPPC

DOTAP

脂質二重膜の表面形状と分布の評価

DOTAP (%) 50% 75% 100% 25%

まとめと今後の課題

～FMO創薬の実現にむけて～

 産学官連携の

FMO創薬コンソーシアム

を母体として実用化を目指す。

結合性/活性/選択性の評価など、分子設計に有用な情報を提供でき

る。統計解析、溶媒効果が依然として課題である。

 FMOデータベース （FMO-DB)

はHPCI利用成果の集約である。世界

最大級のタンパク質の量子化学計算データを保持しており、

今年度中

の一般公開を予定

している。

 FMO-DB

は構造生物学者や合成化学者にも有用な基盤データである

→ 各種データベースとの連携により世界のスタンダード化を目指す。

 さらに、機械学習やAI創薬への基盤データとなる。

 KBDDとの連携

、

AMED-BINDSとの連携

、

ポスト京PJとの連携

等を通

じて、オールジャパン体制での実用的な創薬基盤の構築を進める。

 FMO相互作用パラメタに基づくFMO-DPDシミュレーションはナノ粒子

等の物性評価にも有用。今後あらゆる生体分子への拡張に期待。

謝辞

FMO創薬コンソーシアム(FMODD) 本間光貴、渡邉千鶴、高谷大輔、永瀬駿平、神坂紀久子（理研）、 田中成典、渡邉博文、鶴田宏樹、森一郎（神戸大）、 沖山佳生（国立衛研）、栗田典之（豊橋技科大）、矢城陽一朗（岡山理科大）。 高木達也（阪大） 、川下理日人（近畿大）、鷹羽健一郎（旭化成ファーマ） 小沢知永（キッセイ薬品工業）、上村みどり（帝人ファーマ） FMODD参加企業・大学・アドバイザーの皆様 ABINIT-MP/BioStation、FMO-DPDの開発 望月祐志、奥脇弘次、土井英男（立教大）、中野達也（国立衛研）、 古明地勇人（産総研）、みずほ情報総研株式会社 ポスト京HPCI戦略プログラム（分野４）、 ポスト京プロジェクト（重点課題6） KBDDコンソーシアムからのデータ提供 ファンド・計算機 「京」産業利用枠「HPCIを活用したFMO創薬プラットフォームの構築」 (課題番号hp180147)