選 択 的 ア ン ドロ ゲ ン受 容 体 調 節 剤 の リー ド化 合 物
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(2) 論. 文. 内. 容. の. 要. 旨 を通 し溶 解 度 改 善 のデ ザインを行 なっている。ClogPを 溶 解 性 の指標 とし、シクロペ ンテン環 に極. 永 田 尚也 氏 の学 位 論文 は、新 規 骨 粗 霧 症 治療 剤 の 開発 を 目的とし、組 織選 択 性 の あるアンドロ. 合 活 性 、アゴニ スト活性 の 測 定 を実施 してい る。酸 素原 子 を有 す るTHQ化. ゲ ン受 容 体(AR)の アゴニストの創 製 研 究 につ いて 記述 して いる。 骨 粗 霧 症 とは 、"骨強 度 の 低 下 を特 徴 とし、骨 折 の リスクが 増 大 しや す くな る骨 格 疾 患"で あ り、 主 に閉 経 後 の女 性 や 高齢 の 男 性 が羅 患 する疾 病 である。骨 粗 瓢症 治 療 剤 として は 、カ ル シウムの 吸収 に直 接 関 与 す るカル シウム製 剤 や ビタミンD3、 骨 吸 収 を抑 制す るビスフォスフォネ ー ト、エス トロゲン製 剤 、選 択 的 エストロゲ ン受容 体 調 節剤(SERM)な. どが 知 られて いる。. アン ドロゲンは 、男 性 の生 殖 器 系 組 織や 筋 肉 、骨 、毛髪 、咽 頭 、皮 膚 、脂 肪 などの 組 織 の発 達 と. とか ら、骨 組 織 に選択 的 に 作 用す る選 択 的 アンドロゲン受 容 体調 節剤(SARM)を. 創 製 す ることが. 出来 れ ば 、新 規 な作 用 メカニ ズムを有 す る骨 粗総 症 治 療 剤 を創 製 す ることが 可 能 とな る。その ため 作用 せ ず に 、骨組 織 に存在 す るARに. 本 論 文 では 、第1章 と第2章 にお いて骨 粗 瓢 症 治療 剤 の創 製 を 目指 したSARMの. リー ド化合. にお いてリー ド化 合 物 探 索 の過 程 で 得 られ た 化. では 、新 規 骨 格 を有 す るSARMの. 発 見 を 目指 して 、リガ ンドベ ー スの3次. 構 造 情 報か ら3点. 元 ファー. ファー マコフォア仮 説 、4点 ファーマ コフォ. ア仮 説 を構 築 し、本 仮 説 を満 たす テ トラヒドロキ ノリン(THQ)化 いAR結. 合 物 をデザ インす ることにより、強. 合 活 性 とアゴ ニスト活 性 を有 す るニ トローTHQ(NOZ‑THQ)化. 合 物 を見 出 して いる。更. に 、この化 合 物 の カル ボニル 等 価 体(ニ トロ基)を シアノ基 に変 換 す るとアゴニストが アンタゴニス ト に 変 化 す ること、THQ環. の側 鎖 のメチ ル基 の 有 無 によりア ゴニスト1アンタゴニ ストが 変 化 す ること. なども明らか に し、THQ化. 合 物 がアゴ ニス ト活 性 を有す るため には 、カル ボニ ル 等価 体 がニ トロ基. であ り、4点 ファー マコフォア 仮 説 を満た す ことが必 要 で あると結 論 付 けて いる。更 に 、このアゴニ スト活性 を有す るNO2‑THQ化. 合 物 は 、充 分 なステロイド受 容 体選 択 性 と動 物 モデ ル にお ける組. 織 選択 性 を有 していることから、本 化 合 物がSARMの. リー ド化 合 物 となる可 能 性 が あることを示 し. た。. 第2章. で は、第1章. ポ ケットに結 合 す るため には 、リガ ンドもある程 度 の 脂 溶 性 を持 つ 必 要 が あると考 察 してい. ア ゴニスト活 性 を維 持 しな が ら、溶 解 度 が 約130倍 る。この 溶解 度 を改 善 したTHQ化. で 得 られ たTHQ化. 合 物 の生 物 活性 を維 持 しつ つ 、低 い 溶 解 度 を改 善. す るため のデ ザ インと合 成 を実施 している。THQ骨 格 に縮 合 したシクロペ ンテン環 は 、ファー マコフ ォア仮 説 に含 まれ て いない こと、DHTと. 合 物 をデザインし、ARに 改 善 したTHQ化. 対す る結 合活 性 と. 合 物 の取 得 に成 功 してい. 合 物 は 、充分 なステ ロイド受 容 体選 択 性 と動 物 モデ ル に おけ. る組 織 選 択 性 を有 して いることか ら、本 化 合 物 は、骨 粗 慾 症 治 療 剤 のSARMリ. ー ド化 合物 とし. て、魅 力 的 な性 質 を有 していると考 えられ る。. で は 、リー ド化 合物 探 索 の過 程 に おい て得 られ た化 合物 間 で、官能 基 の微 妙 な違 いが. 引き起 こす活 性 メカニズム発 現 の違 い に関 して 、計 算化 学 的 なアプ ローチ により解 析 を実施 してい る。核 内 受 容 体 は 、アゴニストが結 合 した ときとアンタゴニストが結 合 したときとで 異な る構 造変 化 を. い る。ARで. マ コフォア仮 説 を構 築 し、仮 説 を満 たす 化 合 物 のデ ザ インと合 成 を実 施 してい る。ジ ヒドロテストス 既 知 のSARMの. ARの. す ることが知 られ 、変化 後 の構 造 をそれ ぞれ アゴニスト・ フォーム、ア ンタゴニスト・フォー ムと呼 ん で. 合 物 の活 性 発 現 メカニズ ムの解 析 につ い て詳 述 している。. テ ロン(DHT)と. 化 合 物 で は 、溶 解 度 が 改 善 したもの の結 合 活 性 が 消 失 したものもあった ことか ら、脂 溶 性 の高 い. 第3章. 物 の デ ザイン と合 成 研 究 につ い て、また、第3章. 合 物 では 、溶解 度 が. 合 活 性 とアゴニ スト活 性 が 充 分 でな かったこと、窒 素 原 子 を有 す るTHQ. 選 択 的 に 作用 す る. 化 合 物 の創 製 が 必要 となってくる。. 第1章. 向 上 したものの 、AR結. る。最 終 的 にN、N一ジメチル アミノ基 を有 す るTHQ化. 維 持 に 不 可欠 な ホル モ ンで ある。アンドロゲ ンは 、骨 組 織 に お いて骨 形 成促 進 作 用 を有 しているこ. には 、生 殖器 系 に存在 しているARに. 性 原 子 を組 み 込 んだ 様 々 な三 環 性 お よび 二 環 性 化 合 物 のデ ザインと合成 を実施 し、溶 解 度 と結. の重 なりもないことな どか ら、シクロペ ンテン環 の 構 造 変換. は、ア ンタゴニスト・フォー ムの構 造 が 明らか となっていない が、他 の核 内受 容 体 と同. 様 の構 造 変化 をす ると言 われ てい ることか ら、アゴニスト・フォームのARと. の 複 合 体を作 成 して分. 子 動 力 学 シミュレー ションを実 施 し、構 造変 化 の解 析 を試 みて いる。まず 、考えられる複 数 の 結合 モ ー ドを初 期 配 置 として準 備 し、結 合 自 由エ ネルギー の 実験 値 と計 算値 の相 関か ら、THQ化. 合. 物 の 結 合モ ー ドを推 定している。この 結 合モ ー ドを用 いて 、複 合 体の 動的 な構 造 解 析 を実施 し、リ ガンドの微 細 な構 造 変 化が 、アゴニ スト活 性 、アンタゴニスト活 性 にお よぼ す 影響 を解 析 している。 アゴニ ストで あるNOZ‑THQ化. 合 物 との複 合 体 は 、アゴ ニスト・フォーム にお いて安 定 であるのに. 対し、アンタゴニ ストで あるシア ノ基 を有 す るTHQ(CN‑THQ)化 ォー ムにお い てヘ リックス12が して、NO2‑THQ化 た 、CN‑THQ化. 合 物 とCN‑THQ化. 合物 ではARと. 合 物 の分 子 長 が約1A長. の側 鎖メチ ル 基 が、ヘ リックス12の CN‑THQ化. 合 物 との複 合 体 はアゴニ スト・フ. 歪 み 、二 次構 造 が維 持 で きなくなることを示 して いる。この 原 因と 結 合 す る際 水 素結 合 の数 が 異 なること、ま. いことをあ げてい る。この ことにより、CN‑THQ化. 合物. 折 り畳み を邪 魔す るような位 置 に存 在 す ることにな り、. 合物 結 合 時 に はアゴニスト・フォームを取 ることがで きない と考察 してい る。. 本 学位 論 文 の総 括 として、DHTと ア仮 説 か ら、新 規 なSARMと. 既知 のSARMの. してTHQ骨. また、そ の過 程 で 得 られ たTHQ化. 構 造 情 報を基 に した4点. ファー マコフォ. 格 を有す る化 合物 をリー ド化 合 物 として見 出 したこと、. 合物 の 官能 基 の微 細 な違 い によりARに. 対す るアゴニスト活. 性 、ア ンタゴニスト活性 が変 化 す る理 由 を計算 科 学 的 に解 析 したこと、が 本研 究の 成果 で あると結 んで い る。.
(3) 論. 文. 審. 査. 結. 果. の. 要. 旨 上 記 第1章. 永 田尚也 氏 の学 位 論 文 は 、ア ンドロゲンの骨 形 成 促 進 作用 に着 目した組織 選択 的な アンドロゲ ン受 容 体 調節 剤(SARM)の. リー ド化 合物 の 創 製 と、その 際 得 られた 幾 つか の化 合 物 の 活 性発 現. メカニズム(ア ゴニスト・アンタゴニス ト)の計 算 化 学 的 な解 明 につ い て、3章 にわた って記 述 して い. か ら第3章. の 成 果 を総 合的 に 評価 す る。. リガ ン ドベ ー ス の アプ ロー チ で フ ァー マ コ フ ォア 仮説 を構 築 し、既 存 のSARMと る骨 格 を 有 す るARア. は異 な. ゴ ニ ス トを効 率 的 に創 製 で きた こ と、更 に 、この 化 合物 が 、SARMの. コ ンセ プ トを満 たす もの で あ っ た こ とは 、 意義 深 い。 加 え て 、幾 つ か の誘 導 体 の デザ イ ン と合 成 を実 施す る こ とに よ りフ ァー マ コフ ォア 仮 説 の妥 当性 を示 した こ と、ま た 、ClogPを. る。. 溶 解 性 の 指 標 と して初 期 の リー ド化 合 物 の溶 解 度 の改 善 を 効率 的 に行 った こ とも 高 く評価 第1章. で は 、新 規 骨 格 を有 す るSARMの. 発 見 を 目指 して 、リガ ンドベ ー スの3次. マコフォア仮 説 を構 築 し、仮 説 を満 たす 化 合 物 のデ ザ インと合 成 を実施 してい る。ARの ガン ドで あるDHTと AR結. 既 知 のSARMの. 構 造情 報 か ら4点. 合 活性 を有す るテトラヒドロキ ノリン(THQ)化. 元 ファー 内 因性 リ. ファーマ コフォア仮 説 を構 築 し、高 い. 合 物 を効 率 的 に見 出 す ことに成 功 してい る。. この化 合 物 は 、充 分 なステ ロイド受 容 体 選択 性 と動 物モ デ ル にお ける組 織 選 択 性 を有 して いること を明 らかとした が、SARMの 第2章. では 、第i章. リー ド化 合物 とす るには溶 解 度 の 改善 が必 要 なことを指 摘 して いる。 で 得 られ たTHQ化. に着 目し、ファー マ コフォア仮 説 に含 まれ ていな いこと、DHTと の 重な りもな いことか ら、ClogPを 水 溶 性 の 指 標 とした構 造 変 換 を行 い 、溶解 度 が 飛躍 的 に改 善 したTHQ化. 合 物 の 取得 に成 功 し. 合 物 は 、充 分 なステロイド受 容 体 選 択性 と動 物 モデ ル に お ける組 織 選. 択 性 を有 してお り、骨 粗繧 症 治 療 薬 としてのSARMリ. はSARMの. コ ンセ プ トに合 致 した 適 用拡 大 が 見込 め るな ど、新 規 な薬 剤 と して大 き く発 展. す る可 能性 を秘 めて い る こ と も評 価 で き る。 さ らに 、計 算 化 学 的 アプ ロー チ に よ り、微 細 な構 造 変換 に 基づ く化合 物 のア ゴニ ス ト・ ア ン タ ゴ ニ ス ト活 性メカニズ ム発現 の 違 いを明 らかにしている点も評 価 に値 す る。ARア ンタゴニ ストとAR複. 合 体のX線. 結 晶 構 造解 析 が まだ 報告 され ていないた め、本化 合 物 が他 の 核 内受 容. 体 のアン タゴニストと同様 の結 合 様 式 を示 ず 可能 性を示 唆 したことは 、今 後の リー ド最 適 化 ステ ー "ジに 訟 いて右 田か椿 壷β》か7㍉》翅竃 葎 太勲1塞 堂 蘭1縄、堂術 蘭L縄 、 音 差 濯乳、叡の ♪老 壁広舶ス 7,、. 鴨. ぴ 、. ・̲隔1匹. 戸4・. 一. ㌧ノ. ■. ㌧ノ. ノ. 冒. 一'一. ♂'一. ノ. 殉. ロdo. 以 上 、本 研 究 は 、新 しい コ ンセ プ トに基 づ く骨 粗霧 症 治 療剤 の リー ド化 合 物 の創 出に成 で は 、リー ド化合 物 の 探 索過 程 に お いて、化 合 物 の官 能 基 の微 細 な違 い が引 き起 こす. 活性 メカニズム発 現 の違 い に関 して 、計 算化 学 的 なアプ ロー チ によりそ の原 因 につ い て解 析 を行 って いる、まず 、アゴニスト・フォームのARとTHQ化. 合 物 との 複 合体 モ デル を作 成 し、結 合 自 由. エネル ギー の実 験 値 と計算 値 の 相 関か ら、THQ化. 合物 の 結合 モ ー ドを推 定 してい る。次 いで 、こ. の 推 定結 合 モ ー ドを用 いて 、分 子 動 力学 計 算 による動 的 な構 造解 析 を実施 し、ニ トロ基 とシアノ基 とい うカルボ ニル 等 価 体の 微 細な 構 造変 化 が 、アゴニスト活 性 、アンタゴニスト活性 にお よぼす 影 響 を検 討 してい る。そ の結 果 、アゴニ ストで あるニ トロ=1'xQ(NOz‑THQ)化 合物 は、ア ゴニスト・フォ ー ムでの 複 合 体 中に お いて安 定 であるのに 対 し、アンタゴニス トであるシアノーTHQ(CN‑THQ)化 合 物 が結 合 す ると、ARの ヘ リックス12(Hl2)が. 歪 んで しまい 、アゴニス ト・フォー ムでは 安 定 に存. 在 できないことを示 して いる。これ は 、NOZ‑THQ化 ARと の水 素 結 合 数 が異 なること、また、cN‑THQ化. 合 物 とCN‑THQ化. 合 物 とで複 合 体 形 成 時 の. 合 物 の分 子 長 が約1A長. いた め、CN・THQ. 化 合 物の 側 鎖 メチ ル 基が 、H12の 折 り畳 み を邪 魔 す るような位 置 に存 在 するため であると結 論 付 けてい る。. 薬 剤 で コン プ ライ ア ン ス の 高 い骨 粗 黙 症 治療 剤 が ない こ と、ま た 、見 出 した リー ド化 合物. ー ド化 合 物 を創 出 す ることに成 功 して い. る。 第3章. この リー ド化 合 物 の 更 な る構 造 変 換 を 実施 して 、組 織 選択 性 と薬理 活性 に優 れ 、薬 物動 態 特 性 が 良 く、安 全 性 の 高 い化 合 物 の 敢 得 を期 待 した い 。現 在 、骨 形 成促 進 作用 を有 す る. 合 物 の結 合 活性 とアゴニスト活 性 を維 持 しつ つ 、低. い溶 解 度 を改 善 す るため のデ ザ インと合 成 を実 施 して いる。化 合 物 内の シクロペ ンテニ ル 環領 域. ている。また 、このTHQ化. で き る。. 功 す る とと もに 、化 合 物 間 の 活性 メ カニ ズムの 発 現 の違 い を明 らか に して お り、 その 成果 を ま とめ た本 研 究 論文 は 博 士 論 文 に値 す るもの で あ る、 と判定 され る。.
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