EGFR遺伝子変異陽性NSCLCの最新治療
進む個別化医療におけるEGFR-TKIの使い分け
上皮成長因子受容体（ EGFR）遺伝子変異陽性非小細胞肺癌（ NSCLC ）は、日本人の肺腺癌患者の約 50％を占めると言われ、さ らにエクソン 19 欠失変異（Del 19）、エクソン 21 の L858R 点突然変異（L858R）など、様々なサブタイプに分類されます。こ うした背景から日本肺癌学会の肺癌診療ガイドラインでも治療の個別化が推奨しています。様々な臨床背景の患者に対してどのよ うな治療選択をしていくべきかを、NSCLC治療の実臨床に携わる5人の臨床医に検討していただきました。（2017年4月1日取材） 京都大学医学部附属病院 がん薬物治療科 特定助教永井 宏樹先生
座 長 出席者 関西医科大学附属病院 呼吸器腫瘍内科 准教授 ※取材時(2017.4.1)倉敷中央病院 呼吸器内科 部長吉岡 弘鎮先生
京都桂病院 呼吸器センター・ 呼吸器内科 副医長岩坪 重彰先生
京都大学医学部附属病院 呼吸器内科吉田 博徳先生
日本赤十字社 京都第二赤十字病院 呼吸器内科山本 千恵先生
100 80 60 40 20 0 0 3 6 9 12151821242730333639424548 全生存率（ ％ ） 全生存期間（月） L858R afatinib L858R PEM+CDDP
L858R
100 80 60 40 20 0 0 3 6 9 12151821242730333639424548 全生存率（ ％ ） 全生存期間（月） Del 19 afatinib Del 19 PEM+CDDPDel 19
Kato T. et al.: Cancer Sci 2015 106(9):1202 ※本研究はベーリンガーインゲルハイム社の支援により実施された
Fig.1 Subgroup OS analysis of LUX-Lung 3 Japanese Sub set Del 19 vs L858R
目 的：1 次治療としてのジオトリフ単独療法の有効性および安全性を PEM＋CDDP 併用化学療法と比較する 対 象：EGFR TKI を含む化学療法未治療の EGFR 遺伝子変異陽性の非小細胞肺癌患者 345 例（日本人 83 例を含む）
方 法：対象をジオトリフ群（40mg/ 日を連日経口投与）あるいは PEM＋CDDP 群（各々 500mg/m2、75mg/m2を 3 週毎に点滴静注）にランダムに割付け、有効性および安全性を検討した 評価項目：主要評価項目…無増悪生存期間 主な副次評価項目…奏効率、病勢コントロール率、全生存期間、患者報告アウトカム、安全性 解析計画：事前に計画されたサブグループ解析として、日本人における有効性と安全性の層別解析を実施した 副 作 用 ：ジオトリフ群の副作用発現率は 100.0% で、下痢（100.0%）、発疹 / ざ瘡（100.0%）、爪の異常（92.6%）などが認められた。PEM＋CDDP 群の副作用発現率は 100.0% で、悪心（89.3%）、食欲減退（78.6%）、 好中球減少症（71.4%）などが認められた
サブタイプによる EGFR-TKI
3剤の使い分けに対する最新知見
永井：切除不能なNSCLCでは1990年頃の全生存期間 （OS）は1年前後でした。2000年ぐらいまでの治療薬 は、殺細胞性抗癌剤がメインでした1)が、癌の増殖を促進 させるEGFRの遺伝子変異や未分化リンパ腫キナーゼ （ ALK ）融合遺伝子に対する分子標的薬の時代が10年続 き、ここ2年では免疫チェックポイント阻害薬が登場して きています。 最近の新薬開発の中心は分子標的薬と免疫チェックポイ ント阻害薬で、昨年の米国臨床腫瘍学会（ASCO）の肺癌 治療薬に関する演題数は、分子標的薬が最多で次いで免疫 チェックポイント阻害薬となっています。 これまでに肺腺癌のドライバー遺伝子変異としては、 EGFR や ALK 融合遺伝子以外に MET 遺伝子増幅、RET 融 合遺伝子、ROS1 融合遺伝子、HER2 遺伝子変異、BRAF 遺伝子変異などが発見され、治療薬の研究も始まっていま す。このような背景を反映し、日本肺癌学会の肺癌診療ガ イドラインでも治療の個別化が推奨されています。 EGFR遺伝子変異陽性のNSCLCに対する治療戦略は、1 次治療でゲフィチニブ、エルロチニブ、ジオトリフのいず れかを使用し、病勢進行（PD）になった場合は、エクソ ン20のT790M点突然変異（T790M）があればオシメル チニブ、なければ化学療法を選択し、その後に再度EGFR-TKI投与なども行い、OS延長を目指します。つまりEGFR 遺伝子変異陽性例では EGFR-TKI を軸とする治療方針は当 面は変わらないと考えられます。 EGFR-TKI の使い分けは、Del 19 と L858R のメジャー 変異、それ以外の Uncommon 変異、パフォーマンスス テータス（PS）、年齢、脳転移の有無といった要素でも 異なり、専門医でも意見の一致をみないクリニカルクエ スチョンも残されています。そういった現実を踏まえ、 EGFR-TKI の使い分けについてこの場で皆さんと一緒に考 えていきたいと思います。まず、LUX-Lung 7（LL7）試 験を中心とする最新の知見を吉岡先生に整理して解説して いただきます。 吉岡：現在、EGFR遺伝子変異陽性の1次治療に対する EGFR-TKIの選択肢は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ジ オトリフの3剤があります。ゲフィチニブとエルロチニブ を比較したHead to HeadのWJOG5108L試験では、無 増悪生存期間（PFS）、OSのハザード比で統計学的有意 差は認められていません2）。 第 2 世代の EGFR-TKI であるジオトリフは、LUX-Lung 3（LL3）、LUX-Lung 6（LL6）の 2 つの化学療法との比 較試験の統合解析で、Del 19では化学療法に比べ、OSを 延長したことがわかりました3)。ゲフィチニブ、エルロチ ニブといった第 1 世代の EGFR-TKI では、化学療法に比べ3 で、LL6ではシスプラチン＋ゲムシタビンです。一方LL7 は、ジオトリフとゲフィチニブとのHead to Headですか ら、対照群の違いが影響しているかもしれません。 吉田：日本人が登録されているLL3のL858Rに関する解 析を見ても、ジオトリフは化学療法に比べ劣っているわけ ではありません。この結果が実臨床に即していると考えて います。これとLL7の結果を併せて考えると、L858Rの 症例にEGFR-TKI を投与するならば、治療効果の高い薬剤 を優先して投与する原則に沿い、ジオトリフを第1選択薬 にすることが順当だと判断しています。 吉岡：ここで、ジオトリフの投与量を解析したLL3の日 本人サブ解析データを紹介します。開始用量の40mgを 継続した症例と30mg、20mgに減量した症例では、 40mgを継続した症例のPFSが短く、20mgまで減量した 症例が長い傾向でした。 こうした傾向からも現在の EGFR-TKI の一律用量は、検 討・改善の余地があると考えています。 また、LL3でのジオトリフ服用症例で用量調整の影響を 解析した結果、全副作用の発現率が減量前 100％から減 量後 86.1％、グレード 3 以上の副作用は減量前 73.0％か ら減量後 20.5％まで低下しています。とりわけジオトリ フで多い下痢は、グレード 3 以上が減量前 20.5％から減 量後 4.1％に低下し、その他の副作用の発現率も重篤なも のは減少していました。 同じ解析結果でジオトリフ投与開始後 22 日目と 43 日 目での血漿中薬剤濃度も比較しています。43 日目までに 30mg に減量した症例の 22 日目時点の血漿中濃度は、 40mg を継続した症例よりも高く、減量後には 40mg を OSを延長した結果は報告されていません。 もっともLL3、LL6とも変異別のOSサブ解析結果では、 L858Rでは差はありませんでした。 LL3の日本人症例のサブ解析結果でも同じくジオトリフ は Del 19 で OS の延長効果を示し、L858R では差は認め られませんでした4）（Fig.1）。 LL7 は、第 1 世代のゲフィチニブと第 2 世代のジオトリ フを直接比較して行われ、Del 19またはL858Rの未治療・ PS 0-1 の進行肺腺癌で、ジオトリフ 1 日 1 回 40mg とゲ フィチニブ 1 日 1 回 250mg の 2 群に分け、PFS、Time to Treatment Failure（TTF）、OS を主要評価項目とし て検討した試験です。両群間の患者背景はほぼ同じでした。 PFS は中央値でみると、ジオトリフ 11.0 か月、ゲフィ チニブ 10.9か月ですが、ジオトリフの PFS 曲線が上であ り後半明らかになっています。ハザード比は 0.74 で P 値 は 0.0178 でした。また、奏効率はジオトリフ 72.5％、 ゲフィチニブ56％でP値は0.0018でした5)。 永井：今の吉岡先生の解説では、PFSやOSの中央値より もハザード比で検討しないと評価が難しいということにな りますね。 吉岡：LL7のPFSのカプラン・マイヤー曲線をみると、後 半で両群の差が明らかになっています。この後半の差を評 価するには、一部の患者集団で起きると考えられるため、 ハザード比での検討が必要です。 永井：L858Rに対するジオトリフの有効性について皆さ んのご意見はいかがですか？ 山本：ハザード比はありますが、印象としてゲフィチニブ とは差がないと感じています。 岩坪：LL3とLL6の統合解析でジオトリフのOS延長効果 がDel 19とL858Rで差があった3)ことで各変異別に治療 を変えるべきかという議論が起こったわけですが、LL7で 方向性が見えたと思います。私はLL7を受け、Del 19と L858Rともにジオトリフが第1選択薬と判断しましたが、 LL3とLL6の統合解析とLL7でなぜ傾向が異なったかは今 も疑問に思っています。 吉岡：LL3の比較対照はシスプラチン＋ペメトレキセド 京都大学医学部附属病院 がん薬物治療科 特定助教 永井宏樹 ・EGFR-TKIの使い分けについては変異別、高齢者、脳転移の有無が検討課題 ・Del 19で75歳未満、PS 0-1、脳転移なしの場合は、第1選択薬はジオトリフで全員一致
永井先生
Doctor's eye
継続した症例と同等になっています。しかも LL3 でジオ トリフ投与開始 6 か月以内に減量をした症例と減量しな かった症例のPFSに有意差はありません6)。 つまりジオトリフの忍容性に応じた適切な用量マネジメ ント（休薬・減量）は、有効性に影響を与えずに副作用を 軽減し、治療継続を可能にするということです。このため 私は実臨床でグレード3や忍容できないグレード2の副作 用が認められた場合は、速やかに減量すべきと考えていま す。
ジオトリフは年齢、BMI、PS など
患者背景による用量マネジメントが鍵
永井：実臨床では、80代の患者へのジオトリフ投与は安 全性が気になります。Del 19またはL858Rの、ゲフィチ ニブという選択肢もあります。しかしながら、マイナー変 異では可能ならばジオトリフを選択したいと私は考えます が、いかがでしょうか。 吉岡：80代でも20mg開始であればジオトリフへ忍容性 があると考えられる場合、私は投与可能と考えています。 岩坪：BMIが低いと減量傾向にあるという報告6)もありま したが、その点はいかがですか。 吉岡：ゲフィチニブでは体表面積1.5m2を境に血中濃度が かなり異なるとの報告7)もあります。ジオトリフも体格は 一定程度関係しているとは思いますが、クリアな相関は確 立されていません。 永井：実臨床での視点からだと体格の差は気になります。 体重30Kg台の高齢女性と体重70Kgの中年男性を同じよ うに40mgで開始してよいのかという意味です。 吉岡：私は、体重30kg台ならば30mgから開始します。 岩坪：若年者でも同様の対応ですか？ 吉岡：やはり体格がある程度は関係していると思いますの で、60歳ぐらいで体重30kg台などの場合は減量で開始し ます。というのも、ジオトリフの治験症例で体重100kg の患者では40mg投与でも副作用がほとんどなかった経 験があるからです。ただこの症例の場合、PFSはかなり短 いものでした。その点から体格が小さい場合は減量、大き い場合は増量した方がいい場合もあると考えています。 EGFR-TKI の使い分けに関連し、有効性も副作用もすぐ れた絶対王者はいないのが現状です。薬剤選択は有効性と 忍容性のバランスで規定されますが、多くの患者の治療目 標は「元気（副作用が少なく）で長生き（OS延長）する」 ことです。 薬剤選択では患者の意志も重要です。大別すると、延命 を望む患者、副作用コントロールを前提に有効性の高い薬 剤を望む患者ではジオトリフ、延命よりも副作用の軽度さ を重視する患者ではゲフィチニブと考えます。 ドレナージ後も悪性胸水が残存している場合や、脳転移 例で特に浮腫がある場合は、エルロチニブ＋ベバシズマブ （AT 療法）、ベバシズマブが投与できない場合はジオトリ フを選択します。3 人の臨床医が考える、変異別、高齢者、
脳転移によるリアルなEGFR-TKI選択とは
永井：ここで3施設の先生方にお答えいただいたアンケー トの結果から薬剤選択についてディスカッションしたいと 思います。使い分けについては変異別、高齢者、脳転移の 有無が焦点になると思われます。 まずDel 19で75歳未満、PS 0-1、脳転移なしの場合は、 第 1 選択薬はジオトリフで全員一致しています（Fig.2）。吉岡先生
Doctor's eye
・LL7のカプラン・マイヤー曲線は後半で両群の曲線差が開いている。ハザード比での検討が必要 ・忍容性に応じた適切な用量マネジメント（休薬・減量）は、有効性に影響を与えずに副作用を軽減、治療継続を可能に 関西医科大学附属病院 呼吸器腫瘍内科 准教授 吉岡弘鎮先生 ※取材時 (2017.4.1) 所属 倉敷中央病院 呼吸器内科 部長5 L858R で 75 歳未満、PS 0-1、脳転移なしでは、山本先 生の第1選択薬はゲフィチニブで、元気であればジオトリ フということですが。 山本：L858Rに関しては、LL7のOS中央値はジオトリフ 25か月、ゲフィチニブ21.2か月でハザード比は0.91でし た5)。副作用がより軽微な治療薬が望ましいだろうという 考えが基本ですが、絶対ジオトリフを使わないわけではあ りません。エルロチニブも選択肢としてありますが、そこ は患者の状況次第です。ジオトリフの副作用が厳しいとし ても、一定の忍容性があると判断すればエルロチニブ、そ れも難しそうならばゲフィチニブを検討します。また、皮 疹を避けたい患者ではゲフィチニブを検討します。 永井：皆さんはジオトリフの皮疹で難渋したケースはあり ますか？私の場合は、下痢や爪囲炎で困る例は経験してい ますが、皮疹で困る経験は少ない印象です。 吉岡：少なくとも日本人ではエルロチニブと同程度の発現 頻度という印象です。もっとも下痢の副作用が強い患者で は、早期に減量が行われるので、皮疹が出現しにくいのか もしれません。 永井：岩坪先生と吉田先生は、ジオトリフを選択されてい ますね。 岩坪：従来は、LL3とLL6の統合解析結果3)を加味し、 L858Rではゲフィチニブとも考えましたが、LL7では全 体でPFSのハザード比5)を見ると、Phase 2bでも結果は尊 重すべきと考えました。 永井：LL7はPhase 2bですが、多くの第Ⅲ相試験と変わ らない規模の症例数でかつHead to Head試験であること を考えれば、インパクトが大きいと私も考えています。 吉田：私もジオトリフ単剤で2～3年の奏効が維持できて いる例がゲフィチニブよりも多いことが、ジオトリフを選 択する理由です。 永井：Del 19の75歳未満、脳転移ありでは、ジオトリフ 単剤、AT療法に分かれます（Fig.3）。山本先生はAT療 法を選ばれていますね。 山本：エルロチニブを選択するのは髄液移行性が良好との 報告8)があるからです。ベバシズマブ併用の是非は、出血 京都桂病院 呼吸器センター・呼吸器内科 副医長 岩坪重彰先生 ・Del 19とL858Rの変異別で治療を変えるべきかという議論が起こったが、LL7で方向性が見えた ・LL7では全体でPFSのハザード比を見ると、Phase 2bでも結果は尊重すべき
岩坪先生
Doctor's eye
②EGFR-TKI 初回EGFR-TKIと変更 ジオトリフ 第 3世代 EGFR-TKI EGFR-TKI 化学療法 化学療法 T790M+ 1st-line 岩坪先生 2nd-line 3rd-line T790M-Del 19 , 75歳未満 , PS 0-1, 脳転移なし ジオトリフ 第 3世代 EGFR-TKI EGFR-TKI 化学療法 化学療法 T790M+ T790M-L858R , 75歳未満 , PS 0-1, 脳転移なし Del 19 , 75歳未満 , PS 0-1, 脳転移なし L858R , 75歳未満 , PS 0-1, 脳転移なし Del 19 , 75歳未満 , PS 0-1, 脳転移なし L858R , 75歳未満 , PS 0-1, 脳転移なし ジオトリフ 第 3世代 EGFR-TKI 免疫療法 化学療法 化学療法 EGFR-TKI T790M+ 吉田先生 T790M-ジオトリフ 第 3世代 EGFR-TKI EGFR-TKI 化学療法 化学療法 T790M+ T790M-3rd-line はどれも あり得る。もう一度 Re-biopsy も考慮 ニボルマブ、 ペンブロリズマブもあり得る 3rd-line はどれも あり得る。もう一度 Re-biopsy も考慮 ニボルマブ、 ペンブロリズマブもあり得る 75歳未満 PS 0-1 脳転移なし Fig.2 免疫療法 ジオトリフ 第 3世代 EGFR-TKI 化学療法 ①化学療法 T790M+ 山本先生 T790M-①ゲフィチニブ ②元気であればジオトリフ 第 3世代 EGFR-TKI ②EGFR-TKI 初回EGFR-TKIと変更 化学療法 ①化学療法 T790M+ T790M-初期検査 T790M陰性 の場合はもう一度 Re-biopsy も考慮 初期検査 T790M陰性 の場合はもう一度 Re-biopsy も考慮 調査対象：座談会出席者 方法：記名回答岩坪：まずはジオトリフを考えますが、脳転移の程度にも よります。放射線照射は必要とは思われないものの、浮腫 が強く中枢神経障害が出現する可能性が高ければ、AT療 法も念頭に置きます。 永井：高齢者ではかなり意見が割れています（Fig.4）。 75歳以上でDel 19、PS 0-1、脳転移なしの場合、山本先 生は第1選択薬がゲフィチニブですね。 山本：75歳以上ではやはり安全性重視のためにゲフィチ ニブを選択しますが、76～77歳でPSが良好な症例でジオ トリフを投与した経験もあり、その際は有効でした。ただ し、80歳以上では下痢の副作用による影響の深刻度はか 傾向の有無などを考慮して決定します。 永井：LL3とLL6のジオトリフ単剤の脳転移症例における 奏効率は約70％～75％で9)、エルロチニブ単剤とほぼ同 等です。エルロチニブを使うメリットは、AT療法が行え ることです。私も脳浮腫が重度な症例などにはAT療法を 施行します。 岩坪：私はジオトリフ単剤です。ジオトリフが無効ならば AT療法です。現在はEGFR-TKI有効例のOSが4～5年とい う時代ですので、脳転移への放射線全脳照射は白質脳症の 発現を考えると避けたいですね。 吉田：Del 19では浮腫が目立たない脳転移であれば、ジ オトリフ単剤で十分と感じていますが、痙攣を起こしそう な浮腫がある場合などは、AT療法を選択します。L858R でベバシズマブの適応として問題なしと判断すれば、AT 療法優先です。 永井：脳転移例でDel 19ならば、効果を期待しやすいジ オトリフを選択しますが、L858Rではジオトリフ単剤か AT療法かは悩むところですが。 吉岡：浮腫を伴う脳転移がある症例ではDel 19、L858R にかかわらず、ベバシズマブが適応になれば、AT療法を 選択しています。 永井：L858Rで75歳未満、脳転移ありでは、山本先生は エルロチニブ+ベバシズマブ、岩坪先生はジオトリフです ね。 京都大学医学部附属病院 呼吸器内科 吉田博徳先生 ・LL3のL858Rに関する解析を見ても化学療法に比べジオトリフは劣っていないという結果は、実臨床に則している ・ジオトリフ単剤で2 ～ 3年の奏効が維持できている例がゲフィチニブよりも多いことがジオトリフを選択する理由
吉田先生
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②EGFR-TKI 初回EGFR-TKIと変更 ジオトリフ ※約2か月でMR/CT検査 効果によりエルロチニブ + ベバシズマブに変更 第 3世代 EGFR-TKI EGFR-TKI 化学療法 化学療法 T790M+ 岩坪先生 T790M-Del 19 , 75歳未満 , PS 0-1, 脳転移あり L858R , 75歳未満 , PS 0-1, 脳転移あり Del 19 , 75歳未満 , PS 0-1, 脳転移あり L858R , 75歳未満 , PS 0-1, 脳転移あり Del 19 , 75歳未満 , PS 0-1, 脳転移あり L858R , 75歳未満 , PS 0-1, 脳転移あり ジオトリフ 第 3世代 EGFR-TKI EGFR-TKI 化学療法 化学療法 T790M+ T790M-①ジオトリフ ②エルロチニブ+ベバシズマブ 第 3世代 EGFR-TKI 免疫療法 化学療法 化学療法 EGFR-TKI T790M+ 吉田先生 T790M-第 3世代 EGFR-TKI EGFR-TKI 化学療法 化学療法 T790M+ T790M-3rd-line はどれも あり得る。もう一度 Re-biopsy も考慮 ニボルマブ、 ペンブロリズマブもあり得る 3rd-line はどれも あり得る。もう一度 Re-biopsy も考慮 ニボルマブ、 ペンブロリズマブもあり得る 75歳未満 PS 0-1 脳転移あり Fig.3 免疫療法 第 3世代 EGFR-TKI 化学療法 化学療法 T790M+ 山本先生 T790M-第 3世代 EGFR-TKI ②EGFR-TKI 初回EGFR-TKIと変更 化学療法 化学療法 T790M+ T790M-初期検査 T790M陰性 の場合はもう一度 Re-biopsy も考慮 初期検査 T790M陰性 の場合はもう一度 Re-biopsy も考慮 ①エルロチニブ+ベバシズマブ ②ジオトリフ エルロチニブ+ベバシズマブ ※出血傾向なし エルロチニブ+ベバシズマブ ※出血傾向なし 調査対象：座談会出席者 方法：記名回答
7 から90歳以上の長寿も考えられるような80歳代の患者で は、ジオトリフも選択肢に挙がります。 永井：70歳代後半でジオトリフ投与時は40mgから始め ますか。 岩坪：70歳代後半でも若めに見える患者では、40mgで 開始しますが、80歳以上で40mgに抵抗があれば30mg で開始し、忍容性があれば増量も考えるのが現実的です。 85歳以上はゲフィチニブだと考えています。 吉田：私も皆さんとほぼ同じ意見で、80歳以上では患者 があまり延命を希望せず、副作用が軽度であることを望ま れることが多いのでゲフィチニブが中心です。ただ、皆さ んのお話を聞きながら、ゲフィチニブでの肝障害発現も考 慮し、ジオトリフ20mg開始で忍容性が認められなけれ ば、ゲフィチニブへの変更も考え始めています。75～80 歳では延命を望む患者が多いので、化学療法も可能な体力 がある場合は減量を視野にいれながらジオトリフを選択し ます。 高齢者ではまず忍容性を考慮するため、若年者と比べる と L858R での薬剤選択は大きな議論にはならないという 考えです。 永井：山本先生は、Del 19でPSが良好ならば、ジオトリ フを選択する例もあるとのことでしたが、L858Rではそ の割合はいかかですか？ 山本：Del 19と比べて低いのが現状です。 永井：岩坪先生は、高齢者のDel 19ではジオトリフ、 L858Rではゲフィチニブかジオトリフとのことですが、 なり異なると考えています。個人的には薬剤選択では、副 作用の管理面から、患者が独居か家族と同居かという生活 背景も重視しています。 永井：岩坪先生は70～75歳ではジオトリフ30mg、75 ～80歳は患者背景により判断し、下痢などのセルフマネ ジメントが可能と判断したらジオトリフ、80歳以上はゲ フィチニブとしていますね。 岩坪：80歳までは体力があれば、ジオトリフを積極的に 投与しようと思っていますが、国内の平均寿命が男性81 歳、女性87歳という現実で、80歳以上では肺癌のコント ロールのみではなく、患者の価値観や治療のマイルドさも 考慮してゲフィチニブを選択しがちです。もっとも体力面 ・76 ～ 77歳でPSが良好な症例では、ジオトリフ投与が有効だった症例を経験
山本先生
Doctor's eye
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・70-75歳 ジオトリフ(30㎎) ・75-80歳 患者背景により 判断、下痢などのマネジメント できそうならジオトリフ ・80歳以上 ゲフィチニブ 85歳以上だとゲフィチニブ選択 70代まではジオトリフ （80歳以上 80歳未満が微妙なところ） 第 3世代 EGFR-TKI EGFR-TKI 化学療法 化学療法 T790M+ 岩坪先生 T790M-Del 19 , 75歳以上 , PS 0-1, 脳転移なし 第 3世代 EGFR-TKI EGFR-TKI 化学療法 化学療法 T790M+ T790M-L858R ,75歳以上 , PS 0-1, 脳転移なし Del 19 , 75歳以上 , PS 0-1, 脳転移なし L858R ,75歳以上 , PS 0-1, 脳転移なし Del 19 , 75歳以上 , PS 0-1, 脳転移なし L858R ,75歳以上 , PS 0-1, 脳転移なし 第 3世代 EGFR-TKI 免疫療法 化学療法 化学療法 EGFR-TKI T790M+ 吉田先生 T790M-第 3世代 EGFR-TKI EGFR-TKI EGFR-TKI EGFR-TKI 化学療法 化学療法 T790M+ T790M-3rd-line はどれも あり得る。もう一度 Re-biopsy も考慮 ニボルマブ、 ペンブロリズマブもあり得る 3rd-line はどれも あり得る。もう一度 Re-biopsy も考慮 ニボルマブ、 ペンブロリズマブもあり得る 75歳以上 PS 0-1 脳転移なし Fig.4 免疫療法 第 3世代 EGFR-TKI 化学療法 化学療法 T790M+ 山本先生 T790M-第 3世代 EGFR-TKI 化学療法 化学療法 T790M+ T790M-初期検査 T790M陰性 の場合はもう一度 Re-biopsy も考慮 初期検査 T790M陰性 の場合はもう一度 Re-biopsy も考慮 ゲフィチニブ ジオトリフ(30㎎) ①ジオトリフ20/30㎎検討 ②ゲフィチニブ ①ゲフィチニブ ②ジオトリフ20/30㎎検討 ①ゲフィチニブ ②ジオトリフ ③エルロチニブ ①ゲフィチニブ ②ジオトリフ ③エルロチニブ 日本赤十字社 京都第二赤十字病院 呼吸器内科 山本千恵先生 調査対象：座談会出席者 方法：記名回答
両者でその割合は変わりますか？ 岩坪：変わりません。ジオトリフが有効なケースは、 L858Rでも長期に効く印象を実臨床で持っていますの で、まずは最も有効な薬剤で治療を開始したいと考えてい ます。 永井：吉田先生は、忍容性重視とおっしゃっていました が、先生がよく行うAT療法は、高齢者ではどの程度実施 しますか？ 吉田：高齢者へのベバシズマブ投与は肺癌診療ガイドライ ンでも推奨されておらず10)、個人的には原則75歳までと 考えています。それ以上の年齢では、ジオトリフの減量を 選択するケースが半数以上です。ただ脳浮腫の治療で、ス テロイドも抗浮腫薬も使用不可あるいは無効の場合は、や むなくベバシズマブを単独投与することはあります。 岩坪：AT療法ではなくベバシズマブ単独ですか？ 吉田：脳転移への放射線照射で脳放射線壊死による浮腫が 発生した場合です。
患者調査では、副作用より効果を重視す
る傾向
吉岡：肺癌学会が行った患者の薬剤選択に関する意識調査 の結果を紹介します。抗癌剤治療を受けたことのある肺癌 患者約100人に対するアンケート調査です11)。「あなたが 抗がん剤治療に期待することは何ですか」という質問に対 し、3つを選択してもらったところ、1 位は「生存期間が 延びること」、以下「がんが進行しない期間が延びるこ と」、「これまでと同じ生活が維持できること」、「がん が小さくなること」、「副作用が少ないこと」などとなっ ていました。効果を望む人が多く、可能なら以前と同様の 生活を維持したいということです。 また同アンケートでは「抗がん剤治療では副作用が出る ことがありますが、あなたが抗がん剤治療を選ぶ際に、効 果と副作用のバランスをどのようにお考えですか？」とい う質問もしています。1 位が「一番効果の高い治療なら、 副作用を軽くする対処療法がしっかり受けられれば、治療 を受けたい」。2 位が「一番効果の高い治療なら、多少つ らい副作用があっても、治療を受けたい」。3 位が「効果 は一番高くなくてよいので、副作用があまりない治療を受 けたい」という結果でした。これは、かなり強い治療でも 受けたいということです（Fig.5）。 同調査からは、患者は副作用よりも効果を重視している 傾向があることが伺えます。EGFR-TKI リチャレンジとその後の治療
戦略、今後の展望は
永井：EGFR-TKIを使った治療戦略の中で、免疫チェック ポイント阻害剤をいつ使うかという問題ですが、先生方は どうしていますか。 吉田：単純にEGFR-TKIのリチャレンジがしづらくなるた め、最後の最後にしています。 山本：報道の影響で希望する患者が多いのですが、同様に 最後の手段です。 日本肺癌学会肺がん医療向上委員会 肺がん治療（抗がん剤治療）に関するアンケート Fig.5 Q. 抗がん剤治療では副作用が出ることがありますが、 あなたが抗がん剤治療を選ぶ際に、 効果と副作用のバランスをどのようにお考えですか？（ひとつだけ選択してください） 65 21 13 7 1 0 10 20 30 40 50 60 70 （人） 一番効果の高い治療なら、 副作用を軽くする対処療法が しっかり受けられれば、治療を受けたい 効果は一番高くなくてよいので、 副作用があまりない治療を受けたい 副作用は嫌なので 抗がん剤治療は受けたくない わからない 一番効果の高い治療なら、 多少つらい副作用があっても、治療を受けたい9
1) Ohe Y.et al.:Ann Oncol 2007 18(2):317 2) Urata Y.et al.:J Clin Oncol 2016 34(27):3248 3) Yang JC.et al.:Lancet Oncol 2015 16(2):141※ 4) Kato T.et al.:Cancer Sci 2015 106(9):1202※ 5) Paz-Ares L.et al.:Ann Oncol 2017 28(2):270※ 6) Yang J.C.et al.:Ann Oncol 2016 27(11):2103※ 7) Ichihara E.et al.:Lung Cancer 2013 81(3):435
8) Togashi Y.et al.:Cancer Chemother Pharmacol 2012 70(3):399 9) Schuler M.et al.:J Thorac Oncol 2016 11(3):380※
10) 日本肺癌学会ガイドライン検討委員会：EBMの手法による肺癌診療ガイドライン 2016年版、日本肺癌学会
11) 日本肺癌学会 肺がん医療向上委員会 肺がん治療（抗がん剤治療）に関するアンケート 12) Mok TS.et al.:N Engl J Med 2017 376(7):629
※本研究はベーリンガーインゲルハイム社の支援により実施された 岩坪：免疫チェックポイント阻害薬の影響は長期間継続す るので、吉田先生と同じ理由で最後の最後ですね。 永井：第3世代のEGFR-TKIであるオシメルチニブに関し てはいかがでしょうか。ゲフィチニブとエルロチニブの中 央値が10か月強、ジオトリフは約14か月です。現状で は、EGFR-TKI 前治療を有する症例に対するオシメルチニ ブとプラチナ製剤＋ペメトレキセド併用群と比較した AURA3試験12)では、オシメルチニブのPFS中央値は約 10.1か月です。オシメルチニブは2次治療としての上乗せ 効果に期待した方がいいと思いますか。 吉岡：私は、オシメルチニブの1次治療におけるPFSが20 か月になるかがカギになると考えています。 永井：かつてOSで1年を目指して治療をしていた時代か ら現在はOSで4～5年を目指す治療へと大きな進歩を遂げ ているという現実は、今後の治療の進歩への光明を暗示し ていると思います。分子標的薬では ROS1融合遺伝子陽 性の治療薬も登場し、今後は MET 遺伝子増幅などへの分 子標的薬も登場する可能性はあります。その意味ではプラ チナダブレット、EGFR-TKI、免疫チェックポイント阻害 薬などを組み合わせて治癒を目指せる時代がくればいいと 思います。本日は活発なご意見をいただきありがとうござ いました。
