生 物 試 験 部 門

生 物 試 験 部 門

教 授 渡 辺 裕 司 （ 薬 学 博 士 ） 助教授 松 本 欣 一 （ 薬 学 博 士 ） 助 手 東 田 道 久 （ 薬 学 博 士 ） 技 官 村 上 孝 寿

。研究目的

本部門では，和漢薬の新しい薬効評価法を確立するための基礎研究，和漢薬の中枢作用を定量 的に評価し，その作用本体を追求する研究及びその作用機序を分子レベルで明らかにすることを 目的としている。

。研究概要

I . 和漢薬の新しい薬効評価法を確立するための基礎的研究

1 ）脳血管性痴呆病態モデル動物の確立とそれによる和漢薬および抗痴呆薬の薬効評価 2 ）情動ストレス反応の不安・うつ病態モデルとしての応用と和漢薬作用

3 ）新規リード化合物の開発をめざした各種民族薬の薬理作用の探索と作用機構の解析

I I . 中枢作用薬の神経薬理学的研究

1 ）心理的ストレス反応に関わる神経機構，受容体機能修飾因子，分子機序の解析 2 ）神経伝達物質の脳内動態および代謝回転の解析と薬物作用

m . 遺伝子発現を指標とした薬物作用の解明と和漢薬作用に関する研究

1 ）慢性脳虚血感受性の脳内遺伝子のクローニングとその機能解析

2 ）うつ病態関連脳内遺伝子の発現変化と抗うつ薬・和漢薬の作用解析

。 原 著

1 )   Nguyen T . T . H . ,  Matsumoto K. Kasai R . ,  Yamasaki K. and Watanabe H . :   In v i t r o   a n t i o x i d a n t  a c t i v i t y  o f  Vietnamese Ginseng saponin and i t s   components. B i o l .   Pharm. B u l l . ,  2 1  :  9 7 8 ‑ 9 8 1 ,  1 9 9 8 .  

A b s t r a c t :   To e l u c i d a t e  t h e  a n t i o x i d a n t  a c t i o n  o f  Vietnamese g i n s e n g  s a p o n i n  a g a i n s t  f r e e   r a d i a l ‑ m e d i a t e d  c e l l u l a r  damage, we examined t h e  e f f e c t  o f  Vietnamese g i n s e n g  s a p o n i n  on  l i p i d  p e r o x i d a t i o n  i n  t h e  mouse b r a i n ,  l i v e r ,  and l i v e r  microsomes by u s i n g  two  i n  v i t r o   f r e e   r a d i c a l  g e n e r a t i n g  s y s t e m s  ( i r o n  f e r r o u s + a s c o r b i c  a c i d  and i r o n  f e r r o u s +  hydrogen p e r o x

i d e ) .  F r e e  r a d i c a l ‑ m e d i a t e d  l i p i d  p e r o x i d a t i o n  was d e t e r m i n e d  by measuring t h e  endogenous  and  s t i m u l a t e d   a c c u m u l a t i o n   o f   t h i o b a r b i t u r i c   a c i d   r e a c t i v e   s u b s t a n c e   (TBA‑RS). 

Vietnamese g i n s e n g  s a p o n i n  ( 0 . 0 5  ‑0 . 5  mg/ml), a s  w e l l  a s  v i t a m i n  E ,  s i g n i f i c a n t l y  i n h i b i t e d   t h e  f o r m a t i o n  o f  TBA‑RS i n  t i s s u e  h o m o g e n a t e s .  Panex g i n s e n g  s a p o n i n ,  a t  t h e  same c o n ‑ c e n t r a t i o n  range a s  Vietnamese g i n s e n g  s a p o n i n ,  a l s o  had i n h i b i t o r y  a c t i o n  on f r e e  r a d i c a l ‑ m e d i a t e d  l i p i d  p e r o x i d a t i o n .  However, m a j o n o s i d e ‑ R 2 ,  g i n s e n o s i d e ‑ R g l  and g i n s e n o s i d e ‑ R b l ,   t h e  main s a p o n i n  components o f  Vietnamese g i n s e n g  s a p o n i n  f r a c t i o n ,  had no e f f e c t  on l i p i d   p e r o x i d a t i o n .   T h e s e  r e s u l t s   s u g g e s t  t h a t  Vietnamese g i n s e n g  e x e r t s   a  p r o t e c t i v e  a c t i o n   a g a i n s t  f r e e  r a d i c a l ‑ i n d u c e d  t i s s u e  i n j u r y  and t h a t  t h i s  e f f e c t  i s  a t t r i b u t a b l e  t o  minor compo‑

n e n t s  r a t h e r  than t h e  main s a p o n i n  components t e s t e d .  

2 )   L i  H . ‑ B . ,  Matsumoto K. and Watanabe H . :  An α − amino‑3

hydroxy‑5

m e t h y l ‑ 4 ・ i s o x a z o l e p r o p i o n i c  a c i d  (AMP  A) a n t a g o n i s t s  and an N 二 m e t h y l ‑ D ‑ a s p a r t a t e(NMDA)  c h a n n e l  b l o c k e r  s y n e r g i s t i c a l l y  impair s p a t i a l  memory i n  r a t s .  B i o l .  Pharm. B u l l . ,   2 1 :  1 2 2 8 ‑ 1 2 3 0 ,  1 9 9 8 .  

A b s t r a c t  : The i n t e r a c t i o n  o f  t h e   α ⁻ a m i n o ‑ 3 ‑ h y d r o x y ‑ 5 ‑ m e t h y  1 ‑ 4 ‑ i s o x a z o l e p r o p i o n i c  a c i d   CAMPA) a n t a g o n i s t  YM90K w i t h  t h e  c o m p e t i t i v e  N ‑ m e t h y l ‑ D ‑ a s p a r t a t e  (NMDA) a n t a g o ‑ n i s t  CGS19755 o r  w i t h  t h e  NMDA  c h a n n e l  b l o c k e r  MK801 on t h e  s p a t i a l  memory o f  r a t s  was  examined by t h e  4 ‑ a r m ‑ b a i t e d  r a d i a l  maze t a s k .  When a d m i n i s t e r e d  a l o n e ,  t h e s e  drugs had  no e f f e c t  on t h e  s p a t i a l  memory. The c o m b i n a t i o n  o f  YM90K and MK801 s y n e r g i s t i c a l l y  d i s ‑ r u p t e d  working and r e f e r e n c e  m e m o r i e s ,  whereas t h e  c o m b i n a t i o n  o f  YM90K and CGS19755  had no e f f e c t .  T h e s e  r e s u l t s  i n d i c a t e  t h a t  t h e  b l o c k a d e  o f  t h e  AMPA r e c e p t o r  and NMDA  c h a n n e l s  p r o d u c e s  a  s y n e r g i s t i c  impairment o f  s p a t i a l  memory and s u g g e s t  t h a t  i n t e r a c t i o n   b e t w e e n  t h e  AMP  A and NMDA  r e c e p t o r s  p l a y s  a  r o l e  i n  c o g n i t i v e  f u n c t i o n .  

3 )   Leewanich P . ,  Tohda M . ,  Matsumoto K . ,  Subhadhirasakul S . ,  Takayama H. Aimi  N. and Watanabe H . :   A p o s s i b l e  mechanism u n d e r l y i n g  corymine i n h i b i t i o n  o f   g l y c i n e ‑ i n d u c e d  C l   c u r r e n t  i n   Xenopus  o o c y t e s .  E u r .   J .   P h a r m a c o l . ,  3 4 8 :  2 7 1 ‑ 2 7 7 ,   1 9 9 8 .  

A b s t r a c t  : We  p r e v i o u s l y  r e p o r t e d  t h a t  c o r y m i n e ,  an a l k a l o i d  e x t r a c t e d  from t h e  l e a v e s  o f  

H u n t e r i α z e y l a n i c α n a t i v e  t o  T h a i l a n d ,  i n h i b i t e d  g l y c i n e  i n d u c e d  c h l o r i d e  c u r r e n t  u s i n g  a  r e ‑

c e p t o r  e x p r e s s i o n  model o f   Xenopus  o o c y t e s .  I n   t h i s  s t u d y ,  we i n v e s t i g a t e d  t h e  mechanism 

u n d e r l y i n g  t h e  i n h i b i t o r y  a c t i o n  o f  t h i s  a l k a l o i d  o r i   g l y c i n e  c u r r e n t  u s i n g  t h e  same m o d e l .   Corymine i n h i b i t e d  g l y c i n e  c u r r e n t  i n  a  n o n c o m p e t i t i v e  f a s h i o n .  C o ‑ a p p l i c a t i o n  w i t h  s t r y c h

n i n e ,  a  c o m p e t i t i v e  g l y c i n e  r e c e p t o r  a n t a g o n i s t ,  o r  4 , 4 ' ‑ d i i s o t h i o c y a n o s t i l b e n e ‑ 2 , 2 − d i s u l f o n i c   a c i d  ( D I D S ) ,  a  C l   c h a n n e l  b l o c k e r ,  corymine d e c r e a s e d  t h e  E D 5 o  v a l u e  o f  s t r y c h n i n e ,  but d i d   n o t  change t h a t  o f  DIDS. M o r e o v e r ,  t h e  i n h i b i t o r y  e f f e c t s  o f  corymine and e i t h e r  s t r y c h n i n e   o r  DIDS were a d d i t i v e .  The d e s e n s i t i z a t i o n  p h a s e  o f  g l y c i n e  c u r r e n t  showed two e x p o n e n t i a l s   and corymine p r e f e r e n t i a l l y  i n h i b i t e d  t h e  f a s t  c o m p o n e n t ,  whereas s t r y c h n i n e  a f f e c t e d  b o t h   o f  them t o  t h e  same e x t e n t  and DIDS p r e f e r e n t i a l l y  i n h i b i t e d  t h e  s l o w  c o m p o n e n t .  When  t h e s e  drugs were a p p l i e d  r e p e a t e d l y ,  t h e  i n h i b i t o r y  e f f e c t s  o f  corymine and s t r y c h n i n e  were  n o t  u s e ‑ d e p e n d e n t  and r e v e r s i b l e ,  w h i l e  t h e  e f f e c t  o f  DIDS was u s e ‑ d e p e n d e n t  and i r r e v e r s i ‑ b l e .  The i n h i b i t o r y  e f f e c t  o f  corymine onγ − a m i n o b u t y r i c  a c i d  (GABA) c u r r e n t  was l e s s  p o ‑ t e n t  than t h e  e f f e c t  on g l y c i n e  c u r r e n t ,  w h i l e  t h i s  a l k a l o i d  f a i l e d  t o  a f f e c t  a c e t y l c h o l i n e  and  s e r o t o n i n  c u r r e n t s .   These r e s u l t s   d e m o n s t r a t e  t h a t  corymine i n h i b i t s   g l y c i n e ‑ g a t e d  C l   c h a n n e l s  by i n t e r a c t i n g  w i t h  t h e  s i t e  d i f f e r e n t  from t h a t  o f  DIDS. 

4 )   Nanri M . ,  Yamamoto J . ,  Miyake H. and Watanabe H . :  P r o t e c t i v e  e f f e c t  o f  GTS ・ 2 1 , a  n o v e l  n i c o t i n i c  r e c e p t o r  a g o n i s t ,  on d e l a y e d  neuronal death induced by i s c h e m i a   i n  g e r b i l s .  Jpn J .  P h a r m a c o l . ,  7 6 :  2 3 ‑ 2 9 ,  1 9 9 8 .  

A b s t r a c t :   The n e u r o p r o t e c t i v e  e f f e c t s  o f  GTS‑21 [ 3 ・ ・ ( 2  , 4 ‑ d i m e t h o x y  benzy l i d e n e ) ‑ a n a b a s e i n e   d i h y d r o c h l o r i d e ]   were  s t u d i e d   and  compared  w i t h   t h o s e   o f   n i c o t i n e ,   9a m i n o ‑ 1 , 2 , 3 , 4 ‑ t e t r a h y d r o a c r i d i n e  h y d r o c h l o r i d e  h y d r a t e  (THA) and p e n t o b a r b i t a l ‑ N a  (PB) u s i n g  a  c e r e

b r a l  i s c h e m i a  model i n  Mongolian g e r b i l s .  The l e a r n i n g  p e r f o r m a n c e  and memory r e t e n t i o n   were e l u c i d a t e d  by a  s t e p ‑ t h r o u g h  p a s s i v e  a v o i d a n c e  t a s k  a t  2  and 3  days a f t e r  i s c h e m i a

r e p e r f u s i o n .  I n  t h i s  t a s k ,  t h e  i s c h e m i a ‑ o p e r a t e d  g e r b i l s  showed impairment o f  l e a r n i n g  p e r ‑ formance and memory r e t e n t i o n .   Neuronal c e l l   d e a t h  i n   t h e  hippocampal CAl a r e a  was  o b s e r v e d  a t  7  days a f t e r  i s c h e m i a .  When a d m i n i s t e r e d  i . p .  3 0  min b e f o r e  i s c h e m i a ,  GTS‑21 ( 5   mg/kg),  （ ー ） − n i c o t i n e( 1 . 5  mg/kg), THA ( 5  mg/kg) and PB ( 5 0  mg/kg) s i g n i f i c a n t l y  a t ‑ t e n u a t e d  t h e  impairment o f  p a s s i v e  a v o i d a n c e  p e r f o r m a n c e  and t h e  n e u r o n a l  c e l l  d e a t h  i n ‑ d u c e d  by t h e  i s c h e m i a .   When a d m i n i s t e r e d  o r a l l y   t w i c e  d a i l y   f o r   2  weeks p r i o r  t o   t h e   i s c h e m i a ,  GTS‑21 ( 1 0  mg/kg) s i g n i f i c a n t l y  s u p p r e s s e d  b o t h  amnesia and n e u r o n a l  c e l l  d e a t h ,   w h i l e   （ ー ） − n i c o t i n e( 1 0  mg/kg) and THA ( 1 0  mg/kg) s u p p r e s s e d  o n l y  t h e  a m n e s i a .  These r e ‑ s u l t s  s u g g e s t  t h a t  GTS‑21 e x e r t s  a  p r o t e c t i v e  a c t i v i t y  on n o t  o n l y  impairment o f  l e a r n i n g   and memory b u t  a l s o  d e l a y e d  n e u r o n a l  d e a t h  and t h a t  t h e  u n d e r l y i n g  mechanism o f  GTS‑21  d i f f e r s  from t h a t  o f  n i c o t i n e  o r  THA. 

5 )   Leewanich P . ,  Tohda M . ,  Matsumoto K . ,  Subhadhirasakul S . ,   Takayama H. Aimi 

N. and Watanabe H . :  I n h i b i t o r y  e f f e c t s  o f  c o r y m i n e ‑ r e l a t e d  compounds on g l y c i n e  

r e c e p t o r s  e x p r e s s e d  i n   Xenopus o o c y t e s .  Jpn J .  P h a r m a c o l . ,  7 7 :  1 6 9 ‑ 1 7 2 ,  1 9 9 8 .  

A b s t r a c t  : We examined t h e  e f f e c t s  o f  4  c o r y m i n e ‑ r e l a t e d  compounds on g l y c i n e ‑ i n d u c e d  

c h l o r i d e  c u r r e n t  i n  Xenopus o o c y t e s .  D i h y d r o c o r y m i n e ,  N ‑ d e m e t h y l ‑

and d e f o r m y l c o r y m i n e  d o s e ‑ d e p e n d e n t l y  d e c r e a s e d  t h e  g l y c i n e  c u r r e n t  w i t h  I C s o  v a l u e s  o f  3 4 ,   3 7  and 5 5   μM,  r e s p e c t i v e l y .  The e f f e c t  o f  t h e s e  compounds on t h e  g l y c i n e  c u r r e n t  was more  p o t e n t  t h a n  t h a t  o f  p l e i o c a r p a m i n e  ( I C s o > l  mM). N‑Demethyl ふ e p i ‑ d i h y d r o c o r y m i n eand  d i h y d r o c o r y m i n e ,  a t  1 0 0   μM,  a l s o  d e c r e a s e d  t h e  γ

a m i n o b u t y r i c  a c i d ‑ i n d u c e d  c u r r e n t  by 65% 

and 2 2 % ,  r e s p e c t i v e l y ,  w h e r e a s  d e f o r m y l c o r y m i n e  and p l e i o c a r p a m i n e  f a i l e d .  The i n h i b i t o r y   a c t i o n  o f  d e f o r m y l c o r y m i n e  on t h e  g l y c i n e  c u r r e n t  was n o n c o m p e t i t i v e .  T h e s e  r e s u l t s  s u g ‑ g e s t  t h a t  d e f o r m y l c o r y m i n e  i s   a  n o v e l  s p e c i f i c  n o n c o m p e t i t i v e  g l y c i n e  r e c e p t o r  a n t a g o n i s t  .  The s t r u c t u r e ‑ a c t i v i t y  r e l a t i o n s h i p  o f  t h e s e  compounds was d i s c u s s e d .  

6 )   Nanri M . ,  Kasahara N. Yamamoto J . ,  Miyake H. and Watanabe H . :  A  c o m p a r a t i v e   study on t h e  e f f e c t s  o f  n i c o t i n e  and G T S ‑ 2 1 ,  a new n i c o t i n i c  a g o n i s t ,  on t h e   l o c o m o t o r  a c t i v i t y  and b r a i n  monoamine l e v e l .   Jpn J .   P h a r m a c o l . ,  7 8 :  3 8 5 ‑ 3 8 9 ,   1 9 9 8 .  

A b s t r a c t :   E f f e c t s  o f  GTS‑21 [ 3 ‑ ( 2 , 4 ‑ d i m e t h o x y b e n z y l i d e n e ) ‑ a n a b a s e i n e  d i h y d r o c h l o r i d e l ,  a  s e l e c t i v e  n i c o t i n i c  a g o n i s t ,  on l o c o m o t o r  a c t i v i t y  and dopamine t u r n o v e r  w e r e  examined and  compared t o  t h o s e  o f  n i c o t i n e  t o  t e s t  i f  GTS‑21 e x h i b i t s  s i d e  e f f e c t s  s i m i l a r  t o  t h o s e  o f  n i c o

t i n e .  GTS‑21 had no e f f e c t  on l o c o m o t o r  a c t i v i t y  i n  m i c e  o r  dopamine t u r n o v e r  i n  r a t s .  I n   c o n t r a s t ,  n i c o t i n e  p r o d u c e d  a  b i p h a s i c  e f f e c t  on l o c o m o t o r  a c t i v i t y .  I t   a l s o  e n h a n c e d  d o p a ‑ mine t u r n o v e r  r a t e s  i n   t h e  s t r i a t u m  and c e r e b r a l  c o r t e x ,  s u g g e s t i n g  t h e  i n v o l v e m e n t  o f   d o p a m i n e r g i c  s y s t e m s  i n  t h e  n i c o t i n e ‑ i n d u c e d  c h a n g e s  i n  l o c o m o t o r  a c t i v i t y .  GTS‑21 e x h i b i t s   f e w e r  a d v e r s e  e f f e c t s ,  s u g g e s t i n g  t h a t  i t   h a s  t h e r a p e u t i c  p o t e n t i a l  f o r  c o g n i t i v e  d i s o r d e r s   r e l a t e d  t o  c e n t r a l  c h o l i n e r g i c  d y s f u n c t i o n .  

7 )   Peungvicha P . ,  Thirawarapan S . S .  and Watanabe H . :  P o s s i b l e  mechanism o f  hypo

g l y c e m i c  e f f e c t  o f  4 ・ hydroxybenzoica c i d ,  a  c o n s t i t u e n t  o f   Pandanus o d o r u s  r o o t .   Jpn J .  P h a r m a c o l . ,  7 8 :  3 9 5 ‑ 3 9 8 ,  1 9 9 8 .  

A b s t r a c t  : We  s t u d i e d  t h e  h y p o g l y c e m i c  e f f e c t  o f  4 ‑ h y d r o x y b e n z o i c  a c i d ,  a  c o n s t i t u e n t  o f   t h e  r o o t  o f   P α nd α n u s  o d o r u s  R i d l .  ( P a n d a n a c e a e ,  T h a i  n a m e :  T o e i ・ hom),i n  s t r e p t o z o t o c i n ‑ d i a b e t i c  r a t s .  O r a l  a d m i n i s t r a t i o n  o f  4 ‑ h y d r o x y b e n z o i c  a c i d  c a u s e d  a  d e c r e a s e  i n  plasma g l u

c o s e  l e v e l s  d o s e ‑ d e p e n d e n t l y  i n  t h e  d i a b e t i c  r a t .  The c o n s t i t u e n t  d i d  n o t  a f f e c t  serum i n s u l i n   l e v e l  and l i v e r  g l y c o g e n  c o n t e n t  i n  t h e  d i a b e t i c  m o d e l ,  b u t  i n c r e a s e d  g l u c o s e  c o n s u m p t i o n  i n   normal and d i a b e t i c  r a t  d i a p h r a g m s .  T h e s e  r e s u l t s  s u g g e s t  t h a t  4 ‑ h y d r o x y b e n z o i c  a c i d  p r o ‑ d u c e s  a  h y p o g l y c e m i c  e f f e c t  m e d i a t e d  by an i n c r e a s e  i n  t h e  p e r i p h e r a l  g l u c o s e  c o n s u m p t i o n .  

8 )   Nanri M . ,  Miyake H . ,  Murakami Y . ,  Matsumoto K .  and Watanabe H . :  GTS ・ 2 1 ,a  n i c o t i n i c  a g o n i s t ,  a t t e n u a t e s  m u l t i p l e  i n f a r c t i o n s  and c o g n i t i v e  d e f i c i t  c a u s e d  by  permanent  o c c l u s i o n   o f   b i l a t e r a l   common c a r o t i d   a r t e r i e s   i n   r a t s .   Jpn J .   P h a r m a c o l . ,  7 8 :  4 6 3 ‑ 4 6 9 ,  1 9 9 8 .  

A b s t r a c t :   We examined t h e  e f f e c t s  o f  GTS‑21 [ 3 ‑ ( 2 , 4 ‑ d i m e t h o x y b e n z y l i d e n e ) ‑ a n a b a s e i n e  

d i h y d r o c h l o r i d e ] ,  a  n i c o t i n i c  a g o n i s t ,  on h i s t o p a t h o l o g i c a l  c h a n g e s  o f  t h e  b r a i n  and r a d i a l  

maze l e a r n i n g  p e r f o r m a n c e  i n  r a t s  w i t h  permanent o c c l u s i o n  o f  t h e  b i l a t e r a l  common c a r o t i d   a r t e r i e s  (2VO) and e l u c i d a t e d  whether t h i s  compound h a s  a  p r o t e c t i v e  e f f e c t  a g a i n s t  t h e  n e u ‑ r o n a l  d e g e n e r a t i o n  and s p a t i a l  c o g n i t i v e  d e f i c i t  c a u s e d  by c h r o n i c  i s c h e m i a .  Rats were a d ‑ m i n i s t e r e d  GTS‑21 ( 1   and 1 0   mg/kg, p . o . )   o r  v e h i c l e   2 4  hr and 3 0  min b e f o r e  t h e  2VO  o p e r a t i o n  and t h e n  o n c e  d a i l y  f o r  2  months a f t e r  t h e  o p e r a t i o n .  The 2VO r a t s  g i v e n  v e h i c l e   had m u l t i p l e  i n f a r c t i o n s  i n  t h e  c e r e b r a l  c o r t e x ,  hippocampus and s t r i a t u m  and r a r e f a c t i o n  i n   t h e  w h i t e  m a t t e r  a t  2  months a f t e r  t h e  o p e r a t i o n ,  a l t h o u g h  t h e  number and d i s t r i b u t i o n  o f   i n f a r c t i o n s  v a r i e d  among i n d i v i d u a l  a n i m a l s .  I n  a d d i t i o n ,  t h e  2VO r a t s  g i v e n  v e h i c l e  showed  a  h i g h e r  r a t e  o f  e r r o r s  i n  t h e  a c q u i s i t i o n  t r i a l s  o f  t h e  8‑arm r a d i a l  maze t a s k  than sham‑

o p e r a t e d  c o n t r o l s .  However, 2VO r a t s  t r e a t e d  w i t h  GTS‑21  ( 1   and 1 0  mg/kg, p ・ o . )showed  s i g n i f i c a n t l y  d e c r e a s e d  n e u r o p a t h o l o g i c a l  c h a n g e s  and l e s s  e r r o r s  i n  t h e  a c q u i s i t i o n  t r i a l s   compared t o  t h e  v e h i c l e ‑ t r e a t e d  2VO r a t s .  T h e s e  r e s u l t s  i n d i c a t e  t h a t  GTS‑21 a t t e n u a t e s  i m ‑ p a i r m e n t  o f  s p a t i a l  c o g n i t i v e  d e f i c i t  and p r o g r e s s i v e  n e u r o n a l  d e g e n e r a t i o n  i n d u c e d  by 2VO  and s u g g e s t  t h a t  t h i s  compound i s  b e n e f i c i a l  f o r  t h e  t r e a t m e n t  o f  n e u r o d e g e n e r a t i v e  d i s e a s e s   f o l l o w i n g  c h r o n i c  c e r e b r a l  h y p o p e r f u s i o n .  

9 )   Tohda M. and Watanabe H . :  Enhancement o f  5 ・ HT2Cr e c e p t o r  mRNA  e x p r e s s i o n   by a n t i d e p r e s s a n t s  p o s s e s s i n g  t h e  r e c e p t o r ‑ b l o c k i n g  a c t i v i t y  i n  t h e  r a t  b r a i n .  Jpn  J .  P h a r m a c o l . ,  7 8 :  5 1 5 ‑ 5 1 7 ,  1 9 9 8 .  

A b s t r a c t :   The e f f e c t s  o f  r e p e a t e d  o r a l  a d m i n i s t r a t i o n  o f  a n t i d e p r e s s a n t s  on t h e  s e r o t o n i n   2C r e c e p t o r  s u b t y p e  (5‑HT2CR) mRNA  l e v e l  i n  t h e  r a t  b r a i n  were e x a m i n e d .  Imipramine ( 2 0   mg/kg, p ・ o . )e n h a n c e d  t h e  h y b r i d i z a t i o n  s i g n a l  i n  a  t i m e  ( d a y s ) ‑ d e p e n d e n t  manner, r e a c h ‑ i n g  a  maximum a t  day 4  and m a i n t a i n i n g  a  h i g h  l e v e l   u n t i l   day 1 4 .   D e s i p r a m i n e  and  m i a n s e r i n ,  which h a v e  5‑HT2CR a n t a g o n i s t i c  a c t i v i t y ,  a l s o  s t i m u l a t e d  t h e  mRNA  e x p r e s s i o n   t o  a b o u t  same e x t e n t s  a s  i m i p r a m i n e ,  b u t  n o m i f e n s i n e ,  which h a s  no e f f e c t  on 5‑HT2CR, was  i n e f f e c t i v e .  T h e s e  r e s u l t s  s u g g e s t  t h a t  l o n g ‑ t e r m  t r e a t m e n t  w i t h  a n t i d e p r e s s a n t s ,  which a c t   a s  5‑HT2CR a n t a g o n i s t s ,  s t i m u l a t e s  ιHT2CR mRNA  e x p r e s s i o n .  

1 0 )   Peungvicha P . ,   Thirawarapan S . S . ,   T e m s i r i r i r k k u l   R . ,   Watanabe H . ,   Kumar ・ P r a s a i n  J .   and Kadota S . :   Hypoglycemic e f f e c t   o f  t h e  water e x t r a c t  o f   P i p e r   sarmentosum  i n  r a t s .  J .  Ethnopharmacol., 6 0 :  2 7 ‑ 3 2 ,  1 9 9 8 .  

A b s t r a c t :   The h y p o g l y c e m i c  e f f e c t   o f   t h e   water e x t r a c t  o f   t h e   whole p l a n t  o f   P i p e r   s

α rmentosum  Roxb.  ( P i p e r a c e a e ,   Thai  name:  C h a p l u )   was examined  i n   normal  and 

s t r e p t o z o t o c i n ‑ d i a b e t i c  r a t s .  I n  an o r a l  g l u c o s e  t o l e r a n c e  t e s t ,  a  s i n g l e  o r a l  a d m i n i s t r a t i o n  o f  

t h e  water e x t r a c t  a t  d o s e s  o f  0 . 1 2 5  and 0 . 2 5  g/kg s i g n i f i c a n t l y  l o w e r e d  t h e  plasma g l u c o s e  

l e v e l  i n  t h e  normal r a t s .  A r e f e r e n c e  d r u g ,  g l i b e n c l a m i d e ,  a t  a  d o s e  o f  5  mg/kg ( p e r  o s ,  p ・ o . )

a l s o  showed a  s i g n i f i c a n t  h y p o g l y c e m i c  e f f e c t  i n  t h e  normal r a t s .   I n   c o n t r a s t ,  a  s i n g l e  o r a l  

a d m i n i s t r a t i o n  o f  t h e  water e x t r a c t  a t  t h e s e  d o s e s  and g l i b e n c l a m i d e  d i d  n o t  s i g n i f i c a n t l y  

l o w e r  t h e  plasma g l u c o s e  l e v e l  i n  t h e  d i a b e t i c  r a t s .  However, t h e  r e p e a t e d  o r a l  a d m i n i s t r a t i o n  

o f  t h e  water e x t r a c t  a t  a  d o s e  o f  0 . 1 2 5  g/kg f o r   7  d a y s  p r o d u c e d  a  s i g n i f i c a n t  h y p o g l y c e m i c  

e f f e c t  i n  t h e  d i a b e t i c  r a t s .  G l i b e n c l a m i d e  ( 5  mg/kg, p ・ o . )a l s o  c a u s e d  s i g n i f i c a n t  h y p o g l y c e ‑ mia i n  t h e  d i a b e t i c  r a t s .  T h e s e  r e s u l t s  d e m o n s t r a t e d  t h a t  t h e  w a t e r  e x t r a c t  o f  whole p l a n t  o f   P i p e r  s αrmentosum h a s  a  h y p o g l y c e m i c  e f f e c t  i n  r a t s .  

1 1 )   Peungvicha P . ,   Temsir 廿 i r k k u l R . ,   Kumar‑Prasain  J . ,   Tezuka Y . ,   Kadota S . ,   Thirawarapan S . S .  and Watanabe H . :  4‑Hydroxybenzoic a c i d :  a  hypoglycemic c o n ‑ s t i t u e n t  o f  aqueous e x t r a c t  o f  Pandanus odorus r o o t .   J .   Ethnopharmacol., 6 2 :   7 9

8 4 ,1 9 9 8 .  

A b s t r a c t  : Hypoglycemic a c t i v i t y ‑ g u i d e d  f r a c t i o n  l e d  t o  t h e  i s o l a t i o n  o f  t h e  known com‑

p o u n d ,   4 ‑ h y d r o x y b e n z o i c   a c i d ,   from  P αnd αnus  o d o r u s   R i d l .   ( T h a i   name:  T o e i ‑ h o m ,   P a n d a n a c e a e ) .  T h i s  compound showed a  h y p o g l y c e m i c  e f f e c t  i n  normal r a t s  a f t e r  t h e  o r a l   a d m i n i s t r a t i o n  o f  5  mg/kg. A d d i t i o n a l l y ,  t h e  compound i n c r e a s e d  serum i n s u l i n  l e v e l s  and  l i v e r  g l y c o g e n  c o n t e n t  i n  normal r a t s .  

1 2 )   Thongpraditchote S . ,   Matsumoto K . ,  Tohda M . ,  Takayama H . ,  Aimi N . ,  Sakai S .   and Watanabe H . :   I d e n t i f i c a t i o n  o f  o p 1 0 1 d  r e c e p t o r  subtypes i n  a n t i n o c i c e p t i v e   a c t i o n s   o f  s u p r a s p i n a l l y ‑ a d m i n i s t e r e d   mitragynine i n   m i c e .   L i f e   S c i e n c e s ,   6 2 :   1 3 7 1 ‑ 1 3 7 8 ,  1 9 9 8 .  

A b s t r a c t :   Mitragynine (MG), a  major a l k a l o i d a l  c o n s t i t u e n t  e x t r a c t e d  from t h e  p l a n t   Mi  t r α gyn αs p e c i o s αKorth, i s   known t o  e x e r t  an o p i o i d ‑ l i k e  a c t i v i t y .   Our p r e v i o u s  s t u d y   showed t h e  i n v o l v e m e n t  o f  o p i o i d  s y s t e m s  i n  t h e  a n t i n o c i c e p t i v e  a c t i v i t y  o f  M G   i n  t h e  t a i l ‑ p i n c h  and h o t

p l a t et e s t s  i n  m i c e .   I n   t h e  p r e s e n t  s t u d y ,  t o  c l a r i f y  t h e  o p i o i d  r e c e p t o r  s u b t y p e s   i n v o l v e d  i n  t h e  a n t i n o c i c e p t i v e  a c t i o n  o f  MG, we i n v e s t i g a t e d  t h e  e f f e c t s  o f  s e l e c t i v e  a n t a g o ‑ n i s t s  f o r  μ ， − δ −  and κ −  o p i o i d  r e c e p t o r s  on a n t i n o c i c e p t i o n  c a u s e d  by t h e  i n t r a c e r e b r o v e n t r i ‑ c u l a r  C i . c . v . )  i n j e c t i o n  o f  MG  i n  t h e  t a i l ‑ p i n c h  and h o t ‑ p l a t e  t e s t s  i n  m i c e .  The c o a d m i n i s t r a t i o n   o f  a  s e l e c t i v e   μ ‑ o p i o i d  a n t a g o n i s t ,  c y p r o d i m e  C l ‑ 1 0  μ g ,  i . c . v . )   and t h e  p r e t r e a t m e n t  w i t h  a  s e l e c t i v e   μ l ‑ o p i o i d  a n t a g o n i s t  n a l o x o n a z i n e  C l ‑ 3  μ g ,  i . c . v . )   s i g n i f i c a n t l y  a n t a g o n i z e d  t h e   a n t i n o c i c e p t i v e  a c t i v i t i e s  o f  M G   ( 1 0  μ g ,  i . c . v . )   and morphine (MOR, 3  μ g ,  i . c . v . )   i n  t h e  t a i l ‑ p i n c h  and h o t ‑ p l a t e  t e s t s .  N a l t r i n d o l e  C l ‑ 5  n g ,  i . c . v . ) ,   a  s e l e c t i v e   δ ⁻ o p i o i d  a n t a g o n i s t ,  a l s o   b l o c k e d  t h e  e f f e c t s  o f  M G   ( 1 0  μ g ,  i . c . v . )  w i t h o u t  a f f e c t i n g  MOR  ( 3  μ g ,  i . c . v . )  a n t i n o c i c e p t i o n .   N o r ‑ b i n a l t o r p h i m i n e ,  a  s e l e c t i v e   κ − o p i o i d  a n t a g o n i s t ,  s i g n i f i c a n t l y  a t t e n u a t e d  M G   ( 1 0  μ g ,   i . c . v . )   a n t i n o c i c e p t i o n  i n  t h e  t a i l ‑ p i n c h  t e s t  b u t  n o t  i n  t h e  h o t ‑ p l a t e  t e s t  a t  t h e  d o s e  ( 1  μ g ,   i . c . v . )  t h a t  a n t a g o n i z e d  t h e  a n t i n o c i c e p t i v e  e f f e c t s  o f  t h e  s e l e c t i v e  κ ⁻ o p i o i d  a g o n i s t  U50,488H  i n  b o t h  t e s t s ,  w h i l e  i t   had no e f f e c t  on MOR  a n t i n o c i c e p t i o n  i n  e i t h e r  t e s t s .   T h e s e  r e s u l t s   s u g g e s t  t h a t  a n t i n o c i c e p t i o n  c a u s e d  by i . c . v .  M G   i s  d o m i n a n t l y  m e d i a t e d  by μ

andδo p i o i d   r e c e p t o r  s u b t y p e s ,  and t h a t  t h e  s e l e c t i v i t y  o f  M G   f o r  t h e  s u p r a s p i n a l  o p i o i d  r e c e p t o r  s u b ‑ t y p e s  d i f f e r s  from t h a t  o f  MOR  i n  m i c e .  

1 3 )   Matsumoto K . ,   Kohno S 」 . ， Ojima K .  Tezuka Y . ,   Kadota S .   and Watanabe H . :  

E f f e c t s  o f  m e t h y l e n e c h l o r i d e ‑ s o l u b l e  f r a c t i o n  o f  Japanese a n g e l i c a  r o o t  e x t r a c t ,  

l i g u s t i l i d e  and b u t y l i d e n e p h t h a l i d e ,  on p e n t o b a r b i t a l  s l e e p  i n  group‑housed and  s o c i a l l y  i s o l a t e d  m i c e .  L i f e  S c i e n c e s ,  6 2  :  2 0 7 3 ‑ 2 0 8 2 ,  1 9 9 8 .  

A b s t r a c t :   We p r e v i o u s l y  showed t h a t  t h e   e x t r a c t  o f   J a p a n e s e  a n g e l i c a  r o o t   (JAR‑E)  r e v e r s e d  t h e  d e c r e a s e  i n  p e n t o b a r b i t a l  ( P B )  s l e e p  i n d u c e d  by i s o l a t i o n  s t r e s s  and yohimbine  and m e t h o x a r n i n e ,  s t i m u l a n t s  o f  c e n t r a l  n o r a d r e n e r g i c  s y s t e m s ,  i n  m i c e .  H e r e ,  we t e s t e d  t h e   e f f e c t s  o f  s e v e r a l  f r a c t i o n s  from JAR‑E and l i g u s t i l i d e  and b u t y l i d e n e p h t h a l i d e ,  p h t h a l i d e   components o f  JAR‑E, on PB s l e e p  i n  i s o l a t e d  m i c e  t o  e l u c i d a t e  t h e  mechanism o f  t h e  a c t i o n   o f  JAR‑E. M e t h a n o l ‑ s o l u b l e  ( M e t ‑ S )  and ‑ i n s o l u b l e  ( M e t ‑ I S )  f r a c t i o n s  were o b t a i n e d  from  JAR‑E. M e t h y l e n e c h l o r i d e ‑ s o l u b l e  (MC‑S) and ‑ i n s o l u b l e  f r a c t i o n s  (MC‑IS) were p r e p a r e d   from M e t ‑ S .  MC‑S ( 1 1 . 4  ‑7 6  mg/kg, p ・ o . )r e v e r s e d  t h e  i s o l a t i o n  s t r e s s ‑ i n d u c e d  d e c r e a s e  i n   PB  s l e e p ,  b u t  n e i t h e r  M e t ‑ I S  ( 0 . 8  ‑2 . 4  g / k g ,  p ・ o . )nor MC‑IS ( 0 . 7  ‑2  g / k g ,  p ・ o . )had t h e  same  e f f e c t .  The i . p .  a d m i n i s t r a t i o n  o f  MC‑S e x h i b i t e d  a  s i m i l a r  a c t i v i t y  t o  t h a t  o b s e r v e d  a f t e r  t h e   P ・ o .a d m i n i s t r a t i o n  o f  t h e  same f r a c t i o n .  L i g u s t i l i d e  ( 5 ‑ 2 0  mg/kg, i . p . )  and b u t y l i d e n e p h t h a l i d e   ( 1 0 ‑ 3 0  mg/kg, i . p . )  r e v e r s e d  PB s l e e p  d e c r e a s e  i n  i s o l a t e d  m i c e .  Both components ( 2 0  mg/kg,  i . p . )   a t t e n u a t e d  t h e  s u p p r e s s i v e  e f f e c t s  o f  yohimbine ( 3 0  n m o l ,  i . c . v . ) ,   methoxamine ( 2 0 0   n m o l ,  i . c . v . )   and a  b e n z o d i a z e p i n e  i n v e r s e  a g o n i s t  FG7142 ( 1 0  mg/kg, i . p . )   on PB s l e e p  i n   g r o u p ‑ h o u s e d  m i c e .  T h e s e  r e s u l t s  s u g g e s t  t h e  c o n t r i b u t i o n  o f  l i g u s t i l i d e  and b u t y l i d e n e p h t h a l i d e   t o  t h e  e f f e c t  o f  JAR‑E on PB s l e e p  i n  i s o l a t e d  m i c e ,  and i m p l i c a t e  c e n t r a l  n o r a d r e n e r g i c   and/or GABAA s y s t e m s  i n  t h e  e f f e c t s  o f  t h e s e  c o m p o n e n t s .  

1 4 )   Nanri M . ,  Miyake H . ,  Murakami Y . ,   Matsumoto K. and Watanabe H . :  Chronic  c e r e b r a l  h y p o p e r f u s i o n ‑ i n d u c e d  n e u r o p a t h o l o g i c a l  changes i n  r a t s .  Jpn J .  Psycho

p h a r m a c o l . ,  1 8 :  1 8 1 ‑ 1 8 8 ,  1 9 9 8 .  

A b s t r a c t :   We  i n v e s t i g a t e d  t h e  t i m e  c o u r s e s  o f  h i s t o p a t h o l o g i c a l  c h a n g e s  i n  v a r i o u s  b r a i n  

r e g i o n s  f o l l o w i n g  permanent o c c l u s i o n  o f  t h e  b i l a t e r a l  common c a r o t i d  a r t e r i e s  (2VO) i n  

r a t s .  2VO r a t s  e x h i b i t e d  r a r e f a c t i o n  i n  t h e  w h i t e  m a t t e r ,  s h r i n k a g e  o f  n e u r o n s  i n  t h e  c e r e ‑

b r a l  c o r t e x  and hippocampus CAl‑3 and d e n t a t e  gyrus a r e a s  1 ‑ 3  days a f t e r  t h e  o p e r a t i o n .  

T h e s e  h i s t o l o g i c a l  c h a n g e s  i n  t h e  c o r t e x  and hippocampus were accompanied by a  d e c r e a s e  i n  

i m m u n o r e a c t i v i t y  f o r  m i c r o t u b u l e ‑ a s s o c i a t e d  p r o t e i n  2  (MAP2), a  marker p r o t e i n  o f  n e u ‑

r o n a l  d e n d r i t e s .  I m m u n o r e a c t i v i t y  f o r  g l i a l  f i b r i l l a r y  a c i d  p r o t e i n  (GFAP) was o b s e r v e d  a t  

3 ‑ 7  d a y s  a f t e r  t h e  2VO o p e r a t i o n .  A marked i n c r e a s e  i n  GFAP s t a i n i n g  o f  t h e  a s t r o c y t e s  i n  

t h e  c e r e b r a l  c o r t e x  and hippocampus was found 3 0  days a f t e r  l i g a t i o n .  Eight‑arm r a d i a l  

maze p e r f o r m a n c e  was t e s t e d  from 1 4  days t o  6 0  days a f t e r  t h e  o p e r a t i o n .  The 2VO r a t s  

showed f e w e r  i n i t i a l  c o r r e c t  r e s p o n s e s  than s h a m ‑ o p e r a t e d  c o n t r o l  r a t s  d u r i n g  a  r e p e a t e d  

t r a i n i n g  p e r i o d .  These f i n d i n g s  s u g g e s t e d  t h a t  t h e  l o s s  i n  d e n d r i t i c  MAP2 i m m u n o r e a c t i v i t y  

and an i n c r e a s e  i n  a s t r o g l i a l  s t a i n i n g  and/or r a r e f a c t i o n  o f  t h e  w h i t e  matter may c a u s e  n e u ‑

r o n a l  d e a t h ,  i n f a r c t i o n  and l e a r n i n g  impairment under c o n d i t i o n s  o f  c h r o n i c  h y p o p e r f u s i o n .  

。 総 説

1 )  Nguyen T . T . H . ,  Matsumoto  K .   and Watanabe H . :  The a n t i s t r e s s  e f f e c t  o f  m a j o n o s i d e ‑ R 2 ,  a  major s a p o n i n  component o f  V i e t n a m e s e  g i n s e n g :  N e u r o n a l  mechanisms o f   a c t i o n .  Methods  &  F i n d i n g s  i n   E x p e r i m e n t a l   &  C l i n i c a l  P h a r m a c o l o g y ,  2 0 :  6 5 ‑ 7 6 ,   1 9 9 8 .  

2) Murphy D . L . ,  Andrews A . M . ,  Wichems C . H . ,  L i   Q . ,   Tohda M. and G r e e n b e r g  B . :  B r a i n   s e r o t o n i n  n e u r o t r a n s m i s s i o n :  an o v e r v i e w  and u p d a t e  w i t h  an e m p h a s i s  on s e r o t o n i n   s u b s y s t e m  h e t e r o g e n e i t y ,  m u l t i p l e  r e c e p t o r s ,  i n t e r a c t i o n s  w i t h  o t h e r  n e u r o t r a n s m i t   t e r  s y s t e m s ,  and c o n s e q u e n t  i m p l i c a t i o n s  f o r  u n d e r s t a n d i n g  t h e  a c t i o n s  o f  s e r o t o n e r g i c   d r u g s .  J o u r n a l  o f  C l i n i c a l  P s y c h i a t r y ,  5 9  s u p p l . :  4 ‑ 1 2 ,  1 9 9 8 .  

。学会報告

1 ）松本欣三， UzunovaV. ，滝一洋， UzunovD . P . ，渡辺裕司， G u i d o t t iA . ,  C o s t a   E ：隔離飼 育ストレス負荷マウスの p e n t o b a r b i t a l 誘発睡眠に及ぼす f l u o x e t i n e の影響： a l l o p r e g n a ‑ n o l o n e の関与．第 7 回神経行動薬理若手研究者の集い， 1 9 9 8 ,3 / 2 2 ，大阪．

2 ）池野谷真美，村上孝寿，松本欣三，李紅彬，渡辺裕司：両側総頚動脈永久結索ラットにおけ るタクリンの空間認知障害改善効果：課題及び薬物反復投与に対する依存性．第 7 1 回日本 薬理学会年会， 1 9 9 8 ,3 / 2 3 ‑ 2 6 ，京都．

3 ）李紅彬，松本欣三，渡辺裕司： AMPA 措抗薬と NMDA チャネルプロッカーの併用によっ て発現する相乗的な空間学習障害．第 7 1 回日本薬理学会年会， 1 9 9 8 ,3 / 2 3 ‑ 2 6 ，京都．

4 ）松本欣三， NguyenT . T . H . ，渡辺裕司：クロニジン誘発抗侵害受容効果における高位中枢 GABA 系の関与：マウス t a i l ‑ p i n c h 法による検討．第 7 1 回日本薬理学会年会， 1 9 9 8 ,3 /   2 3 ‑ 2 6 ，京都．

5 ）南里真人，村上孝寿，松本欣三，渡遺裕司：両側総頚動脈永久結索ラットにおけるニコチ ン性アセチルコリン受容体アゴニスト GTS‑21 の脳保護作用．第 7 1 回日本薬理学会年会，

1 9 9 8 ,   3 / 2 3 ‑ 2 6 ，京都．

6 ）董而博，松本欣三，東田道久，渡遺裕司：隔離飼育マウスのペントパルピタール誘発睡眠 における d i a z e p a mb i n d i n g  i n h i b i t o r  ( D B I ) 及び DBI フラグメント o c t a d e c a n e u r o p e p ‑ t i d e   (ODN ）の関与．第 7 1 回日本薬理学会年会， 1 9 9 8 ,3 / 2 3 ‑ 2 6 ，京都．

7 ）内山信也，山田静雄，坂井美保子，木村良平，村上孝寿，松本欣三，渡遺裕司：慢性脳虚血 ラットにおけるニモジピンの脳内ジヒドロピリジン系 Ca2 ＋措抗薬受容体結合動態．第 7 1 回日本薬理学会年会， 1 9 9 8 ,3 / 2 3 ‑ 2 6 ，京都．

8 ）松本欣三，渡辺裕司：シンポジウム， M i t r a g y n i n e の抗侵害受容作用とその作用機序．第 7 1 回日本薬理学会年会， 1 9 9 8 ,3 / 2 3 ‑ 2 6 ，京都．

9 ）滝一洋，松本欣三，渡辺裕司：隔離飼育マウスのペントパルビタール誘発睡眠に対するフ ルオキセチンの効果ーニューロステロイドの関与一．日本薬学会第 1 1 7 年会， 1 9 9 8 , 3 /   3 1  4 / 2 ，京都

1 0 ）渡辺裕司：シンポジウム，ストレスと漢方方剤の実験薬理．第 4 9 回日本東洋医学会学術総 会 ， 1 9 9 8 ,5 / 2 2 ‑ 2 4 ，熊本．

1 1 )   Watanabe H . ,  Matsumoto K .  and Ni J . W . :  E f f e c t s  o f  Si‑Wu‑Tang ( S h i m o t s u ‑ t o )  and 

i t s   c o n s t i t u e n t s  on s p a t i a l  c o g n i t i v e  d e f i c i t s  i n  r a t s .  JSPS‑KOSEF J o i n t  seminar on  T r a d i t i o n a l  o r i e n t a l  m e d i c i n e s :  Modern s c i e n t i f i c  a p p r o a c h  and h a r m o n i z a t i o n ， 1 9 9 8 ,   7  / 1 5 ‑ 1 7 ,  Toyama. 

1 2 ）松本欣三， NguyenT . T . H . ，笠井良次，山崎和男，渡辺裕司：マウス肝及び脳ホモジェネー トの脂質過酸化反応に対するベトナム人参サポニン画分及びその成分の影響．第 1 5 回和漢 医薬学会大会， 1 9 9 8 ,8 / 2 9 ‑ 3 0 ，富山．

1 3 ）松田嘉弘，村上孝寿，松本欣三，李紅彬，渡遺裕司：両側総頚動脈永久結紫ラットの学習行 動及び脳組織障害に対する七物降下湯の影響．第 1 5 回和漢医薬学会大会， 1 9 9 8 ,8 / 2 9 ‑ 3 0 ,   富山．

1 4 ）渡辺裕司：シンポジウム，医薬資源としての和漢薬：薬理学的観点から．日本生薬学会第 4 5 回年会， 1 9 9 8 ,9 / 4  5 ，仙台．

1 5 )   Nguyen T . T . H . ,  Matsumoto  K . ,  K a s a i   R . ,  Yamasaki K . ,  Watanabe H . :  The a n t i s t r e s s   e f f e c t  o f  t h e  major s a p o n i n  component o f  Vietnamese g i n s e n g  m a j o n o s i d e ‑ R 2  and i t s   a g l y c o n e .  The 7 t h  i n t e r n a t i o n a l  symposium on g i n s e n g ,  1 9 9 8 ,  9 / 2 2 ‑ 2 5 ,  S e o u l .  

1 6 )   Watanabe H . :  E f f e c t s  o f  Si‑Wu‑Tang, component h e r b s  and t h e i r  c o n s t i t u e n t s  on s p a ‑ t i a l  c o g n i t i v e  d e f i c i t s  i n  t h e  r a t .  The f i r s t  m e e t i n g  o f  i n t e r n a t i o n a l  r e s e a r c h  program  on t r a d i t i o n a l  C h i n e s e  and n a t u r a l  m e d i c i n e ,  1 9 9 8 ,  9 ,   Hong Kong. 

1 7 )   Dong E . ,  Matsumoto K . ,  Watanabe H . :  I n v o l v e m e n t  o f  m i t o c h o n d r i a l  b e n z o d i a z e p i n e   r e c e p t o r  i n  s o c i a l  i s o l a t i o n ‑ i n d u c e d  d e c r e a s e  i n  p e n t o b a r b i t a l  s l e e p  i n  m i c e . 第 4 9 回日 本薬理学会北部会， 1 9 9 8 ,9 / 2 7 ，札幌．

1 8 ）董而博，松本欣三，渡遺裕司：隔離飼育マウスのベントパルピタール睡眠減少における末 梢性ベンゾジアゼピン受容体の関与．第 1 回北陸薬理談話会， 1 9 9 8 ,1 0 / 3 ，金沢．

1 9 ）松本欣三，呼元香保里， NguyenT . T . H . ,  Tran Van Hien ，董而博，渡辺裕司：心理的スト レス負荷マウスにおける脳内脂質過酸化反応：一酸化窒素の関与及び GABAA −ベンゾジ アゼ、ピン受容体系による修飾．第 2 8 回日本神経精神薬理学会年会， 1 9 9 8 ,1 0 / 2 2 ‑ 2 3 ，東京．

2 0 )   Tohda M . ,  Watanabe H . :  Changes o f  t h e  g e n e  e x p r e s s i o n  i n  t h e  r a t  b r a i n  w i t h  perma‑

n e n t  o c c l u s i o n  o f  b i l a t e r a l  common c a r o t i d  a r t e r i e s .  S o c i e t y  f o r  N e u r o s c i e n c e  2 8 t h  a n ‑ n u a l  m e e t i n g ,  1 9 9 8 ,  1 1 / 7 ‑ 1 2 ,  Los A n g e l e s .  

2 1 )   Matsumoto  K . ,  Uzunova V . ,  Pinna G . ， f a k i  K . ,  Uzunov D . ,  Watanabe H . ,  G u i d o t t i  A . ,   C o s t a  E . :  F l u o x e t i n e  n o r m a l i z e s  t h e  s o c i a l  i s o l a t i o n ‑ i n d u c e d  d e c r e a s e  o f  p e n t o b a r b i t a l   s l e e p i n g  t i m e  by i n c r e a s i n g  b r a i n  a l l o p r e g n a n o l o n e   CALLO) c o n t e n t .   S o c i e t y   f o r   N e u r o s c i e n c e  2 8 t h  a n n u a l  m e e t i n g ,  1 9 9 8 ,  1 1 / 7  1 2 ,  Los A n g e l e s .  

2 2 )   Leewanich P . ,  Tohda M . ,  Matsumoto K . ,  S u b h a d h i r a s a k u l  S . ,  Takayama H .  Aimi N .   and Watanabe H . :  A n o v e l  g l y c i n e  r e c e p t o r ‑ c h l o r i d e  c h a n n e l  b l o c k e r ,  c o r y m i n e ,  from  t h e  l e a v e s  o f   H u n t e r i a  z e y l a n i c αin T h a i l a n d .  The f o u r t h  j o i n t  seminar i n  pharmaceu‑

t i c a l   s c i e n c e s ,   Drug d e v e l o p m e n t   through  b i o p h a r m a c e u t i c a l   s c i e n c e s ,   1 9 9 8 ,   1 1 ,  

S o n g k h l a .  

。その他

1 )   渡辺裕司，松本欣三：ストレスと和漢薬．「メンタルヘルスにおける漢方製剤の役割」

JAMA 日本語版付録， 9 :2 0 ‑ 2 1毎日新聞社，東京， 1 9 9 8 .

く〉共同研究

1 ）相見則郎，高山虞光：千葉大学薬学部， トングローチ・パピッチ：チュラロンコン大学薬 学部，「タイ薬用植物中のインドールアルカロイド類に関する創薬基礎科学研究 J 1 9 9 4 . 4 . 1 ‑

1 9 9 9 . 3 . 3 1  

2 ）山崎和男，笠井良次：広島大学医学部，グエン・トイ・ニャム：ベトナム薬用人参センター

「ベトナム人参の薬理作用の研究」 1 9 9 4 . 4 . 1 1 9 9 9 . 3 . 3 1  

3  )  Erminia C o s t a ,  A l e s s a n d r o  G u i d o t t i ：イリノイ州立大学シカゴ校精神医学研究所「スト レス病態における神経活性ステロイドの役割」 1 9 9 7 . 4 . 1 ‑ 1 9 9 9 . 3 . 3 1

。研究費取得状況

1 ）文部省科学研究費，萌芽的研究（代表：渡辺裕司）「慢性脳虚血ラットの記憶障害に関与 する内因性物質の分子生物学的研究」 1 3 0 万

2 ）特別研究員奨励費（代表：渡辺裕司）「エジプト薬用植物成分の中枢セロトニン神経賦活 作用 J 1 2 0 万

3 ）文部省科学研究費，基盤研究 B (  2)  （代表：渡辺裕司）「新しい痴呆モデルラットに関す る薬理学的研究」 9 0 万

4 ）文部省科学研究費，基盤研究 c(  2)  （代表：松本欣三）「ニューロステロイド系を介した GABA‑A 受容体機能制御と新規中枢作用薬への応用 J 3 1 0 万

5 ）文部省科学研究費，奨励研究（ A) （代表：東田道久）「内因性の学習障害誘発因子の単離 同定とその生理機能・発現制御機構の解明」 1 3 0 万

6 ）平成1 0 年度富山県受託研究費：和漢薬・バイオテクノロジー研究（第 3 年度），（分担：松 本欣三）「和漢薬の生物活性に関する総合的研究基盤から臨床まで−」（分担課題）老人 性痴呆に有効な和漢薬， 4 0 万

7 ）平成1 0 年度富山医科薬科大学教育研究学内特別経費（代表：東国道久）「学習障害に伴い 発現変化する遺伝子の機能解析に関する研究」 8 0 万

く〉研究室在籍者

学部 4 年生：井内芙美，野村浩明

大学院前期 2 年：金子喜彦，瀧一洋，張紹輝，松田嘉弘，呼元香保里 大学院後期 l 年：田畑恵市

大学院後期 3 年：董而博，李紅彬

研究生：南里真人（大鵬薬品工業株式会社， 1 9 9 6 . 41 9 9 9 . 3 )  

外国人特別研究員： D r .AbdEl F a t t a h  M. A .  F .   （日本学術振興会， 1 9 9 8 . 5 ‑ 2 0 0 0 . 4 ) 論博研究者： P e u n g v i c h aPenchom  （日本学術振興会， 1 9 9 8 . 81 9 9 8 . 1 0 )  

中国政府派遣研究員：越埼 ( 1 9 9 8 . 1 0 ‑ 1 9 9 9 . 9 )

中国医学研修生：張夢障（日中医学協会， 1 9 9 8 . 41 9 9 9 . 3 )  

外国人客員研究員：梁建輝 ( 1 9 9 8 . 4 ‑ 1 9 9 8 . 1 0 )

D r .  Chutamanee S u t h i s i s a n g   （日本学術振興会， MahidolU n i v . ,  1 9 9 8 . 1 0 ‑ 1 1 )   国際教育協会留学生： MonthakantiratOrawan ( M a h i d o l  U n i v . ,  1 9 9 8 . 9   1 9 9 9 . 2 )  

。学位取得者 修士：

池野谷真美「両側総頚動脈永久結索ラットの学習障害に対するコリンエステラーゼ阻害剤及 びカルシウム措抗薬の作用」

博士：

Leewanich Pathama 

「 N e u r o p h a r m a c o l o g i c a ls t u d i e s  on e x t r a c t s  o f  a  T h a i  m e d i c i n a l  p l a n t ,   H u n t e r i αz e y l a n i c α ， and i t s  main c o m p o n e n t ,  corymine 」

T h o n g p r a d i c h o t e  S u c h i t r a  

「 N e u r o p h a r m a c o l o g i c a ls t u d i e s  on Thai m e d i c i n a l  p l a n t s :  P l u c h e αi n d i c α 

e x t r a c t  and m i t r a g y n i n e ,  an i n d o l e  a l k a l o i d  e x t r a c t  from Mitr α gynα 

s p e c i o s α 」