生 物 試 験 部 門

生 物 試 験 部 門

教 授 渡 辺 裕 司 （ 薬 学 博 士 ） 助教授 松 本 欣 三 （ 薬 学 博 士 ） 助 手 東 田 道 久 （ 薬 学 博 士 ） 技 官 村 上 孝 寿 （ 薬 学 博 士 ）

。研究目的

本部門では，和漢薬の新しい薬効評価法を確立するための基礎研究，和漢薬の中枢作用を定量的 に評価し，その作用本体を追求する研究及びその作用機序を分子レベルで、明らかにすることを目的

とした研究を行っている。

。研究概要

I . 和漢薬の新しい薬効評価法を確立するための基礎的研究

1 ）脳血管性痴呆病態モデル動物の確立とそれによる和漢薬および抗痴呆薬の薬効評価 2 ）情動ストレス反応の不安・うつ病態モデ、ルとしての応用と和漢薬作用

3 ）新規リード化合物の開発をめざした各種民族薬の薬理作用の探索と作用機構の解析

I I . 中枢作用薬の神経薬理学的研究

1 ）心理的ストレス反応に関わる神経機構，受容体機能修飾因子，分子機序の解析 2 ）神経伝達物質の脳内動態および代謝回転の解析と薬物作用

m . 遺伝子発現を指標とした薬物作用の解明と和漢薬作用に関する研究

1 ）慢性脳虚血により発現する脳内遺伝子のクローニングとその機能解析

2 ）うつ病態関連脳内遺伝子の発現変化と抗うつ薬・和漢薬の作用解析

。 原 著

1  )  Tohda M., Abdel‑Fattah Moh 副 nedA . ‑ F . ,  Nakamura S .  and Watanabe  H.:E 宜 e c t sof  H ^舵 hu ・ e k k i ‑ t o  (Bu ・ Zhong‑Yi‑Qi‑T 姐 g ) ,a  Kampo  medicine, on s e r o t o n i n  2C  subtype receptor‑evoked  current response 剖 idthe receptor mRNA  e x p r e s s i o n .  Journal of T r a d i t i o n a l  Medicines 1 7 :   3 4 ‑ 4 0 ,  2000. 

A b s t r a c t :  H o c h i ‑ e は i ‑ t o(HET, B u ‑ Z h o n g ‑ Y i ‑ Q i ‑ T a n g ,  F o r m u l a  r e p l e t i o n i s  a n i m e l i s  e t  s u p l e t i o n i s  m e d i f )  i s   o n e  o f   白 eKampo m e d i c i n e  w h i c h  h a s  b e e n  u s e d  f o r  i m p r o v 泊 gd i s t u r b a n c e  and i m b a l a n c e  i n 血 eh o m e o s t a t i c  c o n d i t i o n  o f   血 eb o d y .  R e p e a t e d 仕 ・ e a 加 e n tw i t h  HET ( 5 . 7  g / k g  a s  e s t i m a t e d  g a l e n i c a l s ,  p . o . )  e n h a n c e d  t h e  s e r o t o n i n  2C s u b t y p e   r e c e p t o r  ( 5 ・ HT2CR)mRNA  e x p r e s s i o n  i n  r a t  b r a i n  a s  e f f e c t i v e l y  a s  20 mg/kg i m i p r a m i n e  P ・ o .HET  a t  o n l y  5  μglml  a s  e s t i m a t e d  g a l e n i c a l s  e v o k e d  two t y p e s  o f  i n w a r d  c u r r e n t :  o n e  was o f 出 emetabo 仕 o p i ct y p e 組 d 血 eo t h e r  was o f   t h e  i o n o t r o p i c  t y p e .  The metabo 佐 o p i ct y p e  c u r r e n t ,  which was e x p e c t e d  t o  h a v e  s t r o n g  i n t e n s i t y  comp 紅 e dw i t h  t h a t   e v o k e d  by s e r e t o n i n ,  was b l o c k e d  by p r i o r   紅 白 血 i e n tw i t h  1 0   μ  M  m i a n s e r i n ,  a n 佃 t a g o n i s to f  5‑HT2CR. 百 1 回 er e ‑ s u i t s  s u g g e s t  t h a t  HET c o n t a i n s  s 仕 ong5 ・ HT2CRa g o n i s t i c  f a c t o r ( s ) .  

2) Pinna G . ,  Uzunova  V . ,   Matsumoto K . ,  Puia G . ,  Mienville J . ・ M.,Costa  E .   and Guidotti A . :   Brain allopregnanolone r e g u l a t e s  the potency of the GABAA receptor a g o n i s t  muscimol. 

Neuropharmacology 39:440‑448, 2000. 

A b s t r a c t  :  A l l o p r e g n a n o l o n e  (ALLO), a  p o t e n t  p o s i t i v e ‑ a l l o s t e r i c  m o d u l a t o r  o f  t h e  a c t i o n  o f  GABA a t  GABAA r e

c e p t o r s ,  i s   s y n t h e s i z e d  i n  t h e  b r a i n  from p r o g e s t e r o n e  by t h e  s e q u e n t i a l  a c t i o n  o f  two e n z y m e s :  5 α − r e d u c t a s e 組 d 3 α − h y d r o x y s t e r o i d o x i d o r e d u c t a s e . τ ' h e  c o n c e n t r a t i o n  o f  ALLO i n  v a r i o u s  p a r t s  o f  t h e  mouse b r a i n  v a r i e s  s u b s t a n ‑ t i a l l y ， 針 。 m 1 5  p m o l / g  i n  t h e  o l f a c t o r y  b u l b ,  t o  a p p r o x i m a t e l y  6  p m o l / g  i n  t h e  f r o n t o p a r i e t a l  c o r t e x ,  a n d  2 . 7  p m o l / g   i n  t h e  c e r e b e l l u m . 百 i es y s t e m i c  a d m i n i s t r a t i o n  o f  48  μ  m o l / k g  o f  t h e  Type I 組 dType I I   5 α − r e d u c t a s e  i n h i b i t o r ,   ( 1 7   / 3   ) ‑ l  7 [ b i s ( l ・ m e t h y l e t h y l ) a m i n oc a r b o n y l ]  a n d r o s t a ‑ 3 ,  5 ・ d i e n e ‑ 3 ・ c a r b o x y l i ca c i d  (SKF 1 0 5 , 1 1 1 ) ,  r e d u c e d  b r a i n   ALLO c o n t e n t  by 80 ・ 90%i n  30 m i n ;  t h e  r a t e  c o n s t a n t   （ κ ）  o f  ALLO d e c r e a s e  i n  e a c h  b r a i n  a r e a  c a n  b e  u t i l i z e d 旬

e s t a b l i s h  t h e  r a t e  o f  ALLO  b i o s 戸 t h e s i s ,which i s  h i g h e r  i n  t h e  o l f a c t o r y  b u l b  ( 6 2  p m o l / g / h )  t h a n  i n 白 e 台 on t o p 紅 i e t a l c o r t e x  ( 2 4  p m o l / g / h )  o r  c e r e b e l l u m  ( 1 1  p m o l / g / h ) .  The d u r a t i o n  o f  t h e  r i g h t i n g  r e f l e x  l o s s  e l i c i t e d  by t h e  p o t e n t   GABAA r e c e p t o r  a g o n i s t  muscimol was r e d u c e d  i n  SKF 1 0 5 ,  1 1 1 ‑ t r e a t e d  ALLO ・ d e p l e t e dm i c e .  SKF 1 0 5 , 1 1 1  t r e a t ‑ menthadno e 百 e c ton muscimol m e t a b o l i s m  o r  on b r a i n  l e v e l s  o f  p r e g n e n o l o n e  a n d  p r o g e s t e r o n e ;  h o w e v e r ,  t h e  b r a i n   l e v e l s  o f  5 α ・ DHP ， 位 i ep r e c u r s o r  o f  ALLO, were a l s o  d e c r e a s e d .  A d r n i n i s 仕 a t i o no f  ALLO a t  a  d o s e  o f  1 5  μmol/kg  i p  by i t s e l f  d i d  n o t  a l t e r  t h e  m u s c i m o l ‑ i n d u c e d  l o s s  o f  t h e  r i g h t i n g  r e f l e x ;  b u t  i t   c o m p l e t e l y  b l o c k e d  t h e  e f f e c t  o f  SKF  1 0 5 , 1 1 1 .  To e l u c i d a t e  t h e  p o s s i b l e  m o l e c u l a r  mechanism by which a  d e c r e a s e  o f  b r a i n  ALLO c o n t e n t  c a n  s h o r t e n   t h e  d u r a t i o n  o f  t h e  r i g h t i n g  r e f l e x  l o s s  e l i c i t e d  by m u s c i m o l ,  we p a t c h ‑ c l a m p e d  n e o c o r t i c a l  p y r r u : 凶 d a ln e u r o n s  o f   mice p r e t r e a t e d  w i t h  SKF 1 0 5 , 1 1 1  o r  v e h i c l e ,  a n d  s t u d i e d  t h e  e f f i c i e n c y  o f  muscimol i n  e l i c i t i n g   e r   c u r r e n t s . 百 i e c u 町 e n ta m p l i t u d e  was s i g n i f i c 組 t l ys m a l l e r  i n  n e u r o n s  from SKF 1 0 5 ,  1 1 1 ‑ t r e a t e d  m i c e ,  e s p 配 i a l l ya t  l o w e r  d o s e s   ( 0 . ト 1 μ  M)  o f  m u s c i m o l ,   and 出 emuscimol  d o s e ‑ r e s p o n s e   ( 0 . 1 ・ 1 0 μM)  r e l a t i o n s h i p   d i s p l a y e d   c o o p e r a t i v i t y   ( n H = l . 4 ） . 百 i e s ed a t a  s u g g e s t 白 a tALLO s y n 白 e s i z e di n  b r a i n  p l a y s  an i m p o r t a n t  p h y s i o l o g i c a l  pen 凶 s s i v er o l e  i n   t h e  m o d u l a t i o n  o f  GABA

g a t e d e r   c h a n n e l  f u n c t i o n .  

3) Yamada S . ,   Uchida S . ,  Naito T . ,  Urayama A . ,  Kimura  R . ,   Murakami Y . ,  Matsumoto Kand  Watanabe  H . :   Increase i n  receptor binding a f f i n i t y  f o r  nimodipine i n  the r a t  brain with per‑

manent o c c l u s i o n  of b i l a t e r a l  c a r o t i d  a r t e r i e s .  L i f e  Sciences 66:1351‑1357, 2000. 

A b s t r a c t  :  The perm 佃 e n to c c l u s i o n  o f  b i l a t e r a l  common c a r o t i d  a r t e r i e s  (2VO) i n  r a t s  h a s  b e e n  shown t o  c a u s e  p r o ‑

g r e s s i v e  a n d  l o n g ‑ l a s t i n g  c o g n i t i v e  d e f i c i t s  which may be d u e  t o  i m p a i r m e n t  o f  memory r e t e n t i o n  a n d / o r  memory 

r e c a l l  p r o c e s s .  To c l a r i f y  t h e  f u n c t i o n  o f  v o l t a g e  d e p e n d e n t  c a l c i u m  c h a n n e l s  a n d  t h e  r e c e p t o r  b i n d i n g  o f  n i m o d i p i n e  

by c h r o n i c  c e r e b r a l  i s c h e m i a ,  we e x a m i n e d  s p e c i f i c  (  +  ) ‑ [ 3 H ] P N  200 ・ 1 1 0b i n d i n g  a n d  t h e  e f f e c t  o f  o r a l  a d m i n i s t r a t i o n  

o f  n i m o d i p i n e  i n  b r a i n  r e g i o n s  and h e a r t s  o f  r a t s ,  a t  2  weeks t o  4  m o n t h s  a f t e r  perm 姐 e n t2VO. T h e r e  was no s i g ‑ n i f i c a n t  d i f f e r e n c e  i n  e i t h e r  d i s s o c i a t i o n  c o n s t a n t  ( K d )  o r  maximal number o f  b i n d i n g  s i t e s  (Bmax) f o r  (  +  ) ‑ [ 3 H ] P N   2 0 0 ‑ 1 1 0  i n  t h e  c e r e b r a l  c o r t e x ,  h i p p o c a m p u s ,  c o 甲 山 s t r i a t u ma n d  t h a l a m u s  b e t w e e n  2VO a n d  sham r a t s .  I n   a d d i t i o n ,   i n  v i t r o  i n h i b i t o r y  e f f e c t  o f  n i m o d i p i n e  o n  c e r e b r a l  c o r t i c a l  (  +  ) ‑ [ 3 H ] P N  2 0 0 ‑ 1 1 0  b i n d i n g  i n  2VO r a t s  was s i m i l a r  t o   t h a t  i n  sham r a t s .  Compared t o  c o n t r o l  r a t s ,  o r a l  a d m i n i s t r a t i o n  o f  n i m o d i p i n e  t o  b o t h  2VO a n d  sham r a t s  a t  2  m o n t h s   a f t β r  p e r m a n e n t  2VO b r o u g h t  a b o u t  a  s i g n i f i c a n t  i n c r e a s e  i n  Kd v a l u e s  o f  s p e c i f i c  (  ＋ ） ー ［ 3H]PN2 0 0 ‑ 1 1 0  b i n d i n g  i n   t h e  c e r e b r a l  c o r t e x ,  h i p p o c a m p u s ,  t h a l a m u s  a n d  myoc ^訂 d i u m ,and t h e  i n c r e a s e  i n  Kd v a l u e s  was much l a r g e r  i n  b r a i n   r e g i o n s  o f  2VO r a t s  t h a n  sham r a t s .  H o w e v e r ,  t h e  i n c r e a s e  i n  Kd v a l u e s  i n  t h e  myocardium d i d  n o t  d i f f e r  b e t w e e n   2VO  . a n d  sham r a t s .   T h i s  o b s e r v a t i o n  s u g g e s t s  a n  i n c r e a s e d  i n   v i v o  b i n d i n g  a f f i n i t y  f o r  n i m o d i p i n e  i n   c h r o n i c   i s c h e m i c  b r a i n .  I n  c o n c l u s i o n ,  t h e  p r e s e n t  s t u d y  h a s  shown t h a t  o r a l  a d m i n i s t r a t i o n  o f  n i m o d i p i n e  may c a u s e  a  g r e a t e r  o c c u p a t i o n  i n  v i v o  o f  1 , 4 ‑ d i h y d r o p y r i d i n e  (DHP) c a l c i u m  c h a n n e l  a n t a g o n i s t  r 目 e p t o r si n  b r a i n s  o f  p e r m a n e n t   2VO r a t s  t h a n  i n  sham r a t s .  T h u s ,  n i m o d i p i n e  may b e  ph 紅 m a c o l o g i c a l l ye f f e c t i v e  i n  p r e v e n t i n g  b r a i n  d y s f u n c t i o n   d u e  t o  c e r e b r a l  i s c h e m i a  i n  v i v o .  

4 )   Murakami Y . ,  Ikenoya M., Matsumoto  K . ,   Li  H.B. and Watanabe H.:Ameliorative e f f e c t  of  t a c r i n e  on s p a t i a l  memory d e f i c i t  i n  chronic two v e s s e l  occluded r a t s  i s   r e v e r s i b l e  and medi‑

ated by muscarinic M l   r e c e p t o r  s t i m u l a t i o n .  Behavioural Brain Research 109:83 ・ 9 0 ,2 0 0 0 .   A b s t r a c t  :  Our p r e v i o u s  s t u d y  d e m o n s t r a t e d  t h a t  p e r m a n e n t  two v e s s e l  o c c l u s i o n  ( 2 V O ) ‑ i n d u c e d  w o r k i n g  memory  d e f i c i t  was i m p r o v e d  by d a i l y  a d m i n i s t r a t i o n  o f  t a c r i n e ,  a  c h o l i n e s t e r a s e  i n h i b i t o r .  I n   t h i s  s t u d y ,  we i n v e s t i g a t e d  t h e   mechanism u n d e r l y i n g  t h e  e f f e c t s  o f  t a c r i n e  i n  2VO r a t s  u s i n g  t h e  e i g h t ‑ a r m  r a d i a l  maze t a s k .  D a i l y  a d m i n i s t r a t i o n   o f  t a c r i n e  ( 0 . 1  o r  0 . 3  mg/kg i .  p . )  s t a r t e d   5  w 田 h a f t e r  t h e  2VO o p e r a t i o n  s i g n i f i c a n t l y  i m p r o v e d  t h e  maze p e r f o r m ‑ a n c e .  I n  t h e  d e l a y ‑ i n t e r p o s i t i o n  t a s k ,  a  s i g n i f i c a n t  i m p a i r m e n t  o f  t h e  maze p e r f o r m a n c e  was o b s e r v e d  i n  t h e  t a c r i n e   ( 0 . 3  m g / k g ,  i . p . ) ‑ t r e a t e d  r a t s  a t  a  d e l a y  o f  90 min b u t  n o t  d e l a y s  o f   5  o r  3 0  m i n .  Sham o p e r a t e d  r a t s  w e r e  n o t  a f f e c t e d   b y  d e l a y .  A f t e r  l e a v i n g  a n i m a l s  w i t h  no f u r t h e r  t r e a t m e n t  f o r  4  w e e k s ,  t h e  t a c r i n e ‑ p r e t r e a t e d  2VO r a t s  showed s i g ‑ n i f i c a n t l y  i m p a i r e d  p 巴 r f o r m a n c ec o m p a r e d  t o  t h e  s h a m ‑ o p e r a t e d  c o n t r o l  a n i m a l s .  How 巴 v e r ，出 ep e r f o r m 如 何 o ft h e   t a c r i n e ‑ p r e t r e a t e d  2VO r a t s  was s i g n i f i c a n t l y  i m p r o v e d  by r e s t a r t i n g  t h e  d a i l y  a d m i n i s t r a t i o n  o f  t a c r i n e  ( 0 . 3  m g / k g ,   i . p ふ Thee f f e c t  o f  t a c r i n e  was r e v e r s e d  by t h e  m u s c a r i n i c  a n t a g o n i s t  s c o p o l a m i n e  a n d  t h e  s e l e c t i v e  Ml a n t a g o n i s t   p i r e n z e p i n e .  M o r e o v e r ,  a  m i c r o d i a l y s i s  s t u d y  r e v e a l e d  t h a t  t a c r i n e  ( 1   o r  3  m g / k g ,  i . p . )   i n c r e a s 巴 dt h e  e x t r a c e l l u l a r   a c e t y l c h o l i n e  (ACh) l e v e l  f o r  a  p e r i o d  o f  o v e r  3  h o u r s  i n  t h e  c e r e b r a l  c o r t e x  o f  2VO r a t s .  T h e s e  f i n d i n g s  s u g g e s t  t h a t   t h e  a m e l i o r a t i v e  e f f e c t  o f  t a c r i n e  on t h e  s p a t i a l  memory d e f i c i t  i n  2VO r a t s  i s   r e v e r s i b l e  a n d  may b e  m e d i a t e d  by  s t i m u l a t i n g  t h e  m u s c a r i n i c  Ml r e c e p t o r  v i a  e l e v a t i o n  o f  t h e  e x t r a c e l l u l a r  ACh l e v e l  i n 出巴 b r a i n .

5 )   Tabata  K . ,   Matsumoto  K .   and Watanabe H . :  P a e o n i f l o r i n ,  a  major c o n s t i t u e n t  o f  peony r o o t ,   r e v e r s e s  muscarinic Mi‑receptor antagonist‑induced suppression o f  long‑term p o t e n t i a t i o n  i n   the r a t  hippocampal s l i c e .  Japanese Journal of Pharmacology 83:25 ・ 3 0 ,2000. 

A b s t r a c t  :  We  p r e v i o u s l y  r e p o r t e d  t h a t  p a e o n i f l o r i n  b u t  n o t  a l b i f l o r i n ,  c o m p o n e n t s  o f  p e o n y  r o o t ,  p r o d u c e d  a m e l i o ‑

r a t i v e  e f f e c t s  o n  s c o p o l a m i n e ‑ i n d u c e d  s p a t i a l  c o g n i t i v e  i m p a i r m e n t  i n  r a t s .  I n  t h i s  s t u d y ,  we e x a m i n e d  t h e  e f f e c t s  o f  

p a e o n i f l o r i n  a n d  m u s c a r i n i c  r e c e p t o r  a n t a g o n i s t s  on l o n g ‑ t e r m  p o t e n t i a t i o n  ( L T P )  o f  p o p u l a t i o n  s p i k e  r e c o r d e d  from 

t h e  CAI r e g i o n  o f 白巴 r a th i p p o c a m p a l  s l i c e s .  B a t h  a p p l i c a t i o n s  o f  a n  M1‑a n d  M 1 ‑ r e c e p t o r  a n t a g o n i s t  s c o p o l a m i n e ,  

a n d  a  s e l e c t i v e  M i ‑ r e c e p t o r  a n t a g o n i s t  p i r e n z e p i n e ,   a t   a  c o n c e n t r a t i o n  o f  1 0   μM,  s i g n i f i c a n t l y   s u p p r e s s e d  LTP, 

w h e r e a s  AF‑DXl 1 6 ,  a  s e l e c t i v e  Mz ・ r e c e p t o ra n t a g o n i s t ,  f a i l e d  t o  a f f e c t  i t .   P a e o n i f l o r i n  ( 0 . 1 ‑ 1  μM), w h i c h  a l o n e  was 

i n e f f e c t i v e  on LTP i n d u c t i o n ,  s i g n i f i c a n t l y  r e v e r s e d  t h e  s u p p r e s s i v e  e f f e c t s   o f  s c o p o l a m i n e  and p i r e n z e p i n e  ( 1 0  

μ M ) .  I n  c o n t r a s t ,  a l b i f l o r i n  ( 0 . 1 ‑ 1  μM) had no e f f e c t  on t h e  s c o p o l a m i n e ‑ i n d u c e d  LTP s u p p r e s s i o n .  T h e s e  r e s u l t s  

s u g g e s t  t h a t  p a e o n i f l o r i n  r e v e r s a l  o f  t h e  m u s c a r i n i c  M i ‑ r e c e p t o r ‑ m e d i a t e d  i n h i b i t i o n  o f  LTP may b e  i m p l i c a t e d  i n  t h e  

a m e l i o r a t i v e  e f f e c t  o f  p a e o n i f l o r i n  o n  s p a t i a l  c o g n i t i v e  i m p a i r m e n t  c a u s e d  by c h o l i n e r g i c  d y s f u n c t i o n .  

6) Yobimoto K . ,   Matsumoto  K . ,   Nguyen T . T . H . ,   Kasai R . ,   Yamasaki K. and Watanabe H . :   Suppressive e f f e c t s  of Vietnamese ginseng saponin and i t s  major component majonoside‑R2  on p s y c h o l o g i c a l   s t r e s s ‑ i n d u c e d   enhancement of l i p i d   peroxidation  i n   t h e   mouse b r a i n .   Pharmacology Biochemistry  &  Behavior 6 6 : 6 6 1 ‑ 6 6 5 ,  2 0 0 0 .  

A b s t r a c t  :  We  i n v e s t i g a t e d  t h e  i n  v i v o  e f f e c t s  o f  V i e t n a m e s e  g i n s e n g  s a p o n i n  (VG s a p o n i n )  a n d  i t s   m a j o r  compo

n e n t  m 勾 o n o s i d e ‑ R 2(MR2) on p s y c h o l o g i c a l  s t r e s s ‑ i n i d u c 巴 de n h a n c e m e n t  o f  l i p i d  p e r o x i d a t i o n  i n  t h e  mouse b r a i n .   P s y c h o l o g i c a l  s t r e s s   e x p o s u r e  u s i n g  a  c o m m u n i c a t i o n  box s y s t e m  f o r  4  h  s i g n i f i c a n t l y  i n c r e a s e d  t h e  c o n t e n t  o f   t h i o b a r b i t u r i c  a c i d  r e a c t i v e  s u b s t a n c e  (TBARS), a n  i n d e x  o f  l i p i d  p e r o x i d a t i o n  a c t i v i t y ,  i n  t h e  b r a i n .  P r e t r e a t m e n t   w i t h  VG  s a p o n i n  ( 1 5 ‑ 2 5  m g / k g ,  PO) a n d  MR2 ( 1 ・ 1 0m g / k g ,  I P )  s i g n i f i c a n t l y  a t t e n u a t e d  t h e  p s y c h o l o g i c a l  s t r e s s

i n d u c e d  i n c r e a s e  i n   TBARS c o n t e n t  i n   t h e  b r a i n .  The a g l y c o n e  o f  MR2 (MR2 ・ a g l y c o n e :1 . 2  m g / k g ,  I P ) ,   a t  t h e   e q u i v a l e n t  d o s e  o f  MR2 ( i . e . ,  3  m g / k g ,  I P ) ,  a l s o  p r o d u c e d  t h e  s u p p r e s s i v e  e f f e c t  on t h e  i n c r e a s e  i n  t h 巴 TBARSc o n ‑ t e n t .  The i n  v i v o  s u p p r e s s i v e  e f f e c t  o f  MR2 was d o s e  d e p e n d e n t l y  a t t e n u a t e d  by f l u m a z e n i l  ( 3   a n d  1 0  m g / k g ,  I P ) ,   a  b e n z o d i a z e p i n e  r e c e p t o r  a n t a g o n i s t ,  a n d  p r e g n e n o l o n e  s u l f a t e  ( 1 0  m g / k g ,  I P ) ,  a  n e u r o s t e r o i d a l  n e g a t i v e  a l l o s t e r i c   m o d u l a t o r  o f  GABAA r e c e p t o r s .  T h e s e  f i n d i n g s  s u g g e s t  t h a t  VG  s a p o n i n  a n d  i t s   m a j o r  c o m p o n e n t  MR2 h a v e  p r e ‑ v e n t i v e  e f f e c t s  on t h e  p s y c h o l o g i c a l  s t r e s s ‑ i n d u c e d  b r a i n  c e l l  membrane d a m a g e ,  a n d  t h a t  t h e  e f f e c t  o f  MR2  i s  p a r t l y   d u e  t o  e n h a n c e m e n t  o f  GABA 肘 e r g i cs y s t e m s  i n  t h e  b r a i n .  

7)  Abdel ・ FattahMohamed A . ‑ F . ,  Matsumoto K. and Watanabe H . :  A n t i n o c i c e p t i v e  e f f e c t s  of  N i g e l l a  s a t i v a  o i l   and i t s   major component, thymoquinone, i n  mice. European Journal of  Pharmacology 400:89 ・ 9 7 ,2000. 

A b s t r a c t  :  The a 凶 n o c i c e p t i v ee f f e c t s  o f  N i g e l l a  s a t i v a  o i l  a n d  i t s  m 勾 o rc o m p o n e n t ,  t h y m o q u i n o n e ,  w e r e  e x a m i n e d   i n  m i c e .  The p . o .  a d m i n i s t r a t i o i n  o f   N .  s a t i v a  o i l  ( 5 0 ‑ 4 0 0  m g / k g )  d o s e ‑ d e p e n d e n t l y  s u p p r e s s e d  t h e  n o c i c e p t i v e  r e ‑ s p o n s e  i n  t h e  h o t ‑ p l a t e  t e s t ,   t a i l ‑ p i n c h  t e s t ,  a c e t i c  a c i d ‑ i n d u c e d  w r i t h i n g  t e s t  a n  d i n  t h e  e a r l y  p h a s e  o f  t h e  f o r m a l i n   t e s t .  The s y s t e m i c  a d m i n i s t r a t i o n  ( 2 . 5 ‑ 1 0  m g / k g ,  p . o .  a n d  1 ‑ 6  m g / k g ,  i . p . )  a n d  t h e  i ふ v .i n j e c t i o n  ( 1 ‑ 4   μ  g / m o u s e )  o f   t h y m o q u i n o n e  a t t e n u a t e d  t h e  n o c i c e p t i v e  r 回 p o n s ei n  n o t  o n l y  t h e  e a r l y  p h a s e  b u t  a l s o  t h e  l a t e  p h a s e  o f 白 ef o r m a l i n   t e s t .  N a l o x o n e  i n j e c t e d  s 心（ 1m g / k g )  s i g n i f i c a n t l y  b l o c k e d   N .  s a t i v a  o i l ‑ a n d  t h y m o q u i n o n e ‑ i n d u c e d  a n t i n o c i c e p t i o n   i n  t h e  e a r l y  p h a s e  o f  t h e  f o r m a l i n  t e s t .  M o r e o v e r ,  t h e  i . c .  v .  i n j e c t i o n  o f  n a l o x o n e  ( 1 0  μg/mouse  ) ,   t h e  μ I ‑ o p i o i d  r e c e p ‑ t o r   a n t a g o n i s t ,   n a l o x o n a z i n e  (  1 ・ 5μ g / m o u s e ) ,  o r  t h e   κ ー o p i o i dr e c e p t o r 阻 t a g o n i s t ,n o r ‑ b i n a l t o r p h i m i n e  ( 1 ‑ 5  μg/ 

m o u s e ) ,  s i g n i f i c a n t l y  r e v e r s e d   thymoquinone~induced a n t i n o c i c e p t i o n  i n  t h e  e a r l y  p h a s e  b u t  n o t  t h e  l a t e  p h a s e  o f  t h e   f o r m a l i n  t e s t ,  w h e r e a s e  t h e   o  ‑ o p i o i d  r e c e p t o r  a n t a g o n i s t ,  n a l t r i n d o l e  ( 1 ‑ 5  n g / m o u s e ,  i . c . v . ) ,  h a d  n o  e f f e c t  on e i t h e r   p h a s e .  The a n t i n o c i c e p t i v e  e f f e c t  o f  mo 中 h i n ewas s i g n i f i c a n t l y  r e d u c e d  i n  t h y m o q u i n o n e ‑a n d   N .  s a t i v a  o i l ‑ t o l e r a n t   m i c e ,  b u t  n o t  v i c e  v e r s a .  T h e s e  r e s u l t s  s u g g e s t  t h a t  N .  s a t i v a  o i l  a n d  t h y m o q u i n o n e  p r o d u c e  a n t i n o c i c e p t i v e  e f f e c t s   t h o u g h  i n d i r e c t  a c t i v a t i o n  o f 血 es u p r a s p i n a l   μI ‑ andκ − o p i o i d  r e c e p t o r  s u b t y p e s .  

8) Vajragupta  0 . ,   Monthakantirat  0 . ,   Wongkrajang Y . ,   Watanabe H. and Peungvicha P . :   Chroman amide 12P i n h i b i t i o n  of l i p i d  peroxidation and p r o t e c t i o n  a g a i n s t  learning and  memory impairment. L i f e  S c i e n c e s  67:1725 ・ 1 7 3 4 ,2000. 

A b s t r a c t  :  S t r u c t u r e  m o d i f i c a t i o n  o f  t h e  c e r e b r o p r o t e c t i v e  chroman amid 巴 1 2t o  i m p r o v e  t h e  d r u g  d e l i v e r y  t o  t h e  t a r ‑

g e t  o r g a n  by p r o t e c t i n g  t h e  a c t i v e  h y d r o x y  f u n c t i o n a l  g r o u p  was c a r r i e d  o u t  i n  t h i s   s t u d y .  Chroman 創国 d e1 2 P ,  

w h i c h  t h e  0 ‑ a c e t y l  g r o u p  was s e r v e d  t o  p r o t e c t  t h e  a c t i v e  g r o u p  t o  b e  d e l i v e r e d  t o  t h e  t a r g e t  o r g a n ,  was s y n t h e s i z e d .  

Ex v i v o  a n t i l i p i d  p e r o x i d a t i o n  a c t i v i t y  o f  12P was s i g n i f i c a n t l y  g r e a t e r  t h a n  t h e  a c t i v i t y  o f  1 2  w h i l e  t h e  i n  v i t r o  i n ‑

h i b i t i o n  o f  1 2 P  was f o u n d  t o  b e  l o w e r .  T h e s e  i n d i c a t e d  t h a t  12P w i t h  p r o t e c t e d  a c t i v e  g r o u p  e f f e c t i v e l y  r e a c h e d  t h e  

b r a i n ,  t h e  t 紅 g e ts i t e ,   b u t  i n   v i t r o ,   1 2 P  was u n a b l e  t o  r e l e a s e  i t s   p a r e n t  o r  r e l e a s e d  s l o w l y .  N e u r o p h a r m a c o l o g i c a l  

e f f e c t  o f  1 2 P  was i n v e s t i g a t e d  i n  m i c e .   1 2  a n d  1 2 P  ( 5 0 ‑ 1 0 0  m g / k g ,  i . p . )   showed s i g n i f i c a n t  s u p p r e s s i o n  on 出 e

h y p e r m o t i l i t y  i n d u c e d  by m e t h a m p h e t a m i n e .  12P ( 1 0 0  m g / k g ,  i . p . )  was more p o t e n t  t h a n  1 2 ,  54.36% a n d  38.73% 

s u p p r e s s i o n ,  r e s p e c t i v e l y .  The r e s u l t  s u g g e s t e d  t h e  e n h a n c e m e n t  o f  b r a i n  d e l i v e r y  and t h e  a n t a g o n i s m  a g a i n s t  a b e r ‑ r a n t  dopamine r e l e a s e .  I n  t h e  w a t e r  maze t e s t ,   12P ( 2 0 0  m g / k g )  a s  w e l l  a s  t a c r i n e  ( 3  m g / k g )  s i g n i f i c a n t l y  r e d u c e d   t h e  l e a r n i n g  a n d  memory i m p a i r m e n t  i n d u c e d  by s c o p o l a m i n e  ( 0 . 5  m g / k g ) .  The r e s u l t s  s u p p o r t  t h e  e n h a n c e d  b r a i n   d e l i v e r y  a n d  t h e  a d d i t i o n a l  r o l e  o f  r a d i c a l  s c a v e n g e r s  i n  t h e  m o d u l a t i o n  o f  b r a i n  n e u r o t r a n s m i t t e r s  i n  t h e  a b e r r a n t   c o n d i t i o n .  

9)  Vajragupta  0 . ,   T o a s a k s i r i  S . ,  Boonyarat C . ,  Wongkrajang Y . ,  Peungvicha P . ,  Watanabe H. 

and Boonchoong P . :   Chroman amide and n i c o t i n y l  amide d e r i v a t i v e s :   i n h i b i t i o n  of l i p i d   peroxidation and p r o t e c t i o n .  Free Radical Research 3 2 : 1 4 5 ‑ 1 5 5 ,  2000. 

A b s t r a c t  :  A s e r i e s  o f  chroman a m i d e  and n i c o t i n y l  a m i d e  d e r i v a t i v e s  was d e s i g n e d  and s y n t h e s i z e d  f o r  t h e  t r e a t ‑ ment o f  t r a u m a t i c  a n d  i s c h e m i c  CNS i n j u r y ,  F i v e  compounds were s i g n i f i c a n t l y  more p o t e n t  i n h i b i t o r s  o f  l i p i d   p e r o x i d a t i o n  i n  v i t r o 出 ant h e  r e f e r e n c e  a n t i o x i d a n t ,  t r o l o x  ( p < 0 . 0 1 ) .  Q u a n t i t a t i v e  s t r u c t u r e  a c t i v i t y  s t u d i e s  demon‑

s t r a t e d  t h a t  t h e  i n h i b i t o r y  a c t i o n  was r e l a t e d  t o  t h e  a b i l i t y  t o  d o n a t e  e l 巴 c t r o n s ,c h a r g e  on h y d r o x y  g r o u p  a n d   EwMo, 

t o  s c a v e n g i n g  r a d i c a l s  and t o  t h 巴 l i p o p h i l i c i t yl o g   P ,   w h i c h  d e t e r m i n e s  p e n e t r a t i o n  o f  membrane l i p i d s .  ESR s t u d y   i n d i c a t e d  t h e   a b i l i t y   o f  1 2  t o   s c a v e n g e  t h e   h y d r o x y l  r a d i c a l s .   The m o s t  p r o m i s i n g  compound, [ ( 3 , 4 ‑ d i h y d r o ‑ 6 ‑ h y d r o x y ‑ 2 , 5 , 7 , 8 ‑ t e t r a m e t h y l ‑ 2 H ‑ 1 ‑ b e n z o p y r a n ‑ 2 y l ) c a r b o n y l ] ‑ 3 ' ‑ ( a m i n o e t h y l )   i n d o l e   ( 1 2 ) ,   i n h i b i t e d   e x   v i v o   l i p i d   p e r o x i d a t i o n  i n  a  h e a d i n j u r y  model a n d  showed p o t e n t  i n  v i v o  n e u r o p r o t 巴 c t i v ee f f i c a c y  I m p r o v e m e n t  o f  n e u r o l o g i c a l   r e c o v e r y  w i t h i n  1  h  o f  i n j u r y  ( g r i p  t e s t  s c o r e )  by a s  much a s  200% was o b s e r v 巴 dt o g e t h e r  w i t h  s i g n i f i c a n t  a n t i ‑ a n o x i a   a c t i v i t y .  Compound 1 2  was a  p o t e n t  a n t a g o n i s t  o f  m e t h a m p h e t a m i n e ‑ i n d u c e d  h y p e r m o t i l i t y  r e s u l t i n g  from dopamine  r e l e a s e  i n  t h e  mouse b r a i n .  T h e s e  r e s u l t s  s u p p o r t  t h e  i m p o r t a n c e  o f  c e r e b r o p r o t e c t i v e  r a d i c a l ‑ s c a v e n g i n g  a g e n t s  f o r   t h e  t r e a t m e n t  o f  t r a u m a t i c  i n j u r y  a n d  a n o x i a  a s  w e l l  a s  p r o v i d e  a d d i t i o n a l  e v i d e n c e  f o r  t h e  r o l e  o f  oxygen r a d i c a l s   a n d  d o p a m i n e  i n  b r a i n  d a m a g e .  

1 0 )   Skalko ・ BasnetN . ,   Tohda M. and Watanabe H.: Delivery of a n t i s e n s e  o l i g o n u c l e o t i d e s  t o   neuroblastoma c e l l s .  Neuroreport 11:3117 ・ 3121,2000. 

A b s t r a c t  :  p H ‑ S e n s i t i v e  l i p o s o m e s  composed o f  d i o l e o y l p h o s p h a t i d y l e t h a n o l a m i n e  and c h o l e s t e r o l  h e m i s u c c i n a t e   ( 3 : 2  m o l / m o l )  w e r e  a p p l i e d  i n  d e l i v 巴 r yo f  a n t i s e n s e  o l i g o d e o x y n u c l e o t i d e s  (asODN) i n t o  NG  1 0 8 ‑ 1 5  n e u r o b l a s t o m a   a n d  g l i o m a  c e l l s .  F l u o r e s c e n t l y  l a b e l l e d  asODN w e r e  e n t r a p p e d  i n  l i p o s o m e s  by a  m o d i f i e d  f r e e z e ‑ t h a w i n g  method  (20% e n c a p s u l a t i o n  e f f i c i e n c y ) .  The u p t a k e  o f  asODN  （ 仕 e eo r  e n t r a p p e d  i n  l i p o s o m e s )  by NG  1 0 8 ‑ 1 5  c e l l s  was  m o n i t o r e d  by f l u o r e s c e n c e ‑ a c t i v a t e d  c e l l  s o r t i n g  a n d  c o n f o c a l  m i c r o s c o p y .  D e l i v e r y  o f  asODN was s i g n i f i c a n t l y  i m ‑ p r o v e d  when a n t i s e n s e  wer 巴 e n t r a p p e di n  l i p o s o m e s  a s  compared t o  f r e e  ( n o n l i p o s o m a l )  asODN. The u p t a k e  was  d o s e ‑ d e p e n d e n t  a n d  optimum was a c h i e v e d  a f t e r  2  h  i n c u b a t i o n .  

1 1 )  Xu  J . H . ,  Murakami Y . ,  Matsumoto K . ,  Tohda M., Watanabe H . ,  Zhang S . H . ,  Yu  Q.H. and  Shen J . :   P r o t e c t i v e  e f f e c t  of Oren‑gedoku ・ t o(Huang‑Lian‑Jie ・Du‑Tang)a ・ g a i n s t  impairment  of l e a r n i n g   and memory induced  by t r a n s i e n t   c e r e b r a l   ischemia  i n   m i c e .   Journal  of  Ethnopharmacology 73:405 ・ 413,2 0 0 0 .  

A b s t r a c t  :  The p r o t e c t i v e  e f f e c t  o f  O r e n ‑ g e d o k u ‑ t o  (OGT; HuangL i a n ‑ J i e ‑ D u ‑ T a n g ) ,  a  t r a d i t i o n a l  C h i n e s e  medi

c i n e ,  a g a i n s t  i m p a i r m e n t  o f  l e a r n i n g  and memory i m p a i r m e n t  i n d u c e d  by t r a n s i e n t  c e r e b r a l  i s c h e r n i a  was i n v e s t i ‑

g a t e d  i n  m i c e .  The c e r e b r a l  i s c h e m i a  c a u s e d  a  r e d u c t i o n  o f  s t e p ‑ d o w n  l a t e n c y  a n d  a n  i n c r e a s e  o f  s t e p ‑ d o w n  e r r o r s  

i n  t h e  p a s s i v e  a v o i d a n c e  t a s k .  P r e t r e a t m e n t  w i t h  o r a l  a d m i n i s t r a t i o n  o f  OGT ( 2 ,  4  o r  8  g  o f  h e r b s / k g )  o n c e  d a i l y  f o r  

5  d a y s  s i g n i f i c a n t l y  p r o l o n g e d  t h e  s t e p ‑ d o w n  l a t e n c y  a n d  d e c r e a s e d  t h e  s t e p ‑ d o w n  e 町 o r sa s  compared w i t h  t h o s e  o f  

s h a m ‑ o p e r a t e d  c o n t r o l s .  I n  t h e  M o r r i s  w a t e r  maze t e s t ，出 ec e r e b r a l  i s c h e m i a  c a u s e d  a n  i n c r e a s e  i n  t h e  l a t e n c y  u n t i l  

f i n d i n g  t h e  p l a t f o r m  i n  t h e  t r a i n i n g  t r i a l  and a  d e c r e a s e  i n  t h e  p e r c e n t a g e  o f  swimming i n  t h e  q u a d r a n t  o f  t h e  f o r m e r  

p l a t f o r m  i n  t h e  p r o b e  t r i a l .  OGT  ( 2 ,  4  a n d  8  g / k g ,  p . o . )  m a r k e d l y  s h o r t 巴 n e dt h e  l a t e n c y  o f  e s c a p i n g  o n t o  t h e  p l a t f o r m  

i n  t h e  t r a i n i n g  t r i a l  a n d  i n c r e a s e d  t h e  p e r c e n t a g e  o f  c r o s s i n g  t h e  f o r m e r  p l a t f o r m  q u a d r a n t  i n  t h e  p r o b e  t r i a l .   A r e f ‑ e r e n c e  d r u g ,  t a c r i n e  ( 0 . 5  a n d  1 . 0  m g / k g ,  p . o . ) ,  p r e v e n t e d  t h e  r e d u c t i o n  o f  s t e p ‑ d o w n  l a t e n c y  i n  t h e  p a s s i v e  a v o i d a n c e   t a s k  a n d  s h o r t e n e d  t h e  e s c a p e  l a t e n c y  i n   t h e  M o r r i s  w a t e r  maze t a s k .   F u r t h e r m o r e ,  OGT s i g n i f i c a n t l y  p r o t e c t e d   a g a i n s t  c e r e b r a l  i s c h e m i a ‑ i n d u c e d  r e d u c t i o n  i n  t h e  a c e t y l c h o l i n e  (ACh) c o n t e n t  o f  t h e  c e r e b r a l  c o r t e x ,  hippocampus  a n d  s t r i a t u m .  T h e s e  r e s u l t s  i n d i c a t e  t h a t  t h e  p r o t e c t i v e  e f f e c t s  o f  OGT  a g a i n s t  t h e  i m p a i r m e n t  o f  l e a r n i n g  and mem

o r y  i n d u c e d  by t r a n s i e n t  c e r e b r a l  i s c h e m i a  may b e  a s s o c i a t e d  w i t h  p r e v e n t i n g  t h e  d e c r e a s e  i n  t h e  ACh c o n t e n t  o f  t h e   mouse b r a i n .  

1 2 )  Abdel‑Fattah Mohamed A . ‑ F . ,  Matsumoto K . ,  Tabata K . ,  Takayama H . ,  Kitajima M., Aimi  N. and Watanabe H . :  E f f e c t s  of  Vncaria tomentosa t o t a l  a l k a l o i d  and i t s   components on e x ‑ perimental  amnesia  i n   mice:  Elucidation  using  the  p a s s i v e   avoidance  t e s t .   Journal  of  Pharmacy and Pharmacolo 罰 T 52:1553 ・ 1 5 6 1 ,2000. 

A b s t r a c t  :  The e f f e c t s   o f  U n c a r i a  t o m e n t o s a  t o t a l   a l k a l o i d  a n d  i t s   o x i n d o l e  a l k a l o i d  c o m p o n e n t s ,  u n c a r i n e  E ,   u n c a r i n e  C ,  m i t r a p h y l l i n e ,  r h y n c h o p h y l l i n e  a n d  i s o r h y n c h o p h y l l i n e ,  on t h e  i m p a i r m e n t  o f  r e t e n t i o n  p e r f o r m a n c e   c a u s e d  by a m n e s i c  d r u g s  were i n v e s t i g a t e d  u s i n g  a  s t e p ‑ d o w n  t y p e  p a s s i v e  a v o i d a n c e  t e s t  i n  m i c e .  I n  t h i s  t e s t ,  t h e   r e t e n t i o n  p e r f o r m a n c e  o f  a n i m a l s  t r e a t e d  w i t h  t h e  a m n e s i c  a n d  t e s t  d r u g s  b e f o r e  t r a i n i n g  was a s s e s s e d  24 h r s  a f t e r   t r a i n i n g .   U n c a r i a  t o m e n t o s a  t o t a l  a l k a l o i d  ( 1 0

20m g / k g ,  i . p . )   a n d  t h e  a l k a l o i d  c o m p o n e n t s  ( 1 0 ‑ 4 0  m g / k g ,  i . p ふ a s w e l l  a s  t h e  m u s c a r i n i c  r e c e p t o r  a g o n i s t  o x o t r e m o r i n e  ( 0 . 0 1  m g / k g ,  i . p . ) ,  s i g n i f i c a n t l y  a t t e n u a t e d  t h e  d e f i c i t  i n  r e t e n ‑ t i o n  p e r f o r m a n c e  i n d u c e d  by t h e  m u s c a r i n i c  r e c e p t o r  a n t a g o n i s t  s c o p o l a m i n e  ( 3  m g / k g ,  i . p ふ Thee f f e c t i v e  d o s e s  o f   u n c a r i n e  C a n d  m i t r a p h y l l i n e  were l a r g e r  t h a n  t h o s e  o f  o t h e r  a l k a l o i d  c o m p o n e n t s .  U n c a r i n e  E  ( 2 0  m g / k g ,  i . p . )  a l s o   b l o c k e d  t h e  i m p a i r m e n t  o f  p a s s i v e  a v o i d a n c e  p e r f o r m a n c e  c a u s e d  by t h e  n i c o t i n i c  r e c e p t o r  a n t a g o n i s t  mecamylamine  ( 1 5  mg/kg i . p . )  a n d  t h e  N ‑ m e t h y l ‑ D ‑ a s p a r t a t e  (NMDA) r e c e p t o r  a n t a g o n i s t  ( ± ) ‑ 3 （ ・ 2 ‑ c a r b o x y p i p e r 田 i n ・ 4 ・ y l ) ‑ p r o p y l ‑ 1 ‑ p h o s p h o n i c  a c i d  ( C P P ;  7 . 5  m g / k g ,  i . p よ b u ti t   f a i l e d  t o  a f f e c t  t h e  d e f i c i t  c a u s e d  by t h e  b e n z o d i a z e p i n e  r e c e p t o r   a g o n i s t  d i a z e p a m  ( 2  m g / k g ,  i . p . ) .  R h y n c h o p h y l l i n e  s i g n i f i c a n t l y  r e d u c e d  t h e  m e c a m y l a m i n e ‑ i n d u c e d  d e f i c i t  i n  p a s ‑ s i v e  a v o i d a n c e  b e h a v i o r ,  b u t  i t   f a i l e d  t o   a t t e n u a t e  t h e  e f f e c t s  o f  CPP a n d  d i a z e p a m .  T h e s e  r e s u l t s   s u g g e s t  t h a t   U n c a r i a  t o m e n t o s a  t o t a l  a l k a l o i d s  e x e r t  a  b e n e f i c i a l  e f f e c t  on memory i m p a i r m e n t  i n d u c e d  by t h e  d y s f u n c t i o n  o f   c h o l i n e r g i c  s y s t e m s  i n  t h e  b r a i n  a n d  t h a t  t h e  e f f e c t  o f  t h e  t o t a l  a l k a l o i d s  i s   p a r t l y  a t t r i b u t e d  t o  t h e  o x i n d o l e  a l k a l o i d s   t e s t e d .  M o r e o v e r ,  t h e  p r e s e n t  f i n d i n g s  r a i s e d  t h e  p o s s i b i l i t y  t h a t  t h e  g l u t a m a t e r g i c  s y s t e m s  a r e  i m p l i c a t e d  i n  t h e  a n t i ‑ a m n e s i c  e f f e c t  o f  u n c a r i n e  E .  

。 総 説

1 ）松本欣三，渡辺裕司：ストレスによる薬物誘発睡眠障害と和漢薬ー特に当帰とそのフタライド成分の影 響について一．漢方と最新治療， 9:  2 7  3 4 ,   2 0 0 0 .  

。学会報告

1 ）アブデル・ファッターモノポド，松本欣三，渡辺裕司：マウス・ホルマリン試験における thymoquinone の抗侵害受容作用： μl および κ ーオピオイド受容体の関与．第 7 3 回日本薬理学会年会， 2 0 0 0 ,3 / 2 3 ‑ 2 5 ,   横浜．

2 ）松本欣三，董而博，東田道久，渡辺裕司・コルチコステロンによるマウス視床下部 diazepambinding  i n h i b i t o r  (DBI) 遺伝子発現及びベントパルピタール誘発睡眠の変化．第 7 3 回日本薬理学会年会， 2 0 0 0 , 3/23 2 5 ，横浜．

3 ）中島隆太郎，東田道久，渡辺裕司：慢十羽国虚血初期のラット脳中において発現量が増大する遺伝子の．第 7 3 回日本薬理学会年会， 2 0 0 0 ,3/23 2 5 ，横浜．

4 ）田畑恵市，松本欣三，渡辺裕司：ムスカリン性 M1 受容体を介したラット海馬長期増強現象の抑制作用

に対する巧薬成分ベオニフロリンの効果： i nv i t r o 標本における検討．第 7 3 回日本薬理学会年会， 2 0 0 0 ,

3/23 25 ，横浜．

5 ）徐静華，村上孝寿，松本欣三，渡辺裕司，子慶海，藩嘉：一過糊出虚血及て航コリン薬スコポラミン誘 発の学習記憶障害に対する黄連解毒湯の保護効果．日本薬学会第1 2 0 年会， 2 0 0 0 ,3 / 2 9 ‑ 3 1 ，岐阜

6) Watanabe H . :   S t r e s s  and t r a d i t i o n a l  m e d i c i n e .  An I n t e r n a t i o n a l  C o n f e r e n c e  on L i f e  S c i e n c e  a n d  C l i n i c a l   m e d i c i n e ,  2 0 0 0 ,  4 / 1 9 ‑ 2 1 ,  B e i j i n g .  

7) Watanabe  H . :  A n t i ‑ d e m e n t i a  e f f e c t s  o f  G o u t e n ‑ s a n  and S i ‑ W u ‑ T a n g .  The 2nd C o n g r e s s  o f  A s i a  S o c i e t y  o f   T o x i c o l o g y ,  2 0 0 0 ,  8 β 3 ‑ 2 5 ,  Ch 吋 u .

8 ）張紹輝，東田道久，村上孝寿，松本欣三，渡辺裕司，小島暁：スコポラミン誘発のマウス学習行動障害 に対する四物湯及て糟成生薬の影響．第1 7 回和漢医薬学会大会， 2 0 0 0 ,9/2 3 ，東浦．

9 ）野村浩明，松本欣三，高畑贋紀， A.G u i d o t t i ,  E .  Costa ，渡辺裕司：マウスの不安行動発現における allopregnanolone の役割．第5 1 回日本薬理学会北部会， 2 0 0 0 ,9/30 ，富山．

1 0 )   Watanabe  H . :  A n t i ‑ d e m e n t i a  e f f e c t s  o f  t r a d i t i o n a l  m e d i c i n e .  T h i r d  i n t e r n a t i o n a l  c o n g r e s s  on p h y t o m e d i c i n e ,   2 0 0 0 ,  1 0 / 1 1

1 3 ,M u n i c h .  

1 1 ）東田道久，野村靖幸，東田陽博，渡辺裕司： NG108‑15 細胞に存在するイノシトールリン脂質代謝に共 役しなし、 5‑HT2C 受容体様 mRNA の構造．第44 回日本神経化学会（金沢）大会， 2 0 0 0 , 10/18‑20 ，金 沢 ．

1 2 )   Watanabe H . :   R 回 e a r c hc o l l a b o r a t i o n   b e t w e e n  J a p a n  a n d  T h a i l a n d  u n d e r  JSPS‑NRCT c o r e   u n i v e r s i t y   e x c h a n g e  p r o g r a m  i n  t h e  n e x t  f i v e  y e 紅 s .NRCT‑JSPS c o r e  u n i v e r s i t y  s y s t e m  on p h a r m a c e u t i c a l  s c i e n c e s  

‑ The f i f t h  j o i n t  s e m i n a r  n a t u r a l  m e d i c i n e s ,  2 0 0 0 ,  1 1 / 1 5 ‑ 1 7 ,  B a n g k o k .  

1 3 )   Watanabe  H . :  A n t i ‑ d e m e n t i a  e f f e c t s  o f  t r a d i t i o n a l  m e d i c i n e .  The 8 白 w o r l dc o n g r e s s  on c l i n i c a l  n u t r i t i o n ,   2 0 0 0 ,  1 2 / 1 7 ‑ 2 0 ,  P h i t s a n u l o k  ( T h a i l 組 d ) .

く〉その他

1) 松本欣三：国際伝統医薬フォーラムに参加して．日本醤事新報別冊， 3953:  4 4 ‑ 4 5 ,   2 0 0 0 .  

。共同研究

1 ）相見則郎，高山慶光：千葉大学薬学部，「タイ薬用植物中のインドールアルカロイド類に関する創薬基 礎科学研究 J 1 9 9 4 ,   4‑

2 ）山崎和男，笠井良次：広島大学医学部，グエン・チー・スー・フォン：ベトナム薬用人参センター，

「ベトナム人参の薬理作用の研究」 1 9 9 4 ,4 

3  ) Erminio C o s t a ,  Alessandro G u i d o t t i ：イリノイ州立大学シカゴ校精神医学研究所，「ストレス病態に おける神経活 性ステロイドの役割」 1 9 9 7 ,4 

。研究費取得状況

1 ）文部省科学研究費，基盤研究B (  2)  （代表：渡辺裕司）「白質脳症モデ〉レ動物に関する薬理学的研究 J 3 8 0 万

2 ）文部省科学研究費，基盤研究B (  2)  （代表：東国道久）「慢性虚血ラット脳中で発現変化する新規単離 因子の生理機能・発現制御機構の解明」 660 万

3 ）平成1 2 年度文部省創造開発研究費（代表：松本欣三）「脳内神経ステロイド系障害に対する天然薬物作 用の研究」 1 3 1 万

4 ）平成1 2 年度横田基金教育研究助成（代表：村上孝寿）「Thymoquinone の中枢 o p i o i d 系興奮作用の解 析と記憶障害改善効果の検討」 1 0 万

。研究室在籍者

大学院前期 1年：中島隆太郎

大学院前期 2 年：野村浩明 大学院後期 1 年：萎太舷

Monrudee Sukma  大学院後期 2年：張紹輝

大学院後期 3 年：田畑恵市

外国人特別研究員： AbdElF a t t a h  M. A .  F .   （日本学術振興会， 1 9 9 8 , 5  2 0 0 0 ,   5 )   外国人客員研究員： AbdElF a t t a h  M. A .  F .   ( 2 0 0 0 ,   7 ） 一

越埼（ 2 0 0 0 ,2 ‑ )  

Chanprapaph Santad  （日本学術振興会，チュラロンコン大学， 2 0 0 0 , 7  /20 2 0 0 0 ,  8 / 1 3 )   Vajragupta Opa  （日本学術振興会，マヒドン大学， 2 0 0 0 ,8/14 2 0 0 0 ,   8 / 1 8 )  

Natasa S c a l c o ‑ B a s n e t   ( 1 9 9 9 ,   7  2 0 0 0 ,   9 )  

外国人特別研究学生：徐静華（国際教育協会，藩陽薬科大学， 1 9 9 9 ,6 ‑ 2 0 0 0 ,  3 )  

。学位取得者 論文博士：

S u m i t t r a  G o m o n c h e o n e s i r i   （国際教育協会，チュラロンコン大学， 2 0 0 0 ,9/26‑ ) 

村上孝寿：慢性脳循環障害ラットの学習行動障害に対するコリン作動薬およびカルシウム桔抗薬の影響とそ

の作用機序